颗粒剂制造工艺

1、目录第一章中药制粒技术多方位发展 21、湿法制粒技术22、干法制粒技术23、快速搅拌制粒技术24、流化喷雾制粒技术 31）、一步制粒法的优点 32）、影响制粒的主要因素及控制方法 35、喷雾干燥制粒技术 41 .作颗粒剂的时候颗粒长不大的问题： 52 .喷雾制粒过程中塌床： 5第二章中药颗粒剂的制备方法 6一、水溶性颗粒剂的制备方法 61、提取方法62、浓缩、干燥技术 73、制粒方法74、湿颗粒的干燥 95、整粒 106、包装 10二、酒溶性颗粒剂的制备方法 101、制备酒溶性颗粒剂的要求 102、制法 10三、混悬性颗粒剂的制备方法 10四、泡腾性颗粒剂的制备方法 10五、环糊精在中药颗粒剂

2、中的应用 11第三章 中药颗粒剂的质量要求 12一、中药颗粒剂的质量要求 12二、影响中药颗粒剂质量的因秦 12（一）药材原料 12（二）药材煎煮次数与时间 12（三）清膏的比重 12（四）颗粒的烘干温度与时间 12（五）颗拉的含水量颗粒的含水量与机压时冲剂的成型质量及药品在贮藏期间质量变化有密切关系。含水量过高，生产块状冲剂易粘冲，贮存间易变质。含水量过少，则不宜成块。颗粒含水量以控制在3%5%为宜。 12（六）颗粒的均匀度 12三、例：安神补心颗粒剂质量标准的研究 13第四章益肝明目颗粒剂的制备 161、原料药的提取 162、颗粒剂的制备 163、讨论 16第一章中药制粒技术多方位发展中药

3、颗粒的制备工艺通则为：选料一去杂一工业提取一浓缩一干燥一制粒。为了提高颗粒成品 的质量，确保临床使用的疗效，药学工作者进行了广泛的实验研究。如在制粒工艺方面，工作人员 通过选择更优良的辅料和改进工艺条件，来提高颗粒的质量，改善其性状。在辅料上，除了糖粉、 糊精、可溶性淀粉外，还选用麦芽糊精、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙基淀粉等；在工艺上 改变了传统工艺干燥时间长、药材中热不稳定成分损失较多之不足，采用动态提取、真空低温干燥 或瞬间喷雾干燥、干法制粒、高速搅拌制粒等新技术。实践表明，上述制粒技术的应用，大大地提 高了中药颗粒的制备效率和成品质量。1、湿法制粒技术技术分析：湿法制粒技术在 20

4、世纪50年代制备中药片剂、冲剂时应用最多。与现在制剂发展 的要求相比，湿法制粒的传统工艺存在着明显不足。主要表现为：所用辅料常局限于糖粉、淀粉、 糊精等。其中糖粉有明显的吸湿性；淀粉遇酸、碱，或在潮湿及加热状态下，均会逐渐水解而失去 膨胀作用；由于糊精对某些药物的含量测定有干扰，故有时不宜作填充剂；传统工艺常以对浸膏比 例、浸膏稠度等的经验性判断来确定辅料用量，影响了制剂的质量控制标准；对吸湿性药物与辅料， 若用湿法制粒技术制备颗粒，颗粒会被挤压在一起，出现黏连、条状软材、黏网等现象，制得的颗 粒过硬而溶解性差，质量不稳定。技术发展：国内研究人员采用正交实验法对降糖冲剂（无糖型颗粒剂）所运用的

5、可溶性淀粉作赋形剂、甜蜜素作矫味剂的工艺进行了研究。结果认定，以中药清膏：可溶性淀粉：甜蜜素为1 ： 2 ：0.025的配比方案为最佳制粒技术参数。用单因素和正交实验筛选生脉饮颗粒的处方工艺，结果表明,以稀释剂为乳糖微晶纤维素三硅酸镁（12 ： 5 ： 3）,黏合剂为5%的聚维酮（PVP）溶液，搅拌时间为150秒为佳。同时，以吸湿百分率为指标，筛选不同的辅料，并进一步对其流动性和临界相 对湿度进行评价。结果认定：选用微晶纤维素为辅料制成颗粒，不但提高了制剂的稳定性和流动性， 也提高了该胶囊的溶出速度。研究人员还发现，将动态、静态干燥相结合的方法，即二步干燥法运用于湿法制粒的干燥工艺 中，可使制

6、得的湿颗粒干燥周期缩短，生产效率提高。其做法为：第一步动态干燥、整粒，用通有 热风的沸腾干燥器将湿颗粒流化干燥约20分钟，整粒；第二步静态干燥，将上述颗粒放入热风循环干燥箱中烘干即可。2、干法制粒技术技术特点：干法制粒工艺是近年来出现的新制粒技术，目前普遍采用轮转式干压机或滚筒平压 制粒机完成。其优点是在中药浸膏粉中添加适量辅料后，可直接制粒，无需湿润、混合、干燥等过 程，工艺简便，能有效保证中药质量。技术发展：近年来，科研人员针对不同制剂成功开发出预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、水溶性丙 烯酸树脂及纤维素衍生物等辅料，且在干浸膏与辅料配比上进行了大量的实验工作，收效良好。如生产续春冲剂，首先将浸出

7、液进行喷雾干燥，得到干浸膏粉，使用含10 %低取代羟丙基纤维素（L-HPC）的80%乙醇液作为黏合剂， 以浸膏粉：双歧糖：淀粉为 10 ： 3 ： 2的比例置于制粒机搅 拌，即可得到粒度均匀、甜度适宜的颗粒，吸湿量大大降低，解决了干浸膏粉引湿性强、易吸潮之 不足，获得了高浓度、低辅料量、低糖颗粒剂。技术人员对板蓝根颗粒剂的干压法制粒工艺中要求的温度、浸膏粉含水量、加入辅料量等因素 运用正交实验法进行研究，结果发现：在对制粒工艺的影响程度上，辅料用量浸膏含水量工艺 要求温度。技术人员经实验确定最佳工艺参数为：加入辅料糊精量为9%,浸膏粉含水量为 4%,工艺要求温度为20 C。3、快速搅拌制粒技术

8、技术分析：快速搅拌制粒技术是利用快速搅拌制粒机完成的制粒技术。由于该设备运行时桨叶 和制粒刀同时旋转，形成三向搅拌并同时切割制粒，故物料混合非常均匀，也不存在结块现象；又 由于药料与辅料被共置于制粒机的密闭容器内，混合、制软材、切割制粒与滚圆一次完成，故制成的颗粒圆整均匀，流动性好，辅料用量少，制粒过程密闭、快速，污染小。技术发展：国内技术人员通过光学显微以及吸湿率及溶解速率测定实验来研究摇摆制粒、快速 搅拌制粒、挤压制粒三种制粒工艺制备结代停冲剂的差异。结果表明，在颗粒的松密度方面，摇摆 制粒（快速搅拌制粒（挤压制粒；在溶解速率方面，挤压制粒（快速搅拌制粒（摇摆制粒；在吸湿 率方面，快速搅拌

9、制粒（挤压制粒（摇摆制粒。综合以上各因素可以看出，快速搅拌制粒的颗粒稳 定性好（吸湿性小），适合该冲剂的制备。研究还表明，在应用快速搅拌制粒技术制备结代停冲剂的工艺中，可将提取后的中药制成比重为1.21.4的浸膏，以浸膏：糊精：淀粉为 1.12 ： 1 ： 1的比例，经快速搅拌制粒机搅拌10分钟而得到合格颗粒。技术人员还采用均匀设计和非函数数据处理法，对快速搅拌制粒技术进行了优化，确定了搅拌制粒机和物料普适性参数的最佳值。即应用KJL-50LB高速搅拌制粒机制中药抗病毒颗粒，可在中药提取后制成比重 1.191.32的浸膏，以浸膏：糊精+上批尾料为8000毫升：25千克的比例进行投药。这一工艺工

10、期为原工艺（浸膏一软材一真空干燥一乙醇湿润制粒）的1/3,并且保证了质量。4、流化喷雾制粒技术技术特点：流化喷雾制粒又称沸腾制粒、一步制粒。该技术为混合、制粒、干燥操作一步完成 的新型制粒技术，可大大减少辅料量，颗粒大小均匀、外形圆整、流动性好、可压性好，生产效率 高，便于自动控制；同时由于制粒过程在密闭的制粒机内完成，生产过程不易被污染，成品质量得 到更好的保障。目前多用于无糖型、低糖型颗粒剂的制备。技术发展：上海中药二厂采用流化喷雾干燥制粒技术改进银翘片工艺，不但减少了制粒工序， 而且制得的颗粒疏松，呈多孔状，压片后硬度高，崩解快，提高了片剂质量。技术人员通过正交试验方法，确立了小柴胡片的

11、制粒最佳工艺条件，即选用蔗糖粉：玉米淀粉：磷酸氢钙为1.3 ： 1.1 ： 1.4之辅料用量比来制粒，在快速搅拌制粒机中预混5分钟，加一定量的药物提取浸膏，用一步制粒机制粒，可得到合格颗粒用于压片。应用FL-120型喷雾干燥制粒机制备低糖型精乌冲剂，可使含糖量降低40%,规格由15克/袋降为10克/袋，且质量稳定。影响一步制粒的主要因素及控制方法中药浸膏除含生物碱、4类、黄酮类、挥发油类等有效成分外还含有淀粉、糖类、纤维素、粘 液质、蛋白质、叶绿素、树胶等无效成分。这些物质多数具有一定的粘性，给制粒带来一定困难。 采用普通制粒法制粒（湿法制粒工艺）存在一定的局限性，而采用一步制粒机制粒具有明显

12、的优势。1）、一步制粒法的优点1 .简化操作.物料的混合、制粒、干燥在一台机器内完成，简化了生产工序，减轻劳动强度； 一步制粒自动化程度高.操作可以按工艺要求设计的参数进行生产，生产重现性好。2 .硬件减少。一台设备代替了混合机、制粒机、干燥机，减少了占地面积。3 .提高生产效率。缩短生产周期、提高产量、节约能源，生产效率较高。4 .符合GMP要求。从原辅料投料到制成的颗粒出料的整个过程都在密闭状态下操作，可以有 效地避免细粉飞扬，避免交叉污染，保证生产环境符合 GMP要求。5 .适用范围更广。适用于高粘度的浸膏或中药干膏粉的制粒，可以直接喷入流浸膏，也可以往 干膏粉中喷入水性粘合剂，避免使用

13、易燃、易爆的有机溶媒，从而降低成本；制粒与干燥温度较低， 非常适用于对热不稳定的药物的生产。6 .中间产品质量提高。 制成的颗粒均匀，松实适宜，粒度大小分布较窄，外形圆整，流动性好， 颗粒间色差小，可以制备所要求的颗粒。7 ）、影响制粒的主要因素及控制方法1 .药物细粉的性质。亲水性物料可以与粘合剂相互溶合凝集成颗粒，适宜用一步制粒机制粒； 疏水性药物制粒时，因细粉之间靠粘合剂粘结在一起，溶剂蒸发后就以固体架桥的形式成为颗粒， 所以疏水性药物制粒时选用适宜的粘合剂比较重要。疏水性药物可以选用聚维酮k30的水溶液作粘合剂。无论是亲水性还是疏水性药物、浸膏和辅料，必须达到80目以上细度，否则制得的

14、颗粒有色斑、产品中有较大颗粒，致使粒度分布不均匀，进而对药物的溶出度、吸收有影响。通过进料前将 原辅料在机外预混可以改善制粒效果；亲水性及疏水性药物若采用粘性强的粘合剂，制得的颗粒粒 度大且硬，使用有机溶媒配制的粘合剂所制颗粒较松、软。2 .制粒机内的物料量。制粒机内物料的多少对流化状态有很大的影响。物料较少，进入机内的 热空气从物料间的空隙排出，无法形成流化；虽增加物料，但量仍不足时，物料在机内不能形成有 效的环状流化。所以流化床内应有足够量的物料，才能形成良好的流化状态，物料与粘合剂才能充 分混合，制得理想的颗粒。物料的多少由物料的堆密度和设备大小而定。3 .粘合剂的种类。一步制粒机可供使

15、用的粘合剂除有不同浓度的淀粉浆、糊精浆、糖浆等“老三样”.还可以使用各种新型粘合剂如聚维酮（PVP）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、竣甲基纤维素钠（CMC Na）、乙基纤维素（EC）、甲基纤维素（MC）、聚乙二醇 （PEG）、阿拉伯胶（Acacia）、明胶（Gelatin）, 或几种粘合剂的混合液，还可以将适宜浓度的流浸膏作为粘合剂直接喷人（减少了浸膏的干燥 、粉碎等工艺过程）。另外也可以使用润湿剂如纯化水、不同浓度的乙醇（制粒系统及厂房要有防爆功能 ）等。可根据物料不同性质如物料自身粘性、所制颗粒的硬度、松紧、药材细粉直接入药量等因素选 用不同粘度的粘合剂。还可以在配制粘合剂时加入用量少、可

16、溶解的贵重物料，从而增加这部分物 料在颗粒中的均匀度并减少损失。4 .粘合剂的浓度。当使用高浓度粘合剂溶液时，即单位时间内喷雾量增多，所制颗粒的脆性降 低平均粒径变大.但均一性下降；反之当粘合剂浓度较低时，喷雾时间太长，能耗增加，颗粒粒度 变小。只有选择适当的粘合剂浓度，才能制得粒度适宜、分布均匀的颗粒。不同品种应进行具体试 验。5 .粘合剂的喷雾速度。粘合剂的喷雾速度增大，粘合剂溶液尤其是高粘度的粘合剂溶液对物料 的润湿能力和渗透能力增强，颗粒直径增大，脆性减少，而松密度和流动性几乎不变；喷雾速度降 低，得到相反的结果。6 .喷雾空气的压力。粘合剂的雾化常采用有气喷雾，雾化的程度是由喷嘴内喷

17、雾空气量和粘合 剂溶液量混合的比例来决定的，增加空气的比例加大雾化压力，粘合剂的雾滴变小，制得的颗粒粒 度也变小，而脆性增大，松密度和流动性几乎不变；降低雾化压力，颗粒粒度增大，但易产生少量 大颗粒，需通过整粒解决。7 .进风风量大小。进风风量过大，物料粉末被吹起，尤其是物料量较少和较轻的物料，从底部 喷入的粘合剂无法与足够的药物细粉接触，从而延长制粒时间，同时造成底部物料为大颗粒，而被 吹起的粉末未制成颗粒的结果；过大的风量，会带走大量的热量，使产品温度降低，也会延长制粒 时间，增加颗粒中细粉比例，并可能带走部分药物细粉，增加高效除尘过滤器的负担；风量较小， 则物料流化状态不好，颗粒粒度不均

18、匀；实际生产中应根据物料的流化状态和物料的温度来调节进 风风量大小。8 .进风温度。在颗粒形成过程中，提高进风温度，使粘合剂溶液蒸发速度加快，因而使粘合剂 对粉末的润湿能力和渗透能力降低，制成的颗粒直径小，容易形成脆性颗粒，松密度和流动性减少； 如果进风温度过高，则粘合剂在雾化时即被干燥，无法浸入物料颗粒内部，而不能成粒；在较低的 温度下，粘合剂溶液蒸发较慢，颗粒的平均直径增大堆密度也会增加，可以产生较硬颗粒，流动性 较好；但当温度过低时溶液的蒸发速度太慢，物料过湿，药物细粉凝集后难于干燥，粉末不能继续 保持流化，影响制粒的顺利进行，严重者造成 “塌床”。通常进风温度控制在 55-70为宜。9

19、 .干燥时间和温度。颗粒制成后，停止喷入粘合剂，提高热空气的温度，以加快湿颗粒的干燥 速度缩短干燥时间，减少产生细粉的量提高物料中颗粒的比例。用一步制粒机制备颗粒，影响制粒效果的因素较多，只有在生产过程中综合考虑各个方面的因 素掌握最佳操作参数，才能制得较好的、适宜的颗粒。5、喷雾干燥制粒技术现在，越来越多的药厂和研究所将喷雾干燥制粒技术引进了自己的生产和研发之中，制粒的工 艺上，比较起原来的稠浸膏制粒，喷雾干燥后在湿法制粒，喷雾干燥粉干法制粒来说，还是比较简 单的，但是这个技术毕竟在生产、研发上应用的比较晚，很多东西好像还不是很成熟，所以在生产、 研发上出现了很多的问题，也有很多其他的制剂问

20、题也可以用喷雾制粒的技术来解决的，根据自己在研发、生产中的一点经验，总结如下：1 .作颗粒剂的时候颗粒长不大的问题：从原料方面来说，可能是浸膏相对密度太小，粘性不足，造成的，从工艺参数来说，可能是因 为工艺参数不合理，雾化压力太大而喷雾压力太小，进风量太大而药液的流量太小，进风温度太高 而进液量太小导致的液滴未喷到物料上即被干燥等。在生产中，一般的浸膏的相对密度控制在1.15-1.2就可以了，要是小设备的话，浸膏的相对密度还可以稍高些，如果粘性还是不够的话，可以在浸膏中加入一部分10-20%糊精浆，虽然其粘度并不高，但是用在喷雾制粒中，对增大颗粒的粒径效果很明显。在喷雾的时候，开始的一段时间，

21、尽量把进风开的稍大，让物料在流化床上充分的沸腾，进风 的温度不要太高，如果不塌床的话，40度足够，将雾化的压力调的稍微小些，进料的速度不要太快， 先形成一部分颗粒，稳定后就可以提高进风的温度，将浸膏的流量加大，将形成的颗粒变大，同时， 随着颗粒的长大，加大进风量，使制得的颗粒保持一个良好的流化状态，直到药液喷完干燥就可以 了。2 .喷雾制粒过程中塌床：一般的来说，塌床的主要原因是由于喷雾速度过快，而风量较小，或者是雾化压力过小，喷出 的液滴过大，喷到颗粒上后，颗粒来不及干燥造成的；有时也与外界环境，物料本身易粘结有关系， 再就是可能进风的温度较高，物料在高温下软化造成塌床。如果是第一种情况的话

22、，相应的提高进风量、降低喷雾的速度，调节雾化压力在一个合适的大 小即可，如果是外界环境湿度过大（主要是指采风处的湿度），只能想办法调节其空气湿度，最好小于50% ,如果是物料本省易粘结的，可以考虑在浸膏中加入一定的糊精浆或者是其他的分散剂改善其粘性，如果底料中有糖或者是其他中药的喷雾粉的，温度稍高（大概在五六十度上）就容易塌床， 解决的办法一个是将温度降低，另外一个就是最好不要把中药的喷雾粉作底料，如果可以的话，最 好还是全部的提取液喷雾制粒，而不是一部分喷雾干燥与辅料混合作底料，另一部分再喷雾制粒。第二章中药颗粒剂的制备方法一、水溶性颗粒剂的制备方法1、提取方法因中药含有效成分的不同及对颗粒

23、剂溶解性的要求不同，应采用不同的溶剂和方法进行提取。多数药物用煎煮法提取，也有用渗漉法、浸渍法及回流法提取。含挥发油的药材还可用“双提法”。1 .煎煮法。系将药材加水煎煮取汁的方法。一般操作过程如下：取药材，适当地切碎或粉碎， 置适宜煎煮容器中，加适量水使浸没药材，浸泡适宜时间后，加热至沸，浸出一定时间，分离煎出 液，药渣依法煎出2-3次，收集各煎出液，离心分离或沉降滤过后，低温浓缩至规定浓度.稠膏的 比重一般热测（80 90 C）为 1.30 1.35。为了减少颗粒剂的服用量和引湿性.常采用水煮醇沉淀法，即将水煎煮液蒸发至一定浓度（一般比重为1: 1左右），冷后加入12倍置的乙醇，充分混匀.

24、放置过夜，使其沉淀，次日取其上清液 （必要时滤过），沉淀物用少量50%-60 %乙醇洗净，洗液与滤液合并，减压回收乙醇后，待浓缩至 一定浓度时移置放冷处（或加一定量水混匀）静置一定时间，使沉淀完全，滤过，滤液低温蒸发至稠 膏状。煎煮法适用于有效成分能溶于水，且对湿、热均较稳定的药材。煎煮法为目前颗粒剂生产中最 常用方法，除醇溶性药物外，所有颗粒剂药物的提取和制稠膏均用此法。2 .浸渍法。系将药材用适当的溶剂在常温或温热条件下浸泡，使有效成分浸出的一种方法。其 操作方法如下：将药材粉碎成粗末或切成饮片，置于有盖容器中，加入规定量的溶剂后密封，搅拌 或振荡，浸渍3-5天或规定时间，使有效成分充分浸

25、出，倾取上清液，滤过，压榨残渣，合并滤液 和压榨液，静止 24小时，滤过即得。浸渍法适宜于带粘性、无组织结构、新鲜及易于膨胀的药材的浸取，尤其适用于有效成分遇热 易挥发或易破坏的药材。但是具有操作用期长，浸出溶剂用量较大，且往往浸出效率差，不易完全 浸出等缺点。3 .渗漉法。系将经过适宜加工后的药材粉末装于渗漉器内，浸出溶剂从渗漉器上部添加，溶剂 渗过药材层往下流动过程中浸出的方法。其一般操作方法如下：进行渗漉前，先将药材粉末放在有 盖容器内，再加入药材量 60%70 %的浸出溶剂均匀润湿后，密闭，放置 15分钟至数小时，使药 材充分膨胀以免在渗漉筒内膨胀。取适量脱脂棉，用浸出液湿润后，轻轻垫

26、铺在渗漉筒的底部，然 后将已润湿膨胀的药粉分次装入渗漉筒中，每次投入后均匀压平。松紧程度根据药材及浸出溶剂而 定。装完后.用滤纸或纱布将上面覆盖，并加一些玻璃珠或石块之类的重物，以防加溶剂时药粉浮 起；操作时.先打开渗漉筒浸出液出口之活塞，从上部缓缓加入溶剂至高出药粉数厘米，加盖放置 浸渍24-48小时，使溶剂充分渗透扩散。 渗漉时，溶剂渗入药材的细胞中溶解大量的可溶性物质之 后，浓度增高，比重增大而向下移动，上层的浸出溶剂或较稀浸出溶煤置换其位置，造成良好的细 胞壁内外浓度差。渗漉法浸出效果及提取程度均优于浸渍法。渗漉法对药材粒度及工艺条件的要求较高，一般渗漉液流出速度以1kg药材计算，慢速

27、浸出以1 3ml/min为宜；快速浸出以 3 5ml/min为宜。渗漉过程中，随时补充溶剂，使药材中有效成分 充分浸出。浸出溶剂的用量一般为1 : 48（药材粉末：浸出溶剂）。4.其它（1）动态温浸工艺：将原药材破碎到规定粒度.使药材与溶媒有效接触面积扩大.在适当的温度 范围内保持恒温；用机械搅拌促进流动，实现药材界面内外浓度差，有利于有效成分快速浸提，而 低温温浸，药液不沸腾，避免了淀粉的过分裂解糊化.既方便了固液分离和离心除杂，又避免了水 蒸气共沸蒸储成分的损失。因此，动态温浸工艺与传统的静态沸腾提取工艺相比，具有提取效率高， 保存有效成分多，缩短工时，降低耗能等优点。（2）超速离心除杂与

28、超滤除杂技术：与传统的醇沉除杂工艺相比，超速离心与超滤（采用微孔滤膜，经加压滤过）除杂技术，避免了具有免疫调节作用的多糖和肽类成分的损失，天然成分保留较完全，既使中药汤剂的特色得到发挥，同时又缩小了剂量，制得的颗粒质量高.稳定性好。2、浓缩、干燥技术药材中指标成分提取后，制成颗粒之前应得到粉末为宜，因此提取液必须浓缩与干燥，需要一定温度除去水，伴随有效成分的损失与破坏。如长瓣金莲花的水煎液常压浓缩1小时、16小时及26小时，总黄酮含量分别降低 6.25 %、20 %及39%,时间越长有效成分破坏越多。又如采用常压浓缩或减压浓缩制备三黄泻心汤干浸膏，结果成品中番泻甘、黄苓甘的含量降低了23% 9

29、4%,改用逆渗透液浓缩和喷雾干燥技术，含量仍降低1% 6%,当归芍药汤的汤液制成软膏后.其苍术醇和3核醇含量分别只有原药材的0.04 %和0.14 %。通常浓缩最简易是采用真空度1.33kPa（即10mmHg）,温度约40 c即可，若采用薄膜浓缩、离心薄膜浓缩则效率可提高，且可降低对有效成分的影响。浓缩液一般浓缩到 20%50%,进行干燥，喷雾干燥操作简便、速度快，产品细度均匀，干燥 过程液滴干燥的实际温度仅 35 -50C,在几秒或十几秒钟完成，被干燥物料不致发生过热现象，不 耐热或对热不稳定的成分不致破坏，如大黄浓缩液以进风温度 20 C、出风温度10.5 C进行干燥，其番泻昔A几乎不分解

30、，但高于上述温度会分解。大多数中药成分浓缩液的进风温度在110 - 130 C ,出风温度65 80C,都能喷出流动性好的粉末。近年来，有人认为最佳干燥条件应从控制液温和浸膏粒度大小着手。液滴大小可用激光测定， 其原理是激光的折射角能定量地随粒度大小而变化.该平均粒径随着雾化器转速的增加而减小，干 浸膏粉末的粒度大小由光学显微镜或库氏测定仪改为精确度高的激光测定，干浸膏粉末粒度和汤液 雾滴大小是相互关联的，如蛰虫附子细辛汤的干浸膏粉末的粒度比其雾滴直径要小得多。浸膏剂的浓缩与干燥方法很多，最近常用于中药浸膏的浓缩或干燥的新技术有：薄膜浓缩、反 渗透法和喷雾干燥、离心喷雾干燥、微波干燥及远红外线

31、干燥技术等。现举例说明喷雾干燥与冷冻 干燥技术的在中药颗粒剂制备中的应用。1 .喷雾干燥与干法制粒工艺该法是将药材浸出液经喷雾干燥制成干浸膏粉，加入辅料.先预压成粗片，然后粉碎成颗粒的一种新工艺。它实现了瞬间干燥，防止了有效成分损失，同时保证了颗粒 和性状的均一性，使颗粒具有较稳定的崩解性和溶散性，从而克服了湿法造粒工艺的溶媒残留、变 色、储存不稳定等缺点。上海中药制药一厂利用动态水提取和干法制粒工艺，成功地研制出粒度集 中、不易粘连的六味地黄丸（颗粒型）冲剂。2 .冷冻浓缩与冷冻干燥技术冷冻浓缩技术是使药液于 -5-20 C低温冷冻，通过不断搅拌使结出冰块成为微粒，然后以离心机除去冰屑而得到

32、浓缩的浸膏。此种超低温浓缩可达到有效成分的高保留率。如桂枝芍药汤中的有效成分桂皮醛，采用冷冻浓缩法可保留该成分为一般真空加热浓缩法的50倍之多。但返潮性强，成本高，未能用于大量生产。小太郎株式会社为了保证成品质量，在生药煎液高真空浓缩后采用冷冻干燥，先降温至50c.在高真空下干燥。冷冻浓缩和冷冻干燥技术，可以保证中药挥发性有效成分在生产中不被破坏或损失。3、制粒方法中药颗粒剂制粒的程序一般是将浓缩到一定比重范围的浸膏按比例与辅料捏合，必要时加适量的润湿剂，整粒，干燥。成型技术可分为三种：干法成型、湿法成型和直接成型。1 .干法成型。系在干燥浸膏粉末中加入适宜的辅料（如干粘合剂），混匀后，加压成

33、片整粒到符合要求的粒度。若一步整粒，收率差，若制粒是由压片机和粉碎机（振荡式）组合而成，则成型率也较低，如小青龙汤的颗粒成型率只有30% 40%,如用现代技术自动生产的制粒设备系统，生产小青龙汤的颗粒，成型率为 65% 70%,且每批颗粒的质量相差无几，溶出性一致。干法成型不受溶媒和温度的影响，易于制备成型，质量稳定，比湿法制粒简易，崩解性与溶出 性好.但要有固定的设备。2 .湿法成型。系利用干燥浸膏粉末本身含有多量的粘液质、多糖类等物质为粘合剂，与适宜辅料（如赋形剂等）混匀后，必要时在 80 c以下热风干燥除去少量水分，然后加润湿剂（常用90 %乙醇）制成软材，用挤压式造粒机或高速离心切碎机

34、等制成湿粒.湿粒干燥一般使用通气式干燥机、平行流干燥机或减压干燥机（减压干燥时的真空度一般为 2.67 13.3kpa）,最后整粒的机械有振荡器和滚筒式成粒器.也可用造粒机整粒。湿法成型必须优选辅料，处方合理才能使质量稳定，确保颗粒剂 的崩解性与溶出性。3.直接成型。系由湿法成型演变而来，特点是炼合成软材，造粒与干燥三道工序同时进行，即 流化造粒。此流化造粒是通过确定喷雾量、喷雾时间、风量、温度等条件，自动化造粒，收率比其 它方法均高。但由于制粒过程中，颗粒的成长如滚雪球而成的，雾滴大小与颗粒成长呈正相关，雾 滴大小受到液体流量、比率的影响，当气体流量固定，液体量增大时其比率减小，同时增大雾滴

35、也 可增大了颗粒的粒度，例如粘合剂的液体流量为85g/min时，平均颗粒的粒径为240科m ,若为145g/min时，颗粒为278科m ,相反，若粘合剂溶液的流量不变，增加喷雾的空气压力，可增加 比率，减小雾滴，减小颗粒的粒度。例如空气压力为0.1kg/cm2时，平均颗粒的粒径为 438 m,若为2.0kg/cm2时，颗粒的粒径为292 m,在制粒时，不但能蒸发颗粒中的水分，同时还蒸发雾 滴的水分，所以升高进风温度，可降低颗粒的粒度，如进风温度为25c时，粒径为311 m； 40c时粒径为272 m, 55 c时为粒径235科m。由于在沸腾中相互密擦，所制颗粒较松，细粉多，且因 大量热风，损失

36、也大。影响流化造粒的因素大小顺序为：喷雾空气压力粉体粒度进出口温度 风量。流化造粒的处方组成很重要，通常中药颗粒剂的处方中除主药为干燥浸膏粉末外，应加入适宜 的辅料，使粉末易聚集而成粒。另一种直接造粒法是离心成型，其原理是以白砂糖为颗粒的核，先置于圆形容器内.当容器的 底部高速旋转时，白砂糖沿容器的周围旋转。在这种状态下，直接将药材提取液喷雾，鼓风机吹入 热风干燥，可得球形的颗粒或细粒剂。此法优点是中药成方的提取液可不经处理直接使用；不论是 制颗粒剂或细粒剂，其收率均高；粒度均圆整，缺点是生产能力小，一次造粒所用的时间较长。近年来新辅料的出现、将逐步替代以糖为核心的工艺，从而进一步提高产品质量

37、。4、举例例1 .中药冲剂流动制粒工艺条件的试验原料为黄苓汤(黄苓9g、白芍6g、甘草6g、大枣6g)水煎醇沉提取液和板蓝根冲剂、生脉饮冲 剂、脉安冲剂、感冒清热冲剂的提取液。辅料为蔗糖、乳糖，有不同粒度。利用影响因素试验，正交设计的方法考查了热风的进出口温度、雾化药液的压缩空气压力、母 核粉体的粒度和流化室内沸腾流动的风量等对制粒的影响。试验结果，对制粒影响大小的顺序依次 为：压力粒度温度风量。最适工艺条件为：进口温度 110 C,出口温度50c.喷雾压力1Kg /cm2,风量1.5档，粉体粒度40-60目。例2.养胃冲剂的制备朱婉珍等以养胃冲剂为对象，研究了直接喷雾法和超滤喷雾法两种改进工

38、艺。超滤是一种膜分 离的新技术，属物理分离方法。采用此法来代替传统的醇沉分离法，具有很多优点：(1)芍药昔含量比较：芍药昔为本颗粒剂的指标成分，以其含量作为主要的质量指标。经超滤法 前后的测定结果证明： 若以超滤前含量为 100%,超滤后可达99 %以上，而同批药液经醇沉处理. 含 量只能达到64.98 % 74.98 %.比超滤法低得多。(2)得膏率比较：以超滤或醇沉作为分离杂质的方法，均可减少浸膏得率。若以原工艺得膏率为 100%。则超滤法为35% 49%,醇沉法63%76%。故超滤法比醇沉法能更多地保留有效成分(芍药甘)和除去更多的杂质。(3)酶解法作超滤前处理，可以提高浸出速度，经试验

39、对照得知能提高浓缩效率，若酶解前浓缩 速度为100%,则经酶解处理的同批药液的浓缩速率为111.4%。酶解对芍药昔含量基本没有影响。若以未酶解液含量为 100%,则同批酶解含量在 98.6%101.14 %之间。 例3 .低糖型慈禧春宝冲剂的制备刘雪芬等利用喷雾制粒方法制备了低糖型的慈禧春宝冲剂，研究了喷雾空气压力、粉体粒度、 风温和风量对喷雾制粒干燥的影响。试验结果表明：(1)雾化药液的压缩空气压力越大，喷出的液滴越小，反之雾滴则越大。如果雾化液滴太小，可 能在喷到辅料粉体前就被热风吹成粉末状，不易形成颗粒，如雾化液滴太大，则不易喷洒均匀，成粒也困难。(2)本法制粒必须有一定数量， 粒度适宜

40、而均匀的物体作为颗粒的母核，即以辅料蔗糖粉为粉体，粉碎粒度以120目为宜。(3)进出风温度控制是本法制粒的关键条件之一，如果进风温度过高，易造成药物的热敏成分， 尤其是中药有效成分破坏而降低药效，也易造成喷雾药滴未与辅料粉体接触便被干燥成粉而不能凝 聚成粒；若进风温度过低，则易造成凝聚颗粒难以及时干燥而结块成团。进口热风温度为80- 100 C,出口热风温度为 5060 C为宜。(4)由风机压缩空气使粉体在流化床“沸腾”翻滚的风量大小，也是本法制粒的关键条件之一。 如果风量过大，粉体“沸腾”过猛，可造成大量粉粒积于滤袋器上，喷雾制粒效果不佳，细粉过多； 若风量过小则无力促使粉体充分“沸腾” ，

41、也不能制出均匀颗粒，且易结成团块，难以干燥。慈禧春宝冲剂具有颗粒均匀、成品率高、生产周期短、受热时间短的特点。另外该制备方法污 染少，工序少.占地面积小，防止粉尘飞扬，适合文明生产等优点。4、湿颗粒的干燥湿粒制成后，应尽可能迅速干燥， 放置过久湿粒易结块或变质。干燥温度一般以60 -80 C为宜。注意干燥温度应逐渐升高，否则颗粒的表面干燥易结成一层硬膜而影响内部水分的蒸发；而且颗粒 中的糖粉骤遇高温时能熔化，使颗粒坚硬，糖粉与其共存时，温度稍高即结成粘块。颗粒的干燥程度可通过测定含水量进行控制，一般应控制在2%以内。生产中凭经验掌握，即用手紧捏干粒，当在手放松后颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细

42、粉，无潮湿感觉即可。干燥设备 的类型较多，生产上常用的有烘箱或烘房、沸腾干燥装置、振动式远红外干燥机等。1 .烘箱或烘房。是常用的气流干燥设备，将湿颗粒堆放于烘盘上，厚度以不超过2cm为宜。烘盘置于搁架上或烘车搁架上，集中送入干燥箱内干燥。这种干燥方法对被干燥物料的性质要求不 严，适应性较广，但是这种干燥方法有许多缺点，主要体现在以下三点：在干燥过程中，被干燥 的颗粒处于静态，受热面小，因而包裹于颗粒内的水分难以蒸发，干燥时间长，效率低，浪费能源。颗粒受热不匀，容易因受热时间过长或过热而引起成分的破坏。工人劳动强度大，操作条件差。2 .沸腾干燥。又名流化床干燥，沸腾干燥是流化技术在干燥上的一个

43、新发展。沸腾干燥的原理：是利用热空气流使湿颗粒悬浮，呈流态，如“沸腾状” ，物料的跳动大大地增加了蒸发面，热空气在 湿颗粒间通过，在动态下进行热交换，带走水气，达到干燥的目的。负压抽气法沸腾干燥，能使水 蒸气快速排出，厢式负压沸腾干燥床即为此类干燥设备。沸腾干燥主要用于颗粒性物料的干燥，如 颗粒剂、片剂等颗粒干燥。沸腾干燥效率高，干燥速度快，产量大，干燥均匀，干燥温度低，操作 方便，适于同品种的连续大量生产。沸腾干燥法的干颗粒中，细颗粒比例高，但细粉比例不高，有 时干颗粒不够坚实完整。 此外干燥室内不易清洗， 尤其是有色制剂颗粒干燥时给清洁工作带来困难。3 .振动式远红外干燥机。应用振动式远红

44、外干燥机进行颗粒干燥，是 70年代发展起来的一项 新技术。其原理是远红外加热干燥，主要利用远红外辐射源所发出的远红外射线，直接被加热的物 体所吸收，产生分子共振，引起分子原子的振动和转动，从而直接变为热能使物体发热升温，达到 干燥目的。性能特点：振动式远红外干燥机具有快速、优质和耗能低的特点。快速，湿颗粒在机内停留68分钟，而通过远红外辐射时仅 1.52.5分钟，箱内气相温度达 68 C,干燥能力每小时干 燥干料120kg。干燥时物料最高温度为 90 C,由于加热时间短，药物成分不易破坏，颗粒也起灭菌 作用.颗粒外观色泽鲜艳均匀、香味好.成品含水量达到2%以上，达到优级品水平。耗费低，平均每度

45、电能干燥药物 3.5kg。振动式远红外干燥对被干燥颗粒的性质有一定的要求，有些颗粒剂湿 粒粘度较大，若不经任何处理，直接进入振动式远红外烘箱，在干燥过程中颗粒容易粘结，形成大 颗粒或块状物，使包裹于大颗粒内的水分难以蒸发，部分颗粒还容易粘结在远红外烘箱振槽板面上，造成积料和结焦现象。因此，在使用振动式远红外烘箱干燥颗粒前，先对湿颗粒进行室温去湿须处 理，使颗粒的性质能满足要求。采用空气除湿机或硅胶吸湿等方法能较好地解决上述问题。4 .空气除湿机(1)原理：空气湿度是影响干燥的各种因素之一。室温去湿工艺系利用空气除湿机除去空气中所 含的水分.降低有限空间的湿度，从而进一步除去湿颗粒中的水分，改变

46、湿粒的物理性质，使其能符合振动式远红外烘箱对被干燥物料的要求。（2）操作：特制粒机上制出的湿颗粒摊于洁净的铝盘内，叠放在专用的车架上，摊入装有KQ7 一6去湿机的密闭房间内，静置去湿6-8小时，至颗粒表面近干，粘度减小，变得较原来疏松，容易分散为度。一般湿颗粒经去湿后过直径5mm 的圆形孔筛，筛去僵块、条块，然后人振荡加料斗，转送入振动式远红外烘箱中干燥。（3）效果：湿颗粒经去湿、过筛、整粒后，颗粒自由地在振动式远红外烘箱内上下振荡传送，避 免了原来颗粒相互间容易粘结和在烘箱振槽板面上容易产生粘连等现象，缩短了干燥时间，提高了 干燥效率，经去湿后，颗粒只需一次干燥，干燥时间 6-8分钟.就能符

47、合要求，耗电量相应下降， 成品的外观质量和内在质量都有明显的提高。5、整粒湿粒用各种干燥设备干燥后，可能有结块粘连等，须再通过摇摆式颗粒机， 过一号筛（12-14目）,使大颗粒磨碎，再通过四号筛 （60目）除去细小颗粒和细粉，筛下的细小颗粒和细粉可重新制粒，或 并入下次同一批药粉中，混匀制粒。颗粒剂处方中若含芳香挥发性成分，一般宜容于适量乙醇中，用雾化器均匀地喷洒在干燥的颗 粒上，然后密封放置一定时间，等穿透均匀吸收后方可进行包装。6、包装颗粒剂中因含有浸膏或少量蔗糖，极易吸潮溶化，故应密封包装和干燥贮藏。用复合铝塑袋分装，不易透湿、透气，贮存期内一般不会出现吸潮软化现象。二、酒溶性颗粒剂的制

48、备方法酒溶性颗粒剂加入白酒后即溶解成为澄清的药酒，可代替药酒服用。1、制备酒溶性颗粒剂的要求1）处方中药材的有效成分应易溶于稀乙醇中。2）提取时所用的溶剂为乙醇，但其含醇量应与欲饮白酒含醇量相同溶于白酒后保持澄明度。一般以60度的白酒计算。3）所加赋形剂应能溶于欲饮白酒中，通常加糖或其他可溶性矫味剂。4） 一般每包颗粒的剂量，应以能冲泡成药酒0.250.5kg为宜，由病人根据规定量饮用。2、制法1）提取。采用渗漉法或浸渍法、回流法等方法，以60 %左右乙醇为溶剂（或欲饮白酒的含醇度数），提取液回收乙醇后，浓缩至稠膏状，备用。2）制粒、干燥、整粒、包装与水溶性颗粒剂类同。三、混悬性颗粒剂的制备方

49、法混悬性颗粒剂是将方中部分药材提取制成稠膏，另部分药材粉碎成极细粉加入制成的颗粒剂，用水冲后不能全部溶解，而成混悬性液体。这类颗粒剂应用较少，当处方中含挥发性或热敏性成分， 药材量较多，且是主要药物，将这部分药材粉碎成极细粉加入，药物既起治疗作用，又是赋形剂， 可节省其它赋形剂，降低成本。其制法为：将含挥发性、热敏性或淀粉较多的药材粉碎成细粉，过六号筛备用；一般性药材，以 水为溶剂.煎煮提取，煎液浓缩至稠膏备用；将稠膏与药材细粉及糖粉适量混匀，制成软材，然后 再通过一号筛（1214目）制成湿颗粒，60c以下干燥，干颗粒再通过一号筛整粒，分装，即得。 四、泡腾性颗粒剂的制备方法泡腾性颗粒剂是利用

50、有机酸与弱碱遇水作用产生二氧化碳气体，使药液产生气泡呈泡腾状态的 一种颗粒剂。由于酸与碱中和反应，产生二氧化碳.使颗粒疏松，崩裂，具速溶性同时，二氧化碳 溶于水后呈酸性，能刺激味蕾，因而可达到矫味的作用，若再配有甜味剂和芳香剂，可以得到碳酸 饮料的风味。常用的有机酸有枸檬酸、酒石酸等，弱碱有碳酸氢钠、碳酸钠等。其制法为：将方药按一般水溶性颗粒剂提取，精制得稠膏或干浸膏粉，分成二份，一份中加入 有机酸制成酸性颗粒，干燥，备用：另一份中加入弱碱制成碱性颗粒，干燥，备用；将酸性与碱性 颗粒混匀，包装，即得。将泡腾物料碳酸氢钠销与枸檬酸 （或酒石酸），各与糖粉及稠浸膏分别制成两种颗粒，干燥，再 将两种

51、颗粒混合均匀，整粒，分装。也可以将部分糖粉与碳酸氢钠混匀，用蒸储水喷雾制粒，挤压 过12目筛，70c左右干燥，整粒。将剩余糖粉与稠膏混匀，制软材，挤压过 12目筛制颗粒，70 c 左右干燥、整粒。再将以上两项颗粒合并，喷入香精，加入枸檬酸混匀，过12目筛34次后，分装于塑料袋内。必须注意控制干颗粒的水分，以免在服前酸与碱已发生反应。五、环糊精在中药颗粒剂中的应用目前，国内生产的中药颗粒剂主要存在吸潮性强，香气不足，贮存期短，颗粒均匀度较差等质 量问题。解决上述问题较为复杂，涉及到许多领域，除采用新型辅料（如乳糖、纤维素、甘露醇 卜超细微粒防潮剂（如无水硅酸卜新工艺（如冷冻干燥）外，最重要的是开

52、展生物药剂学的基础研究。如在药剂中加入聚乙二醇（PEG）、聚乙烯口比咯烷酮（PVP）、微晶纤维素（MCC）、环棚精（CD）以及右旋糖酎、L 一谷氨酸等高分子化合物或有机大分子。许多药物分子能通过范德华力与上述物质生成络合物或包 合物，从而改变药物的性质 （如溶解度、稳定性、生物利用度等 ）。近年来，环糊精在药剂学中的应用更为引人注目。多个葡萄糖分子经水解，彼此按a1, 4碳连接起来，形成串状结构化合物称为直链糊精，简称糊精。如果糊精两端的葡萄糖分子也按a-1,4碳相连接，形成封闭结构的环状低聚糖，称为环状糊精 （cycldexb5a）简称CD。经x衍射和核磁共 振证实了 CD的立体结构是环状中

53、空圆筒形，筒内为疏水区，筒直径随CD种类而异。由于这种筒形结构.使得形状和大小合适的疏水性药物分子或官能团能嵌入笼形分子的空洞中， 形成包合物。一个分子即是一个包囊，所以又称分子囊。从溶解度、稳定性等一系列物理、化学性 质看，包合物与原药物均有较大差别。一般药物被包合后，具有以下特点：溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥 发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释药速率.提高药物的生物利用度，降低药物的 刺激性与毒副作用等。包合物的制备方法：1 .饱和水溶液法 将环糊精配成饱和溶液，加入药物，混合 30分钟以上环糊精起包合作用形 成包合物.可定量地将包合物分离出来。如大蒜油3

54、CD包合物的制备：按大蒜油和 3CD投料比1: 12称取大蒜油.用少量乙醇 稀释后，在不断搅拌下加入 3 CD饱和水溶液中，调PH约为5,在20 c搅拌5小时，所得混悬液 冷藏放置，抽滤，真空干燥。即得白色粉末状包合物，大蒜不良臭味基本上被遮盖。2 .研磨法 取3 CD加入25倍量的水混合，研匀，加入药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂 中），充分研磨至糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，干燥，即得。3 .冷冻干燥法 此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所 得成品疏松，溶解度好，可制成粉针剂。4 .喷雾干燥法 此法适用于难溶性、疏水性药物。如地西泮与3 -CD

55、用喷雾干燥法制得的包合物。环糊精增加了地西泮的溶解度，也提高了地西泮的生物利用度。上述几种方法适用的条件不一样，包合率与产率等也不相同。在中药颗粒剂中的应用实例有挥发油3-CD包合物制备和消炎浸膏 3-CD环糊精包合物制备第三章中药颗粒剂的质量要求一、中药颗粒剂的质量要求1 .辅料用量 颗粒剂加辅料量按制法不同，要求不一样，加用提取液制成清膏制粒，辅科不超 过干膏量的2倍；如在加入药材细粉时，不超过清膏量的5倍。2 .外观性状 颗粒剂应干燥，颗粒均匀，色泽一致，无吸潮、软化、结块、嘲解等现象。3 .溶化性 除另有规定外，取颗粒剂 10g加热水200ml ,搅拌5分钟；可溶性颗粒剂应全部溶 化或

56、轻微浑浊，但不得有异物。泡月颗粒剂应取单剂量颗粒剂6包（瓶）按下列方法测定，均应符合规定。取单剂量泡腾颗粒剂 1包置250mI烧杯中，烧杯内盛有 200ml水，水温为15-25 C,应迅 速产生二氧化碳气体，5分钟内颗粒应完全分散或溶解在水中。凡规定检查溶出度和释放度的颗粒 剂可不被查溶化性。4 .检度 除另有规定外，照中国药典（2000年版）附录比IXE第二法（2）粒度遏定法检查，不能通过一号筛（2000Wm）与能通过五号筛（180科m）的总和不得超过供试量的15%。细粒剂的粒度：不能通过五号筛（180 m）与能通过九号筛（75科m）的总和不得超过供试量的10%。5 .装量（或重量）差异 单

57、剂量包装的颗粒剂应做装量差异检查，凡规定检查含量均匀度的颗粒 剂，可不进行装量差异检查。（1）装量差异：单剂量包装的颗粒剂的装量差异限度.应符合表 10-2的规定。取供试品10包 （瓶）.除去包装，分别精密称定每包 （瓶）内容物的重量，求出每包 （瓶）内容物的装量与平均装量。每 包（瓶）装量与平均装量相比较【凡无含量测定的颗粒剂。每包（瓶）的装量与标示装量相比较】，超出装量差异限度的颗粒剂不得多于2包（瓶），并不得有1包（瓶）超出装量差异限度1倍。（2）装量：多剂量包装的颗粒剂，照最低装量检查法（附录XF）检查，应符合规定。6.卫生学检查应符合卫生部药品卫生标准的有关规定。 二、影响中药颗粒剂质量的因秦（一）药材原料制备冲剂所选用药材不但注重地道药材、区分药材的真伪、质量优劣，而且要根据药树的特性 分析其是否适宜此剂型。（二）药材煎煮次数与时间制备益母草冲剂，取同产地同