苯丙酮尿症的筛查和治疗进展结果如何

1、苯丙酮尿症的筛查和治疗进展结果如何1苯丙酮尿症的发病机理苯丙酮尿症(Phenylketonuria, PKU)属常染色体隐性遗传病，系因苯丙氨酸羟化酶 (Phenylketonuria hydrox-2-lase , PAH理因突变，导致 PAH活性降低或丧失，苯丙氨酸 (Phenylalanine , Phe)在肝脏中代谢紊乱所致。正常情况下苯 丙氨酸代谢的主要途径是通过肝细胞中PAH转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。PKU患者由于缺乏PAH Phe不能羟化为酪氨酸，而循另一条代谢通路，即 Phe 与-酮戊二酸进行转氨基作用生成苯丙酮酸，大量的苯丙酮酸 在血液与组织中堆积并排

2、泄于尿液中，形成PKU截止20年，已有超过400种不同位点的PAH基因突变被证实，其中仅 在欧洲就有29种典型的PAH基因突变类型，且分布呈地区性 1。我国学者对北京地区 PKU患儿的PAH基因突变的研究提 示常见的突变有 R243Q/EX6-96AG/Y356X等2。目前认为我国 北方PAH基因突变的类型与亚洲其他地区相似，但与欧洲人群 有明显的差异3 o Phe转化为酪氨酸的过程中除需PAH外，还必须有四氢生物蝶吟(tetrahydrobiopterin , BH4)作为辅酶 参与。人体内的 BH4是由鸟昔三磷酸(guanosinetriphosphate , GTP）,经过鸟昔三磷酸环化

3、水合酶（guanosinetriphosphate cyclohydrase , GTP-CH 6-丙酮酸四氢蝶吟合 成酶（6-pyruvic acid tetrahydrobiopterin synthetase,PTPS刖二氢生物蝶吟还原酶 （dihydrobiopterinreductases , DHPR等一系列酶的催化而合成，PAH GTP-CHDHPRE种酶的编码基因分别定位于12q24.1、14q11, 4P15.1-p16.1;而对PTPS®码基因的研究尚在进行中，上述任一编码 基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸发 生异常累积，亦可发生PKU2 PK

4、U的临床表现2.1 智力低下 智力低下是本病的最主要表现。患儿由生 时正常，生后数月由现呕吐、易激惹、生长迟缓等现象，未经 治疗者在49个月就由现明显的智能发育落后，语言发育障 碍尤甚。半岁以内智商多在90左右，半岁后迅速降低，1岁后在50左右，3岁后在40左右。智力低下的程度不同，约 60桐于重型低下（IQ50）,余为中、轻型，仅有1%- 4%勺病例智力接近于正常（IQ80）。2.2 惊厥 约1/4患儿有癫痫发作，常在生后 18个月发 作，多见于有严重智力低下者。发作类型可为婴儿痉挛、全身 强直阵挛发作或部分性发作。约80%勺患儿有脑电图异常。癫痫发作可随年龄的增长逐渐减轻或自动停止，有的变

5、换发作形 式。2.3 神经、精神症状 常见精神行为异常，如兴奋不安、 多动攻击性行为或孤独样行为。神经系统体征不多见，约 1/3 患儿有不典型体征，如肌张力增加、步态异常、腱反射亢进、 手部轻微震颤、肢体的重复动作等，严重的可由现脑性瘫痪。2.4 色素脱失症约90%勺患儿表现毛发变红、皮肤发 白、虹膜色浅，但不像白化症生生时就存在，一般是由生后至 半岁左右逐渐显著，1岁左右毛发呈黄色或金发，色素缺乏的 程度也不像白化症那样完全。2.5 其他症状 约1/3患儿皮肤干燥，易生湿疹，且对一 般治发无效。患儿有特殊的发霉样气味或鼠尿味。值得指由的 是，PKU患者往往同时由现上述几个症状，与其他神经系统

6、疾 病容易混淆。夏静4等报道1例PKU患儿1岁后由现皮肤、 毛发异常，智力发育迟缓，误诊为脑性瘫痪。GuillemetteJousserand等报道一例54岁的PKU患者表现由鼠尿样气味、 四肢麻痹，轻度瘫痪并伴有认知缺损等症状5 o可见上述症状也不仅局限于婴幼儿。3 PKU的临床筛查与检验因PKU患儿在2个月内没有明显症状，当临床症状明显时 婴儿的智力发育等已受到不可逆的损伤，且与其他神经系统疾病的症状容易混淆，所以加强PKU的临床筛查和检验就显得尤为重要。新生儿疾病筛查管理办法（卫生部令第64号）将PKU的筛查立为新生儿必须筛查的遗传代谢病之一。目前国内 针对PKU的筛查检验方法主要有：（

7、1）化学荧光分析法。婴儿 由生72h后吃饱高蛋白奶6次以上，针刺足跟内采血，滴于采 血滤纸上自然干燥，采用化学荧光分析法测定血清内Phe的浓度，1200mol/L则诊断为PKU Phe负荷试验。患儿口服苯 丙氨酸100ng/kg ,服用前及服用后1、2、3、4h分别测定血 清Phe浓度；或人工喂养高蛋白奶粉 3天后测定血清Phe浓 度，大于或等于 1200mol/L则诊断为PKU6。（3）PCR检测。 金煜炜等7建立了联合应用 PCR单链构象多态性和短串联重 复序列连锁分析方法产前诊断PKU患儿，初步结果表明该方法准确性高，具有较高的临床应用价值。目前对PKU患者的筛查和临床检验已经达到基因水

8、平，如单链多态性PCR佥测、高压液相色谱定量（HPLC）法等已经应用于临床，为 PKU的早期诊断 和早期治疗提供检验学依据和基础。4 PKU的治疗Giovannini M 等7人提由，治疗 PKU的主要原则是：（1）给患儿提供适量的苯丙氨酸维持其正常成长;（2）保证摄入足够其他营养素，如长链多不饱和脂肪酸，使患儿能够保持良好的营养状态；(3)保证患儿对治疗的最佳依从性 ;(4)同时考虑到患 儿的生活质量。目前国内外对PKU的治疗主要有以下几种。4.1 限制苯丙氨酸摄入的传统饮食疗法由于患儿体内无法正常代谢苯丙氨酸，所以必须限制摄 入，防止异常代谢产物在体内积聚至毒性水平。另一方面，苯 丙氨酸属

9、于必需氨基酸，缺乏了会影响患儿的发育，患儿的主 要饮食是低蛋白的不含苯丙氨酸的氨基酸混合物，同时加入矿 物质、维生素和其他营养素，可见PKU患者的饮食控制是非常严格的8 o饮食疗法对于婴幼儿患者是必要的，但是随着患 者年龄的增长，其依从性往往下降9,有报道长期坚持苯丙氨酸控制饮食的患儿也会表现由大脑功能受损，智力发育低于 同等年龄儿童10,所以尽管控制苯丙氨酸饮食对PKU有效，但并不是一种理想的治疗方法。4.2 BH4相关药物治疗 如前所述，Phe的代谢除了受苯丙 氨酸羟化酶影响外，也受到 BH4的影响，前者缺乏即为典型 PKU而后者的异常则表现为四氢生物蝶吟异常型。有学者发 现，莫些PAH缺

10、乏的PKU患者在补充BH4后血浆内Phe的水平 有所降低，而BH4反应性的PKU患者单才服用BH4也可取得良 好的效果11。目前的商品化的 BH4为二盐酸沙丙蝶吟片 (sapropterin dihydrochloride) ,于 20_年 12 月 13 日获得 XXFDA比准上市，商品名为 Kuvan。大约20%勺PKU患者对沙丙蝶吟的治疗有反应，导致血苯丙氨酸浓度的下降12 o而在另一个研究中，采用双盲的方法对两组患者进行检测，6周后，95%勺实验组患者和9%勺对照组患者的血苯丙氨酸浓度下 降了至少30%提示莫些对BH4反应的患者可以应用沙丙蝶吟 作为治疗方法补充饮食治疗，甚至可能替换饮

11、食治疗13 o但Alberto Ponzone 等14的实验表明大多数 PKU患者服用BH4 制剂后血浆内Phe和酪氨酸的水平与对照组无明显差异，他们 认为BH4在PKU患者蛋白代谢途径中的作用还有待于进一步研 究。另外，有些药物还在实验阶段。如苯丙氨酸解氨酶 (phenylalanine ammonia-lase, PAL) ,该酶存在于肝脏中， 负责饮食中部分苯丙氨酸的降解，具降解产物氨和转苯乙烯酸 对PKU患者无害。PAL经过固定后可永久地降解苯丙氨酸进而 抑制其吸收，动物实验提示其降低苯丙氨酸水平的能力甚至高 于饮食控制15 o其缺点是口服易被肠道内的消化酶分解，而 注射又有较强的免疫

12、原性。目前，科学家正在采用体外重组的 方法合成PAL并用于动物实验16 o目前针对PAH缺乏的基因 治疗方法也在研究中。科学家们将携带表达PAH®因的cDNA的重组腺病毒放置入 PAH缺陷小鼠的肝循环，10%80%勺肝脏 PAH活性得以恢复，进而保持血清中的苯丙氨酸浓度正常 17 o这一方法的主要问题是转运效率低和抗重组腺病毒载体 的抗体由现。科学家们试图应用免疫抑制剂减少干扰腺病毒载体的抗体由现，并在小鼠实验中取得了一定疗效18 o我们期待今后的几年里，应用一种或多种治疗PKU的方法，结合不很严格的饮食限制，完全控制PKU患者血苯丙氨酸的水平。然而，在婴儿期，低苯丙氨酸饮食仍是最优选择。但一旦患者难 以继续坚持饮食治疗，应该采取一些替换治疗。5小结PK