精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗课件

1、晚期非小细胞肺癌维持治疗的晚期非小细胞肺癌维持治疗的思考思考精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗前些年一些大宗病例的前些年一些大宗病例的术后术后5年生存率年生存率非小细胞肺癌5年生存率 1963年9% 2011年15% 非手术治疗的总体生存 :711月非小细胞肺癌Cancer statistics 2011精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗 肺肺 癌癌 的的 治治 疗疗n单纯外科治疗n外科为主的综合治疗n内科治疗： 大约80%，中位生存时间约8-10个月大约20%5年生存率约为40%精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗NSCLC的辅助、一线与一线维持的辅助、一线与一线维持治疗治疗辅助治疗定义来自肺癌诊断治疗学

2、，人民卫生出版社 2008年第一版精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗晚期肺癌一线标准化疗药物晚期肺癌一线标准化疗药物2002年，ECOG1594研究，IIIB或IV NSCLC 4组方案无显著差异： 紫杉醇+顺铂 健择顺铂 泰索帝顺铂 紫杉醇卡铂 缓解率(15% - 21%) 中位生存期（7.4 8.2 月） 一年生存率(31% - 36%) 精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗n一线化疗未PD的患者继续接受治疗可能n延缓疾病进展n延缓症状恶化n延缓死亡时间诊断PDPD二线治疗二线治疗直到直到PDPD死亡死亡一线治疗含铂两药化疗(46周期)CR/PR/SD维持治疗维持治疗新的治疗模式新模式维持治疗精彩非

3、小细胞肺癌患者的保持治疗思考的问题思考的问题n为什么会提出“维持治疗”？n什么是维持治疗？n什么样的药物可能成为理想的维持治疗？n化疗能作为维持治疗吗？nEGFR-TKI能作为维持治疗吗？精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗思考的问题思考的问题n为什么会提出“维持治疗”？n什么是维持治疗？n什么样的药物可能成为理想的维持治疗？n化疗能作为维持治疗吗？nEGFR-TKI能作为维持治疗吗？精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗4个周期以后的化疗没有显著增个周期以后的化疗没有显著增加疗效加疗效增加化疗周期没有显著提高缓解率并改善生存期精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗化疗的局限性化疗的局限性n化疗疗效往往在2、3个周

4、期后最明显，而后续3-4个周期的化疗只能起到巩固治疗的作用n3-4周期化疗后继续化疗不增加疗效，却常常会因毒副反应的增加影响生活质量n因此，3-4周期化疗后应考虑更加有效的治疗方案 维持治疗精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗思考的问题思考的问题n为什么会提出“维持治疗”？n什么是维持治疗？n什么样的药物可能成为理想的维持治疗？n化疗能作为维持治疗吗？nEGFR-TKI能作为维持治疗吗？精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗维持治疗的定义维持治疗的定义NSCLC随机入组标准化疗3或4个周期最多不超过6周期疗效CR/PRSD停止原化疗方案改用某一单药PD或不可耐受的毒性可以是原先化疗方案中中的某一个药物可以是

5、原先化疗方案外外的某一个药物精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗思考的问题思考的问题n为什么会提出“维持治疗”？n什么是维持治疗？n什么样的药物可能成为理想的维持治疗？n化疗能作为维持治疗吗？nEGFR-TKI能作为维持治疗吗？精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗可能成为维持治疗的理想药物可能成为维持治疗的理想药物n疗效明确的药物 n肿瘤缓解或稳定n可延长TTPn无蓄积毒性且耐受性良好精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗思考的问题思考的问题n为什么会提出“维持治疗”？n什么是维持治疗？n什么样的药物可能成为理想的维持治疗？n化疗能作为维持治疗吗？nEGFR-TKI能作为维持治疗吗？精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗

6、维持治疗的候选化疗药物一：长维持治疗的候选化疗药物一：长春瑞滨春瑞滨MIP维持维持 不延长不延长OS，但毒性明，但毒性明显显Westeel, JNCI 2005P=0.44精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗维持治疗的候选化疗药物二：维持治疗的候选化疗药物二：吉西他滨吉西他滨n显著延长疾病进展时间 n总生存期未显著延长n症状恶化与疾病进展在患者中协同发生率较高，大部分患者先经历症状恶化后两个月内疾病进展Brodowicz T, Lung Cancer. 2006;52(2):155-63Peterson P, ASCO 2006, Abs #7140精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗吉西他滨维持治疗组出

7、现较多的3-4度不良事件Brodowicz T, Lung Cancer. 2006;52(2):155-63Peterson P, ASCO 2006, Abs #7140精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗维持治疗的候选化疗药物三：多维持治疗的候选化疗药物三：多西他赛西他赛化疗后立即与延迟多西他赛的化疗后立即与延迟多西他赛的III期研究期研究入组lIIIB/IV期NSCLCl既往未化疗lPS 02l无脑转移吉西他滨/卡铂(n=552)n G:1000 mg/m2,d1, 8n C:AUC 5, d1n q 3w/4wksR立刻多西他赛 75 mg/m2 d1, 每3周方案直至PD或最多6周期DC

8、RN=307延迟多西他赛 (二线) 75 mg/m2 d1, 每3周方案直至PD或最多6周期主要终点：总生存期ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗维持治疗的候选化疗药物三：多维持治疗的候选化疗药物三：多西他赛西他赛n总生存期有利于立即多西他赛组的趋势，但两组间无显著性差异n相比延迟多西他赛组，立即多西他赛组显著延长无进展生存期，显著提高缓解率n两组严重药物不良反应发生率相似（26%29%）ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516精彩非小细胞肺癌患者的保持

9、治疗维持治疗的候选化疗药物四：培维持治疗的候选化疗药物四：培美曲塞美曲塞培美曲塞维持治疗的培美曲塞维持治疗的JMEN研究研究n入组nIIIB/IV期 NSCLCnPS 0-1n既往4周期化疗DCR患者n吉西他滨n多西他赛n紫杉醇n分别联合顺铂或卡铂n随机因素n性别nPSn分期n既往化疗最佳疗效n非铂类药物n脑转移随机2:1(n=663)培美曲塞500mg/m2，d1+BSCq3w安慰剂 + BSCq3w直到PDPFSCiuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) 精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗维持治疗的候选化疗药

10、物四：培维持治疗的候选化疗药物四：培美曲塞美曲塞n在这项随机安慰剂对照研究中，培美曲塞维持治疗显著延长了PFS，尤其在非鳞癌亚组中n初步总生存数据显示培美曲塞组延长OS，但未达统计学显著性差异，但是非鳞癌亚组获益明显n培美曲塞维持治疗药物安全性和耐受性良好Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) 精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗维持治疗的候选化疗药物小结维持治疗的候选化疗药物小结n适合作为维持治疗的药物必须同时满足有效和安全性良好的特点n长春瑞滨维持治疗未能延长生存，严重毒性增加n一线化疗获益者，立即多西他赛

11、比延迟多西他赛的无进展生存期更长n吉西他滨与培美曲塞的两个III期研究证实两个药物维持治疗可以显著延长TTP/PFSn存在的问题：四个研究中，维持治疗总生存期均没有显著延长，原因有待进一步研究精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗思考的问题思考的问题n为什么会提出“维持治疗”？n什么是维持治疗？n什么样的药物可能成为理想的维持治疗？n化疗能作为维持治疗吗？nEGFR-TKI（易瑞沙）能作为维持治疗吗？精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗2012年年NSCLC肿瘤驱动基因的加肿瘤驱动基因的加速发现速发现n2012，非吸烟腺癌仅5.8%的患者无明确的肿瘤驱动基因EGFR突变KRAS

12、突变HER2突变EML4-ALKROS1融合RET融合未知Li F, et al. Cell Research 2012; 22:928-931.精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗INTACT2研究研究易瑞沙维持治疗腺癌患者的启示易瑞沙维持治疗腺癌患者的启示INTACT2：化疗90天的腺癌患者Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2004; 22:785-794.生存时间生存时间 (月月)生存概率 (%)13.617.1易瑞沙易瑞沙250mg/d+化疗化疗安慰剂安慰剂+化疗化疗P=0.05精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗易瑞沙维持治疗易瑞沙维持治疗中国患者的回顾性对照研究中国

13、患者的回顾性对照研究入组条件l 年龄18岁l 书面知情同意l 组织学/细胞学证实的IIIb/IV期复治NSCLCl 距离末次化疗21天以上吉非替尼250mg/d直至出现不能耐受的毒性、PD或死亡末次化疗是否复发N=173维持治疗组N=62复发治疗组N=111王孟昭等, 中华肿瘤杂志 2008; 30(3):221-224选择2002年10月-2006年4月间协和医院的患者进行回顾性研究精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗吉非替尼维持治疗吉非替尼维持治疗中国患者的回顾性对照研究中国患者的回顾性对照研究生存时间 (月)P=0.0004P=0.000王孟昭等, 中华肿瘤杂志 2008; 30(3):221

14、-224精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗化疗方案包括：卡铂+紫杉醇；顺铂+伊立替康；顺铂+长春瑞滨；顺铂+吉西他滨；顺铂+多西他赛化疗化疗3周期后使用易瑞沙的周期后使用易瑞沙的WJTOG 0203研究的设计研究的设计Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.NSCLC IIIB/IV期分层因素平衡l 组织学类型l 分期l 性别l 化疗方案A组：化疗3周期(最多不超过 6 周期)N=298B组: 3周期化疗后使用易瑞沙250mg/d直至PDN=300R主要终点主要终点OS腺癌：腺癌：80%IV期：期：82%精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗

15、Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.WJTO 0203研究的基线特征研究的基线特征精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗易瑞沙维持治疗缓解率与继续化易瑞沙维持治疗缓解率与继续化疗相当疗相当疗效一览Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗HR= 0.8695%CI, 0.72-1.03 p= 0.10易瑞沙维持治疗延长生存易瑞沙维持治疗延长生存全组：总生存期生存时间 (月)0102030405060208010040600生存概率 (%)Hid

16、a T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗易瑞沙维持治疗显著降低进展风易瑞沙维持治疗显著降低进展风险达险达32%全组：PFSHR= 0.6895%CI, 0.57-0.80 p 0.001无进展生存率 (%)无进展生存时间 (月)0102030405060208010040600Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗易瑞沙维持治疗显著提高腺癌患易瑞沙维持治疗显著提高腺癌患者者总生存期达总生存期达7.6%HR= 0.

17、79; 95%CI, 0.65-0.98 p= 0.03腺癌亚组：总生存期Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.208010040600生存时间 (月)0102030405060生存概率 (%)精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.易瑞沙维持治疗不良反应发生率易瑞沙维持治疗不良反应发生率更低更低精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗易瑞沙维持治疗相关不良反应较易瑞沙维持治疗相关不良反应较少少Hida T, et al. J Clin Onco

18、l. 2008;26: Abstr LBA8012.精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗易瑞沙维持治疗易瑞沙维持治疗 WJTOG 0203研研究总结究总结n含铂两药一线化疗后使用吉非替尼可显著延长患者的PFS时间n虽然在全组中并未达到生存的显著性差异，但在预设腺癌亚组中，患者的OS显著延长n第一次在大规模III期临床研究中，证实了吉非替尼在一线化疗后的序贯治疗中，可以给腺癌患者带来生存获益Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗INFORM研究设计研究设计易瑞沙用于易瑞沙用于NSCLC维持治疗维持治疗 中国

19、26家中心参与约需入选300例患者目前研究已经启动预计2010年得到最终结果易瑞沙250mg/d安慰剂每日一次口服IIIB/IV 期NSCLC含铂一线两药化疗4周期到CR/PR/SDRPD精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗INFORM研究中的研究中的PFSZhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.0312 1521 25时间 (月)无进展生存率 (%)02040608010018698.5 易瑞沙 (n=105)2.6 安慰剂 (n=104)中位 PFS (月)AstraZeneca Data On File.16.6 易瑞沙 (n=15)2.8 安慰剂 (n=15)中位 PFS (月)01696112PFS概率 (%)04060801002032486480自随机时间 (周)4.8 易瑞沙 (n=148)2.6 安慰剂 (n=148)中位 PFS (月)HR = 0.42HR = 0.17全组人群腺癌亚组EGFR M+亚组精彩非小细胞肺癌患者的保持治疗Odds Ratio=3.3