沸腾干燥机清洁再验证方案Microsoft WordDocument

1、目 录 一、概要.2二、验证目的.2三、验证小组成员及职责.2四、人员培训.3五、风险评估3六、验证文件6七、验证仪器及校验情况6八、验证安排6九、验证条件6十、验证方法及可接受标准.6十一、验证数据统计分析方法9十二、执行偏差报告及漏项说明9十三、验证过程变更记录9十四、验证总结与报告9十五、附件10 一、概要1、沸腾干燥机为固体制剂车间制粒岗位的主要生产设备，是干燥的主要设备，此前，生产相同品种或不同品种之后，一直都严格按沸腾干燥机清洁规程进行清洁，其清洁效果能满足工艺要求，并且已经经过了清洁验证和再验证。根据再验证要求，生产一定时间后需要进行再次验证，以证明沸腾干燥机清洁方法仍能满足生产

2、工艺的要求。如果验证的结果表明现有清洁规程无法达到生产要求的，则需修订清洁操作规程并对新的清洁消毒方法进行验证，以确保清洁方法符合生产工艺的要求。2、沸腾干燥机由干燥机、空气过滤器、空气加热器、引风机、温度自控装置等主要部件组成，空气经加热净化后，由引风机从下部导入，穿过料斗的孔网板。在工作室内，经负压作用形成流态化，水份快速蒸发后随着排气带走，物料快速干燥。储料仓、沸腾室、集粉袋为与药品直接接触的关键部位，如果清洁不到位会造成污染和交叉污染，影响产品质量，甚至导致产品报废。3、验证方法本次验证主要通过选择最难清洁的产品，确定设备的关键部位，制定合格标准限度，选取具有代表性的产品，通过三个批次

3、的生产，每批生产结束后，严格按照现有沸腾干燥机清洁规程清洁沸腾干燥机，对清洁结果进行分析评估（评估项目：物理外观检查、微生物限度检查，TOC方法检测残留物），最后汇总形成验证报告、评价结果、提出结论。二、验证目的确认设备按现有的清洁程序清洁后，其目测结果、微生物限度和残留量是否能始终达到可接受标准，现有的清洁规程是否可以始终有效清洁设备，防止可能发生的污染和交叉污染，持续满足生产要求。设备在规定的清洁保留时限内是否能够满足生产需要。三、验证小组成员及职责1、 验证小组成员职务签名岗位1项目组长2成员3成员4成员5成员6成员7成员8成员2、职责2.1组长：l 组织编写验证方案；l 负责安排验证实

4、施，协调车间生产安排；l 参加验证方案的批准；l 对验证过程的技术质量负责；l 负责组织验证过程中偏差处理；l 参与验证方案和报告的会签、终审。2.2成员：l 编写验证方案；l 负责验证方案培训；l 负责收集、整理验证数据，并对验证数据进行分析评价；l 参与验证偏差的调查、分析；l 参与验证报告的编写。2.3成员：负责验证过程中检验报告的审核与批准，检验超标的调查。2.4成员：负责验证过程中中间体的检测。2.5成员：负责微生物限度检查。2.6成员：负责验证过程中取样和送样。2.7成员：负责沸腾干燥机的清洁工作。2.8成员：负责沸腾干燥机的清洁工作。四、人员培训1、确认方法：查阅培训记录，确认是

5、否对验证的相关人员进行了相关培训，填写“验证方案培训确认表”（附件1）。2、确认标准：验证相关人员已经接受了该验证方案的培训，明确自身职责和负责内容的操作。五、风险评估1、风险的分级：风险等级风险描述类风险（低风险）是指对产品本身质量影响不大，为公司可接受的风险。类风险（中风险）是指对产品质量有一定影响，违反公司内控质量标准或构成顾客的不满意的风险。类风险（高风险）是指严重影响产品内在质量，违反国家质量标准或者可能对顾客构成受伤、严重伤害、生命垂危甚至死亡的风险。2、失败模式和影响分析法（FMEA）l 风险严重性分析（Severity）类别严重性系数风险严重性描述无关紧要1对产品有微小影响，可

6、能会引起批次1%以内的产品返工。较小2对产品有较小影响，可能会引起一个批次内少量损失；或者造成主要产品为合格品，其他产品结果达到警戒限度。中等3对产品有中等影响，引起目前批次的部分损失；或者造成主要产品为合格品，其他产品结果达到纠偏限度。严重4对产品有严重影响，该批次大量损失并影响到下批次的损失；或者产品质量超出公司内控标准，但在国家标准范围内。毁灭性5连续多批次产品的不合格，并影响公司产品形象；或者产品超出国家标准。l 风险发生的发生概率分析（Probability）类别发生率系数风险发生的可能性描述无关紧要1几乎不可能出现或1年以上没有发生低2很少出现或1年内发生1-4次中等3偶尔出现或1

7、年内发生4-8次高4频繁出现或1年内发生8-12次极高5几乎不可避免的出现或1年内发生12次以上l 风险的可测量（可发现、可控制）性分析（Detection）类别可检测（可发现、可控制）性系数风险发生的可测量（可发现、可控制）性描述容易检测1风险的发生容易被检测（发现、控制）中等2风险的发生中等程度能被检测很难检测3风险的发生很难被检测、不易采取行动避免l 风险等级(RPN)=严重性系数（S）×发生率系数（P）× 可预测性（或为可发现性、可控制性）系数（D），当RPN12时，该风险为类风险；当12<RPN<36时，该风险为类风险；当RPN36时，该风险为类风险。

8、3、风险分析3.1沸腾干燥机清洁验证影响因素分析、验证消除的风险及措施（从人、机、料、法、环几个方面进行分析）编号项目风险影响S原因P措施D起始RPN风险水平验证活动1人员未按要求清洁或清洁方法不当；取样操作不当取样点不具代表性清洁失败，检测结果不真实4人员培训不到位或未按照标准操作，取样点未经评估2加强人员操作法的培训和取样方法的培训，确认具有代表性的取样点18检查人员的培训并监督效果，通过评估确认取样点2设备清洁方法可操作性不强或不实用残留超限；微生物超标造成污染和交叉污染4清洁操作规程制定不合理可操作性不强或不实用2操作规程应由有经验的人员来起草，由熟练管理人员审核216定期评估文件的有

9、效性和适用性3原辅料选择的品种不具代表性，不能真正体现难以清洁的品种实际难清洁的品种未能得到更好的控制，影响产品质量4分析不到位不够彻底，未全面比较所生产品种的特性，1进行全面分析通过理论和实际相结合选取品种28综合评估分析确定所选品种4标准清洁规程制定不实用、不合理或可操作性不强；检验方法不当，方法未经方法学确认清洁效果不佳、清洁不到位，检验结果错误5清洁方法未经验证，检验方法未经验证2按照经验证的清洁方法制定文件，实用已经确认的检验方法220进行清洁效果验证，确认检验方法已经通过验证5环境HVAC、水系统、压缩空气系统及除尘系统效果不佳环境洁净度不达标、微生物超出限度，导致清洁失效，影响下

10、批产品质量4辅助系统不符合要求且未经验证或确认，2在HVAC、水系统、压缩空气及除尘系统完成验证或确认后再进行清洁验证216确认HVAC、水系统、压缩空气系统已经过验证且合格除尘系统经过确认符合要求确认人： 复核人： 日期： 年 月 日偏差说明与结论： 评价人： 日期： 年 月 日3.2沸腾干燥机所生产产品信息分析产品名称规格(g)有效性/指标性成份含量(mg/片/袋)水中的溶解度片剂类型清洗、清洁的过程其实也就是溶解的过程。虽然，从以上品种所含有效成份或者指标性成份的溶解度来看，除了复方乌鸡颗粒和滋心阴颗粒所含指标性成份易容于水之外，其它品种所含成份几乎都是微溶或者难容，相差不大，而复方陈香

11、胃片不仅含有几乎不溶于水的成份大黄素、大黄酚、橙皮苷、AL(OH)3，同时，处方中所含有的30%氢氧化铝虽经过制粒后形成颗粒，但仍有大量未形成颗粒的氢氧化铝粉末，一方面氢氧化铝难溶于水，另一方面有相对较强的吸附性，从而会一定程度上影响清洁效果，所以，在此次验证中我们选择最难清洁的品种复方陈香胃片作为代表性品种，来考察清洁效果的可行性和可靠性。4、风险评估需确认的项目描述：4.1本方案在执行前必须对操作人员进行操作方法及本方案的培训，避免差错。填写验证方案培训确认表。4.2方案执行前，检查现场是否有相应操作文件且内容正确，填写验证文件确认表。4.3清洁方法适用性：复方陈香胃片的主要成分为大黄素、

12、大黄酚、橙皮苷和氢氧化铝等虽然几乎不溶于水，同时氢氧化铝有相对较强的吸附性，但是，按照详细的清洁操作方式进行清洁，可以达到清洁的效果。4.4较难清洁部位及取样点：l 沸腾干燥机储料仓网板、沸腾室内壁、集粉袋清洁时相对较难清洁，也是关键部位，所以将沸腾干燥机储料仓网板、沸腾室内壁、集粉袋作为较难清洁部位的取样处。l 检测限度标准：检测微生物，使用无菌棉签擦拭25 cm2，应达到如下要求。洁净级别储料仓网板沸腾室内壁集粉袋菌落总数50CFU/ 25cm24.5产品残留检测方法：l 由于复方陈香胃片为中药制剂，其具体成分相对较复杂，用单一成分来作为清洁效果检测可能不能完全反应真实的清洁状况，故本方案

13、采用比色，测试清洗水的电导率、PH值的方式，来考察清洁残留情况。4.6待清洁保留时间：因为固体制剂采用的是生产结束后立即清洁的操作方式，所以不对清洁保留时间进行确认。如遇特殊情况，则需启用偏差和风险评估来分析处理遇到的问题。5、沸腾干燥机运行确认：设备编号设备完好性确认压缩空气系统确认与药品直接接触表面光洁度确认空载确认固-专05-0301符合不符合符合不符合符合不符合符合不符合六、验证文件1、验证所需相关文件检查文件名称存放地点微生物限度检查标准操作规程质量部沸腾干燥机清洁规程固体制剂车间确认和验证的管理规程各部门PH值检测操作规程质量部制药用水电导率测定标准操作规程质量部确认人： 复核人：

14、 日期： 年 月 日2、验证所需相关系统、设备的验证、确认检查相关验证确认确认情况洁净厂房是 否空调净化系统是 否压缩空气系统是 否工艺用水系统是 否确认人： 复核人： 日期： 年 月 日七、验证仪器及校验情况检验用仪器仪器型号校准情况恒温培养箱酸度计电导率仪确认人： 复核人： 日期： 年 月 日八、验证安排自2016年2月20日开始进行验证工作，连续跟踪3次清洗周期内设备的清洁及清洁后存放时间内的检测情况。九、验证条件1、HVAC的性能确认已经完成。2、验证中涉及的所有设备的仪器仪表均已校准。十、验证方法及可接受标准 1、验证标准：1.1擦拭检查：检查较难清洁部位及不便使用淋洗法检查的设备表

15、面包括，沸腾干燥机储料仓网板、沸腾室、集粉袋。1.1.1擦拭取样部位及取样面积设备部件名称取样部位取样工具取样面积检测项目储料仓储料仓网板无菌棉球25 cm2目检、微生物限度、比色、PH、电导率沸腾室内壁无菌棉球25 cm2集粉袋集粉袋缝合处无菌棉球25 cm21.1.2可接受标准：检测项目验证可接受标准目检无色、无明显异物微生物限度检查50cfu/25cm21.1.3目检：检查最后清洗前，先进行设外壁清洁情况检查，擦拭应无明显污物。1.1.4电导率：目检检查合格后进行擦拭取样检查；内壁及难取样点采用干净的棉签擦拭，将擦拭后的棉签用100ml纯化水浸洗，检测浸洗水的电导率应与浸洗用纯化水一致（

16、差值不超过±0.02）。1.1.5PH值：内壁及难取样点采用干净的棉签擦拭，将擦拭后的棉签用100ml纯化水浸洗，检测浸洗水的PH应与浸洗用纯化水一致（差值不超过±0.02）。1.1.6比色：目检检查合格后进行擦拭取样检查；内壁及难取样点采用干净的棉签擦拭，将擦拭后的棉签用100ml纯化水浸洗，清洗用水取样100ml以上，取相规格比色管进行比色，检测浸洗水不得比清洗用水浑浊。1.2取样、检测要求：l 微生物限度检查：用灭菌的镊子夹起无菌棉球，在灭菌生理盐水中稍沾湿并将其靠在溶剂瓶上挤压除去多余的溶剂，用镊子将棉球按在拟定的取样部位约25cm2测试面上，用力使其稍弯曲，平稳而

17、缓慢地擦试取样表面。在向前移动的同时，将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直（如下附图所示）。然后将棉球放入含有50ml灭菌生理盐水的采样管内待检。已采集的样品应在4小时内按照洁净区容器设备微生物检测标准操作规程检验。 附图1.3取样方法验证：按清洁检验方法学（TOC淋洗法与微生物擦拭法）验证（余-验-TWB-029-2013）。2、验证方法2.1按照生产计划安排，复方陈香胃片按标准工艺要求生产结束后，立即执行对沸腾干燥机的清洁，跟踪三个周期清洗、清洁效果；清洗、清洁结束后，跟踪三个周期存放期间的菌检情况。2.2清洁验证操作：

18、l 生产结束后将集粉袋上的物料抖落干净并卸下装入料桶内运至清洗间按“过滤布、接料袋、集粉袋清洗规程”进行清洗。l 拉出料车用料铲和塑料刷将储料仓中的物料清除干净，再归回原位，开启设备顶部的喷淋水冲洗设备内外表面，同时用不脱落纤维的清洁布擦洗设备外壁，擦掉难以冲洗的附着物，冲洗干净之后关闭喷淋水。l 拉出料车，取出沸腾室和料车的垫圈，放入盛有温纯化水（4050）的桶内，用不脱落纤维的清洁布擦洗干净，再用纯化水冲洗至洗涤水澄清透明，用洁净的不脱落纤维的清洁布将垫圈抹干存放于洁净的桶内，盖上盖子并挂好状态标识，待沸腾室和料车分别清洁干净后，立即将垫圈安装回去。l 用纯化水冲洗储料仓内外表面，同时用不

19、脱落纤维的清洁布擦洗内外表面的每个部位。难以擦洗的用塑料刷刷洗，直至洗涤水澄清透明。l 用不脱落纤维的清洁布蘸取纯化水，擦洗沸腾干燥机的控制台的整个外表面直至洁净。l 设备主体：用不脱落纤维的清洁布蘸取纯化水，按自上而下的擦拭方式擦洗上气室、沸腾室、下气室（包括进气口）的整个内外表面直至洁净。l 将料车和沸腾室等复位，打开蒸汽，开启风机烘干设备，结束后关闭设备。l 最后用不脱落纤维的清洁布蘸取75%的乙醇擦拭整个设备表面及零部件，进行消毒。l 用不脱落纤维的清洁布进行擦拭的过程中，随即对其进行漂洗、清洁，洗涤水颜色稍有改变即进行更换，已确保清洁效果。l 同品种连续生产五批或更换品种时，除日常生

20、产后的清洁外还须对风管、散热器进行清洁。l 打开亚高效下部侧门和散热器侧门及顶盖，用高压水枪分别从两侧对散热器和散热器下部进风管进行冲洗，直至表面无粘附物，用吸尘器吸取冲洗水，再用不脱落纤维清洁布蘸取纯化水擦拭箱体内壁、散热器、底部、进风管内壁、手动进气阀隔板及箱体外表面直至洁净。排风管的清洁，则需要操作人员站在清洁梯上用不脱落纤维清洁布蘸取纯化水擦拭排风管内壁及气动阀隔板至洁净。l 初效过滤器每个月一次、中效过滤器每二个月一次进行清洗，卸下初效、中效过滤器，运至清洗间，用纯化水冲洗至冲洗水澄清透明，存放于容器具干燥存放间指定区域，烘干。2.3清洁效果评价：l 目测设备应见本色，内外壁光洁，无

21、污物，无灰尘。l 擦拭至洁净：按自上而下、由里向外的顺序擦拭，第一次擦拭后，被擦拭物应无灰尘、无污物、光洁，再按相同的操作方式擦拭2遍，视为擦拭洁净。l 冲洗至冲洗水澄清透明：第一次冲洗后，被冲洗物应无灰尘、无污物、光洁，再按相同的操作方式冲洗2遍，最终的冲洗水视为澄清透明，即被冲洗物洁净。2.4取样编号及检验项目如下：取样点样品编号取样工具检测项目检测标准储料仓网板1-1，1-2，1-3棉球擦拭电导率设备表面洁净无异物洁净区容器设备微生物检测规程2-1，2-2，2-3棉球擦拭PH3-1，3-2，3-3棉球擦拭比色4-1，4-2，4-3无菌棉签擦拭微生物沸腾室内壁5-1，5-2，5-3棉球擦拭

22、电导率6-1，6-2，6-3棉球擦拭PH7-1，7-2，7-3棉球擦拭比色8-1，8-2，8-3无菌棉签擦拭微生物集粉袋缝合处9-1，9-2，9-3棉球擦拭电导率10-1，10-2，10-3棉球擦拭PH11-1，11-2，11-3棉球擦拭比色12-1，12-2，12-3无菌棉签擦拭微生物2.5洁净保留时间验证操作2.5.1从沸腾干燥机清洁结束起计时，分别在第一天、第二天、第三天对表面进行微生物限度取样。2.5.2取样编号及检验项目如下：取样时间样品编号取样工具检测项目检测标准第一天13-1、13-2、13-3无菌棉球擦拭微生物洁净区容器设备微生物检测规程第二天14-1、14-2、14-3无菌棉

23、球擦拭微生物洁净区容器设备微生物检测规程第三天15-1、15-2、15-3无菌棉球擦拭微生物洁净区容器设备微生物检测规程十一、验证数据统计分析方法1、沸腾干燥机生产结束经清洁，目测情况统计表（详见附表2）。2、沸腾干燥机生产结束经清洁，清洁效果检测验数据统计表（详见附表3）。3、沸腾干燥机生产结束经清洁，微生物检验数据统计表（详见附表4）。4、沸腾干燥机生产结束经清洁，洁净保留时间检验数据统计表（详见附表5）。十二、执行偏差报告及漏项说明验证执行过程出现的偏差，按照偏差处理程序，将“偏差情况处理记录”附在验证报告中，以证明该偏差的处理的到了批准。本方案不存在漏项。十三、验证过程变更记录方案执行

24、过程中的参与人员、涉及文件、涉及仪器发生变更时进行变更记录，由验证项目小组组长批准即可；验证方法、取样点、检验方法等关键内容变更时应由验证项目领导小组批准。格式详见附表6。十四、验证总结与报告 验证小组组长组织总结分析验证过程数据。通过验证样品取样检测结果，分析在验证的时限内，产品质量是否能够得到保证。分析验证是否存在漏项。经总结、分析、评价后组织编写验证报告和初审，初审合格后填写“确认/验证报告”，向验证领导小组提交验证报告。十五、附件附件1：验证方案培训确认表附件2：目测情况统计表附件3：清洁效果检验数据统计表附件4：微生物检验数据统计表附件5：洁净保留时间检验数据统计表附件6：验证方案变

25、更记录附件1：验证方案培训确认表序号姓名部门职务培训内容职责是否已明确1验证方案生产操作要求，样品取样点、取样时间及取样量，取样容器具要求，样品检测时间要求。是 否2是 否3是 否4是 否5是 否6是 否7是 否8是 否检查人复核人日期附件2： 目测情况统计表设备名称及编号清洁日期检查部位检查人检查结果是否符合要求沸腾干燥机 年 月 日第一周期储料仓网板是 否沸腾室内壁是 否集粉袋缝合处是 否 年 月 日第二周期储料仓网板是 否沸腾室内壁是 否集粉袋缝合处是 否 年 月 日第三周期储料仓网板是 否沸腾室内壁是 否集粉袋缝合处是 否备注：在相应检查结果的“”内打“”复核人日期：QA人员日期：附件3：清洁效果检测验数据统计表设备名称编号检测周期及取样点清洁日期 年 取样人取样日期 年样品编号检测项目及结果沸腾干燥机固-专05-0301第一周期储料仓网板 月 日 月 日1-1电导率沸腾室内壁5-1集粉袋缝合处9-1储料仓网板2-1