李进晚期大肠癌方案选择

1、李进晚期大肠癌方案选择复发转移大肠癌治疗的焦点晚期大肠癌化疗方案晚期大肠癌化疗方案如何提高再手术切除率如何提高再手术切除率二期手术后新辅助化疗二期手术后新辅助化疗如何应用分子靶向药物如何应用分子靶向药物奥沙利铂联合方案伊立替康联合方案FOLFOX4 将退出历史舞台如何提高患者生活质量和安全性 ?mFOLFOX6XELOXmFOLFIRI游击战术-OPTIMOX1De Gramont et al., ASCO 20046x FOLFOX7- 12x sLV5FU2 - 6x FOLFOX7FOLFOX4623 例例 R总剂量总剂量 Oxa7801560 FOLFOX4 FOLFOX7RR (%)

2、 58.5 58.3PFS 9.0 9.2OS 20.0 21.6G3/4 神经毒性神经毒性 18.7 13.3OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2OPTIMOX-1OPTIMOX-2P 值ORR60%59%NS2nd ORR21%25%NS奥沙利铂再应用52%60%NSPFS(周)36290.08OS(月)24.618.90.0516966 研究XELOX +placebo (n=350)FOLFOX4 +placebo (n=351)XELOX +Avastin(n=350)FOLFOX4 +Avastin(n=349)XELOX (n=317)FOLFOX4 (n=317)(n=6

3、34)方案修正为方案修正为 2x2 安慰剂对照的安慰剂对照的III期临床研究期临床研究 (n=1400)入组病人入组病人Feb 2004Feb 2005Cassidy et al. ASCO GI 200916966更新数据:总生存Estimated probability *ITT populationCassidy et al. ASCO GI 2009MonthsXELOX/XELOX + placebo/XELOX + Avastin(n=1017)FOLFOX4/FOLFOX4 + placebo/FOLFOX4 + Avastin(n=1017)HR=0.95 (97.5% CI:

4、 0.85 1.06)1.00.80.60.40.20.00102030405060总分析总分析与贝伐联合与贝伐联合Months0102030405060Estimated probabilityXELOX + Avastin(n=350)FOLFOX4 + Avastin(n=349)HR=0.95 (97.5% CI: 0.78 1.15) 最初的研究最初的研究XELOX(n=317)FOLFOX4(n=317)HR=0.87 (97.5% CI: 0.72 1.05) 1.00.80.60.40.20.0Months0102030405060Estimated probability无贝

5、伐组无贝伐组XELOX/XELOX + placebo(n=667)FOLFOX4/FOLFOX4 + placebo(n=668)HR=0.95 (97.5% CI: 0.83 1.09) Months0102030405060Estimated probabilityX+PF+PX+AF+AXFX+PF+PX+AF+AXFX+PF+PX+AF+AXFX+PF+PX+AF+AXF1.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.20.0常见的 3/4 治疗相关副反应0204060病人病人 (%)腹泻腹泻神经毒性神经毒性静脉血栓静脉血栓手足综合症手足综合症心脏毒性心脏毒性粒细胞减

6、少粒细胞减少发热性粒缺发热性粒缺XELOX 或或 XELOX+安慰剂安慰剂 (n=655)FOLFOX4 或或 FOLFOX4+安慰剂安慰剂 (n=649) *Safety populationCassidy et al. ASCO GI 2009 转移病灶转移病灶是否能创造再次手术的机会是否能创造再次手术的机会? ?手术与非手术措施的对比生生存存概概率率治治 疗疗手术切除（手术切除（n=340）局部化疗（局部化疗（n-123）全身化疗（全身化疗（n=70）无治疗（无治疗（n=484）诊断后年数诊断后年数Stangl R et al. Lancet 1994;343:1405-10入组病人入组

7、病人:晚期或复发晚期或复发RFOLFIRICPT-11 180 mg/m2 d1LV 100 mg/m2 d1,25-FU 400 mg/m2 静注静注 d1,25-FU 600 mg/m2 22h d1,2FOLFOXIRICPT-11 165 mg/m2 Oxali 85 mg/m2 LV 200 mg/m2 5-FU 3200 mg/m2 48hFalcone et al., ASCO 2007结结 果果FOLFIRIN=122FOLFOXIRIN=122P-valueRR* (%)34600.0001CR+PR+SD* (%)6881R0 切除(%) (所有病人)6150.033R0

8、切除 (%) (肝脏)12360.017PFS (月)6.99.80.0006OS (月)16.723.60.042* 独立评价独立评价; 67% 2 线线 FOLFOXFalcone et al., ASCO 2007转移病灶的围手术期化疗转移病灶的围手术期化疗目的： 提高手术切除率1.降低术后复发率以FOLFOX4方案行围手术期化疗治疗可手术的转移性结直肠癌 EORTC Intergroup trial 40983Nordlinger, et. al.The Lancet 2008; 371:1007-1016 研究方案随随机机分分组组手术手术FOLFOX4FOLFOX4手术手术6 周期周

9、期 (3 月月)病例数病例数=364 病人病人6 周期周期(3 月月)结 果接受化接受化疗疗接受手接受手术术% 3-年年 PFS绝对差异绝对差异HazardRatio (Confidence Interval)P-value所有患者所有患者182182+7.3% (28.1% to 35.4%)0.79(0.62-1.02)P=0.058符合条件符合条件患者患者171171+8.1% (28.1% to 36.2%)0.77 (0.60-1.00)P=0.041切除患者切除患者151152+9.2% (33.2% to 42.4%)0.73(0.55-0.97)P=0.025BOXER (II

10、期) 目的：评价初始无法切除的仅有肝转移的疗效目的：评价初始无法切除的仅有肝转移的疗效 方案：方案： XELOX Avastin Avastin 在手术前在手术前8周停用周停用 主要研究终点：主要研究终点：ORRWong, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6076) 疗 效有效率有效率, 例数例数 (%)CRPRSDPDORR , N (%)95% CI4 (9)31 (69)7 (16)3 (7)35 (78)6389生存生存中位中位 PFS, 月月6个月个月 PFS, %12个月个月 PFS, %1-年年 OS, %12.0735086Wong, e

11、t al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6076)安全性不良事件不良事件, (n=46) 3度度 4度度贫血贫血白细胞减少白细胞减少感染感染恶心呕吐恶心呕吐腹泻腹泻乏力乏力手足综合症手足综合症外周神经毒性外周神经毒性1 4418114500000000胃肠穿孔胃肠穿孔静脉血栓静脉血栓高血压高血压122020Wong, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6076)XELOX + Avastin 的的结论 RR达到了达到了78，完全缓解率为，完全缓解率为9。 33%通过降期后变为可切除。通过降期后变为可切除。 耐受良好，没有非预期

12、的耐受良好，没有非预期的3/4级毒性反应。级毒性反应。 无严重围手术期并发症发生。无严重围手术期并发症发生。Wong, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6076)1.异时性肝转移手术后建议1-3 周期含奥沙利铂方案化疗2.单发肺转移与肝转移同样的 处理原则NCCN专家的建议:分子靶向治疗的选择Crystal：无进展生存期分析Progression-free survival time (months)PFS estimate1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820HR = 0.851; 95%

13、CI = 0.726-0.998Stratified log-rank p-value = 0.04798.9 mo8.0 moFOLFIRI, n=599Cetuximab + FOLFIRI, n=5991-year PFS rate23% vs 34%Subjects at riskFOLFIRI alone 599492402293178833516741Cetuximab + FOLFIRI59949939229819610358291251 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000总生存的分层分析(wK-ras)有七个月的差距！OPUS研

14、究(II期): K-ras 野生型数据更新西妥昔加西妥昔加 FOLFOX4 对照对照 FOLFOX4(n=179)OS, 月月22.8 vs 18.5 (HR=0.855; p=0.3854)PFS, 月月8.3 vs 7.2 (HR=0.567; p=0.0064)ORR, %57.3 vs 34.0(OR=2.5512; p=0.0027)Bokemeyer et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6079) 转移性结直肠癌一线治疗 COIN研究(III期)： 西妥昔 XELOX/FOLFOXContinuous* XELOX 或或 FOLFOXArm AR

15、一线治疗一线治疗 mCRC( 2445例例)Arm BContinuous XELOX or FOLFOX + 西妥昔西妥昔Arm CIntermittent*XELOX 或或 FOLFOX65% XELOX; 35% FOLFOX(根据患者或医生的选择根据患者或医生的选择)主要终点: OS优效性（优效性（K-ras 野生型患者）野生型患者）Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA)K-ras 野生型患者疗效OutcomeXELOX/FOLFOX + 西妥昔西妥昔(n=362)XELOX/FOLFOX(n=367)HR (95% CI)

16、PFS,月月8.68.60.959 (0.841.09)p=0.60OS, 月月17.017.91.038 (0.901.20)p=0.6812周周ORR%59501.44* p=0.015*Odds ratioMaughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA)1.000.750.500.250生存生存时间时间(月月)野生型患者 PFSITT analysisNo. at riskArm A Arm B0612182430364236736124524992103414218221196610Maughan, et al. ECCO-ESMO

17、2009 (abstract No. 6LBA)Arm A (XELOX/FOLFOX)Arm B (XELOX/FOLFOX + 西妥昔西妥昔)Arm A Arm BDiff.中位 PFS,8.68.6+0.07HR point estimate = 0.95995% CI 0.841.09p=0.60生存曲线1.000.750.500.250生存概率生存概率Time (months)06121824303642No. at riskArm AArm B36736231630625023815414983804442191713ITT analysisMaughan, et al. ECCO

18、-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA)Arm A (XELOX/FOLFOX)Arm B (XELOX/FOLFOX + 西妥昔西妥昔)Arm AArm BDiff.中位 OS, 17.917.00.922-年生存, %36.134.4-1.66HR point estimate = 1.03895% CI 0.901.20p=0.68贝伐单抗的III期研究IFL推注 5-FU 500 mg/m2亚叶酸钙 20 mg/m2依立替康 125 mg/m2用药 4/6 周疾病进展后疾病进展后不接受贝伐单抗治疗不接受贝伐单抗治疗Hurwitz H, et al. N Engl J

19、 Med 2004;350:2335425-FU/LV推注推注5-FU 500 mg/m2 亚叶酸钙亚叶酸钙 500 mg/m2 用药用药6/8周周贝伐单抗5 mg/kg 每2周1次先前未曾治疗的转移性 CRCPDPDPD推注IFL + 安慰剂（n=412）推注IFL + 贝伐单抗（n=403）5-FU/LV +贝伐单抗 （n=110）疾病进展后疾病进展后可接受贝伐单抗治疗可接受贝伐单抗治疗疾病进展后疾病进展后可接受贝伐单抗治疗可接受贝伐单抗治疗无进展生存0.2010203000.81.00.40.6Progression-free survival (mo)Proportion progression-