EGFRTKII耐药后治疗策略

1、靶向药物的耐药: 一个严峻的临床问题Disease Stage Drug Median TTPReference CMLBlast crisisImatinib10mosSawyears et al, 02 (response duration)GISTAdvanced Imatinib 17mosHeinrich et al, 04(event-free survival)LungAdvanced Gefitinib/Erlotinib9-10mosMitsudomi et al 09Rosell et al 12 Lung Advanced Crizotinib 10 mosCamidge

2、 et al 11Melanoma Advanced Vemurafenib 7 mosSosman et al 12理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略加有效的治疗策略EGFR-TKI耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制 EGFR-TKI获得性耐药机制原发性耐药n 使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益EGFR-TKI原发性耐药机制 肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要，被称为肿瘤驱动基因。 EGFR-TKI原发性耐药机制 肺癌突变联盟

3、（LCMCLCMC）近期开展一项前瞻性研究，采用一种可以检测出1010种已知驱动突变（driver mutationdriver mutation）的多重检测方法对肺癌组织进行评估。1010种已知的驱动基因包括：EGFREGFR、ALKALK、KRASKRAS、HER2HER2、BRAFBRAF、PIK3CAPIK3CA、AKTIAKTI、MEKIMEKI、NRASNRAS和METMET。 结果表明：54%54%肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。 意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的驱动基因突变检测结果，可决定是否给予患者相应的靶向治疗药物。 肺腺癌驱动基因 Massachuset

4、ts General Hospital, data on file Mitsudomi et al“驱动基因” 不断完善中, 近一年又发现了ROS1, RET 融合基因EGFR-TKI原发性耐药机制 EGFREGFR外显子1821(1821(尤其是外显子1919和21)21)基因突变与吉非替尼等TKITKI药物的疗效相关。 由于肺腺癌患者EGFREGFR敏感突变率仅占不到50%50%，所以近半数肺腺癌患者TKITKI治疗无效，即原发耐药。 7-13% EGFR7-13% EGFR基因敏感突变NSCLCNSCLC患者一线TKITKI治疗无获益，提示在这些TKITKI治疗无效者中EGFREGFR以

5、外的驱动基因在肿瘤的发展中发挥作用。初治患者需要进行EGFR突变检测NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略原发性肺癌诊疗规范(2011年版)EGFR-TKI耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制EGFR-TKI获得性耐药机制继发性耐药n 接受EGFR-TKI治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化n 将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效的NSCLC患者EGFR TKI获得性耐药的临床定义1.之前接受过EGFR T

6、KI单药的治疗2.或者a)肿瘤含有可能的EGFR敏感突变类型(例如:G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)b)在接受EGFR TKI治疗后临床获益,肿瘤评价CR或PR(按照RESIST或WHO标准),或SD(大于6个月)3.在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展4.在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗前，没有进行全身性的治疗Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.标准的解释 EGFR-TKI单药治疗有效 疾病进展时正在使用E

7、GFR-TKI 全身疾病进展不包括中枢神经系统（CNS）J Clin Oncol 28:357-360. 2009EGFR-TKI获得性耐药的可能机制 EGFR基因原位变异 EGFR通路的激活仍是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素，但当前使用的TKI不足以抑制该通路,或者该基因出现新的突变类型抵抗TKI的抑制作用 原位变异有用药获得性突变和被动筛选两种假说 旁路激活 EGFR通路不再是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素：cMET、IGFR EGFR原位基因扩增 ？ EGFR-TKI获得性耐药的基因表现Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011)

8、;原位变异原位变异旁路激活旁路激活原位扩增原位扩增T790M和MET扩增的获得性突变和被动筛选模型Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009EGFR-TKI获得性耐药的可能机制Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009原位变异Riely et al. Clin Cancer Res 2006原位变异-T790M突变 位于酪氨酸激酶结构域，是亲水性ATP及TKIs的结合口袋 约占EGFR敏感突变NSCLC患者获得性耐药的50-60% 预后更好？Oxnard et al 2011; Sequist et al 2011; Pao 2010; Oxnard

9、 et al 2010耐药细胞株数量与药效关系Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 90ra59 (2011);耐人寻味的T790M突变l 123个个EUTAC 试验的治疗前标本被再次利用检测试验的治疗前标本被再次利用检测T790M突变情况突变情况l 使用使用Tagman assay + PNA clamp 方法方法l 这个方法可以探测到这个方法可以探测到1：5000的的T790M突变突变T790M (n) T790M(%)PFS of T790M mPFS of T790M wtErlotinib (n=64)2132.8%12.1 m8.8

10、 mP0.0001Chemo (n=59)2644.1%6.3 m4.5m伴有T790M突变的病人预后更好！？R. Rosell J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7522)旁路激活Pao et al 2010旁路激活-MET Amplification 当肿瘤发生T790M突变时，EGFR TKI不再能抑制EGFR对ErbB3的磷酸化，从而肿瘤继续生长 当肿瘤发生MET扩增得时候, MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激活ErbB3 导致肿瘤继续生长Engelman JA et al. Clin Cancer Res 2008 MET 扩增发生在20%

11、of erlotinib / gefitinib治疗的NSCLC MET 扩增发生在5% of 未经TKI治疗的NSCLC 需要EGFR和MET两个抑制剂的合作，才能诱导由于MET扩增而出现吉非替尼耐药的细胞株HCC827 细胞凋亡Engelman JA et al. Science 2007HCC827 GRMET(+)EGFR(+)l EGFR与IGFR通路存在“cross-talk”l EGFR与IGFR的活化 有“此消彼长”的关系ERK: Extracellular signal-regulated kinase; HER: Human EGF receptor; IRS: insul

12、in receptor substrate旁路激活-IGFRExpert Opin Investig Drugs 2011仍然有很多耐药机制还不明确Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);EGFR-TKI获得性耐药后的治疗EGFR-TKI联合化疗第三代EGFR-TKI第二代EGFR-TKI联合西妥昔单抗化疗第二代EGFR-TKI联合cMET抑制剂第二代EGFR- TKI联合 HDAC抑制剂第二代EGFR- TKI联合IFGF1R抑制剂EGFR-TKI如何处理EGFR突变型NSCLC的获得性耐药Pao et al. 2010

13、.耐药后的治疗选择 化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶点药物耐药后的治疗选择 化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶点药物EGFR敏感突变IRESSA与化疗缓解率比较总体缓解率总体缓解率(%)一线一线二线二线一线一线二线二线Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.哪种化疗更好？ NEJ002：EGFR-TKI与铂类对OS的影响EGFR-TKI+/铂类+ (n=186)EGFR-TKI+/铂类- (n=40)P=0.46202

14、00400600800100012001400020406080100总生存 (%)自随机入组时间自随机入组时间 (天天)中位 OS27.7个月25.9个月Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.NEJ002：其他标准药物对OS的影响EGFR-TKI+/铂类+培美曲赛/多西他赛 (n=81)中位OS35.8个月 vs. 23.4个月P0.0010200400600800100012001400020406080100总生存 (%)自随机入组时间自随机入组时间 (天天)EGFR-TKI+/铂类无培美曲赛/多西他赛 (n=105)Inoue A, et al

15、. 2011 ASCO Abstract 7519.耐药后的治疗选择 化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶点药物TKI Re-challenge 两种模式EGFR-TKIEGFR-TKI(原药or换药)PDEGFR-TKIEGFR-TKI(原药or换药)CTPDPD再次EGFR-TKI的研究汇总第一作者第一作者NTKI1CTTKI2ORR (%)DCR (%)TTP/PFS (月月)MST (月月)Grossi15EG0403.4NRLee23G-E4.38.71例PR 6.21例SD 7.8NRCho21G-E9.528.625.

16、2Asahina16G+G0442.514.7Watanabe11GG/E9733.47.3Tomizawa20G+G2565NR10Sim16GE6.225.01.7NRHata125GE9442.011.8安同彤71G/EG/E743.72NR张子瑾12G-E0756.0NRGrossi F. 2007 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008; Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina H. Oncology 2010; Watanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim

17、 SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤. 中国肺癌杂志 2011; 张子瑾. 中国医学科学院学报 2010以往EGFR-TKI 获益者再次使用TKI更有效以往吉非替尼疗效以往吉非替尼疗效Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007再次使用EGFR-TKI前接受过化疗者疗效更好患者患者 (%)再次再次TKI治疗前治疗前有化疗有化疗 (n=32)全组全组 (n=125)Hata A, et al. Lung Cancer 2011吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较Chinese Medical Journal

18、2011(8.5m vs. 4.2m, P=0.146)1.00.80.60.40.205101520时间时间 (月月)再次给药前无治疗再次给药前无治疗再次给药前有治疗再次给药前有治疗生存率耐药后的治疗选择 化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶点药物耐药后化疗+TKI和化疗的对比实验入组患者N=78化疗+厄罗替尼N=34化疗N=44EGFR 突变状态突变状态:70名名(90%)患者突变患者突变TKI中位治疗时间中位治疗时间15个月个月(范围范围4-51个月个月)8名患者突变状态未知名患者突变状态未知TKI中位治疗时间中位治疗时间11

19、个月个月(范围范围5-16个月个月)两组基线特征均衡但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始TKI治疗2012 ASCO abstract # 7524研究方法 回顾一项公共数据库中EGFR TKI获得耐药的晚期NSCLC（按Jackman标注确认） 纳入继续接受化疗的患者 比较厄罗替尼/化疗或单独化疗的客观缓解率 盲审影像回顾及Fisher精确检验及多变量logistic回归分析 比较自TKI失败后（定义为化疗初始日期）的PFS和OS Log-rank检验及多变量Cox分析研究结果缓解率OR95%CIPErlotinib+ 化疗组41%0.310.09-1.040.08单纯化疗组18%化

20、疗组调整后的缓解率OR95%CIP0.200.05-0.780.02化疗组缓解率调整后，厄罗替尼联合化疗组优于单纯化疗组。化疗组缓解率调整后，厄罗替尼联合化疗组优于单纯化疗组。2012 ASCO abstract # 7524PFSHR95%CIPErlotinib+化疗组4.4个月0.840.52-1.30.50单纯化疗组4.2个月调整后PFS分析HR95%CIP0.790.48-1.290.34OS：调整前后分析均提示：调整前后分析均提示OS无显著差异无显著差异研究结论 继续TKI同步化疗可能会成为有价值的治疗策略 尤其是对症状有进展的患者 能获得更高缓解率 需要进一步证实2012 ASC

21、O abstract # 7524IMPRESS：进展时化疗 吉非替尼EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PDEGFR TKI吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类共同PI：Soria J; Mok T主要终点：PFS欧洲/日本/亚洲研究N=约2502012年第一季度开始耐药后的治疗选择 化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶点药物BIBW2992(Afatinib)+cetuximab Disease control was observed in all patients enroll at combined t

22、herapy group Confirmed partial responses (PRs) were seen in 8/22 evaluable patients including 4/13 (29%) confirmed PRs in T790M+NSCLC2011 ASCO abstract # 7525该试验还在继续入组病人，计划入组该试验还在继续入组病人，计划入组240。耐药后的治疗选择 化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶点药物EGFR-TKI获得性耐药的基因表现Lecia V. Sequist et al. Sci

23、 Transl Med 3, 75ra26 (2011);针对耐药靶点的治疗策略Mechanism Strategy T790MCombination EGFR inhibitorsT790M-specific TKIsMEK+PI3K inhibitorsHsp90 inhibitorsC-MET amplificationEGFR+c-MET inhibitorsSCLC transformation Platinum/etoposide +/- EGFR TKIPIK3CAEGFR+PI3K inhibitorsunknownCombination EGFR inhibitors Hsp

24、90 inhibitors总结-临床实践 指南中指出一线选择了EGFR-TKI，进展后可选择含铂两药方案化疗 在TKI耐药以后能接受培美的治疗获益更大？ 其他? 停止吉非替尼，开始化疗 化疗后再次尝试吉非替尼治疗？ 继续吉非替尼治疗，加用化疗? 停止吉非替尼治疗，开始其他试验性靶向治疗?EGFR-TKI原发性耐药机制 肺癌突变联盟（LCMCLCMC）近期开展一项前瞻性研究，采用一种可以检测出1010种已知驱动突变（driver mutationdriver mutation）的多重检测方法对肺癌组织进行评估。1010种已知的驱动基因包括：EGFREGFR、ALKALK、KRASKRAS、HER

25、2HER2、BRAFBRAF、PIK3CAPIK3CA、AKTIAKTI、MEKIMEKI、NRASNRAS和METMET。 结果表明：54%54%肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。 意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的驱动基因突变检测结果，可决定是否给予患者相应的靶向治疗药物。 EGFR TKI获得性耐药的临床定义1.之前接受过EGFR TKI单药的治疗2.或者a)肿瘤含有可能的EGFR敏感突变类型(例如:G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)b)在接受EGFR TKI治疗后临床获益,肿瘤评价CR或PR(按照RESIST或WHO标准),或SD(大于6个月)3.在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据RESIST