再生障碍性贫血课件

1、Pediatric faculty, Shanghai Medical College, Fudan University再生障碍性贫血的诊断与分型再生障碍性贫血的诊断与分型 Associated Professor Lu Feng Juan再生障碍性贫血再生障碍性贫血 (AA)(AA) AA AA病理机制极为复杂病理机制极为复杂 与造血干细胞内在增殖或分化缺陷与造血干细胞内在增殖或分化缺陷 造血微环境系统异常造血微环境系统异常 骨髓微循环骨髓微循环 骨髓基质细胞骨髓基质细胞 骨髓胞外基质骨髓胞外基质 细胞因子细胞因子 机体细胞免疫异常机体细胞免疫异常初级阶段观念初级阶段观念 是一组由化学、物

2、理、生物、药物是一组由化学、物理、生物、药物 造血组织造血组织“虫子虫子/ /种子种子/ /土壤土壤”异常异常 骨髓造血干细胞及造血微环境损害骨髓造血干细胞及造血微环境损害 造血功能衰竭造血功能衰竭“综合症综合症” 以致红骨髓被脂肪组织所代替以致红骨髓被脂肪组织所代替 血中全血细胞减少的疾病血中全血细胞减少的疾病 是造血系统的是造血系统的“重症重症”之一之一 该综合症实际上涵盖了所有的骨髓衰竭该综合症实际上涵盖了所有的骨髓衰竭 是多种病共有的症而非独立体系是多种病共有的症而非独立体系 多年来围绕可表现为骨髓衰竭的多年来围绕可表现为骨髓衰竭的 AA、PNH、 MDS、 IRP 产生了许多歧异、互

3、相交叉、矛盾认识产生了许多歧异、互相交叉、矛盾认识 AA和和MDS均为排除性疾病均为排除性疾病 PNH与与AA”互转互转“和互含（和互含（AA-PNH综合症）综合症） IRP误诊为早期误诊为早期AA、增生性、增生性AA、免疫性、免疫性MDS 相对高级阶段观念相对高级阶段观念近年来国内外学者对近年来国内外学者对AA的认识：的认识： 界定骨髓衰竭综合症不等于界定骨髓衰竭综合症不等于AA，是该综合，是该综合症中的一种症中的一种 明确明确T细胞功能亢进引起的造血组织损伤，细胞功能亢进引起的造血组织损伤，AA是一种自身免疫性疾病是一种自身免疫性疾病 肯定了免疫抑制治疗对肯定了免疫抑制治疗对AA的作用的作

4、用 独立疾病体系独立疾病体系 再障分类及病因再障分类及病因 遗传性：遗传性：细胞遗传学异常细胞遗传学异常 原发性：原因不明原发性：原因不明 获得性获得性 继发性：病毒，化学药物，射线继发性：病毒，化学药物，射线 之间的区别不在于年龄而是在临床、实验室检之间的区别不在于年龄而是在临床、实验室检查查遗传性病因遗传性病因 全血细胞减少全血细胞减少 12种范可尼贫血基因种范可尼贫血基因 3种先天性皮肤角化不良基因种先天性皮肤角化不良基因 1种种Shwachman-Diamond Syndrome 1种种Amegakaryocytic血小板症基因血小板症基因 单系血细胞减少单系血细胞减少 RPS19基因

5、突变基因突变Diamond-Blackfan贫血贫血 ELA2、GFI-1基因突变基因突变 严重先天性中性粒细胞减少症严重先天性中性粒细胞减少症 范可尼贫血（范可尼贫血（FAFA）：）： 少见的常染色体隐性遗传少见的常染色体隐性遗传 是先天性再障中最常见的类型是先天性再障中最常见的类型 基因定位于基因定位于9q22.39q22.3 最新确定最新确定FAFA的基因是的基因是BRCA2BRCA2 （乳腺癌的易感基因）（乳腺癌的易感基因）先天性角化不全：先天性角化不全： 50%50%伴全血细胞低下伴全血细胞低下 XRXR、ARAR或或ADAD遗传遗传 基因定位于基因定位于 XR;Xq28XR;Xq2

6、8、ADAD；3q263q26 皮肤细胞色素沉着，萎缩、黏膜血斑皮肤细胞色素沉着，萎缩、黏膜血斑 毛细血管扩张，指、趾甲萎缩毛细血管扩张，指、趾甲萎缩FShwachman-DiamondShwachman-Diamond综合症：综合症： ARAR遗传遗传 基因定位于基因定位于7q11.267q11.26 SBDS SBDS 的基因突变的基因突变 伴胰腺功能低下的先天性再障伴胰腺功能低下的先天性再障 或伴粒细胞低下或伴粒细胞低下 获得性获得性AA 多数获得性再障是多数获得性再障是“原发性原发性” 有明确病因占少数有明确病因占少数 是由于再障的发病机理所决定：是由于再障的发病机理所决定：F 外源性

7、抗原通过病理性免疫反应外源性抗原通过病理性免疫反应 引起引起T T淋巴细胞的激活淋巴细胞的激活 再障骨髓中再障骨髓中T T淋巴细胞数量显著增多淋巴细胞数量显著增多 活化活化T T细胞的靶细胞可能是造血细胞细胞的靶细胞可能是造血细胞F不同程度造血干细胞不同程度造血干细胞 祖细胞减少祖细胞减少 或质的缺陷（端粒长度的缩短）或质的缺陷（端粒长度的缩短） 包括细胞形态学、包括细胞形态学、 骨髓病理学、骨髓病理学、 骨髓祖细胞骨髓祖细胞 体外培养（体外培养（TLC-IC)TLC-IC)数量只有正常的数量只有正常的1% 1% 继发性：继发性：导致骨髓造血抑制的病毒导致骨髓造血抑制的病毒: : 再障病人再障

8、病人5%5%有新近肝炎病史有新近肝炎病史 约约0.1-0.2%0.1-0.2%肝炎患者发生全血细胞低下肝炎患者发生全血细胞低下 多为多为SAASAA，与肝炎病情轻重无关，与肝炎病情轻重无关 多发生于恢复期，儿童高于成人多发生于恢复期，儿童高于成人微小病毒微小病毒B19B19感染感染: : HPVB19 HPVB19受体为红细胞受体为红细胞P P血型抗原血型抗原导致红细胞生成急性自限性停滞导致红细胞生成急性自限性停滞 - -急性造血功能停滞急性造血功能停滞近年研究证明：近年研究证明： 骨髓中三系前体细胞成为骨髓中三系前体细胞成为HPVB19HPVB19感染靶细感染靶细胞胞 引起全血细胞减少引起全

9、血细胞减少药物：抗肿瘤药、抗癫痫药、抗甲状腺药等药物：抗肿瘤药、抗癫痫药、抗甲状腺药等 抗生素如氯霉素，磺胺抗生素如氯霉素，磺胺 保泰松，甲砜霉素，阿的平，有机砷保泰松，甲砜霉素，阿的平，有机砷 化学物质化学物质: : 苯及其衍生物苯及其衍生物 早期苯中毒常表现粒细胞减少，溶血早期苯中毒常表现粒细胞减少，溶血 晚期或慢性苯中毒表现为再障晚期或慢性苯中毒表现为再障诊断与分型诊断与分型 再障诊断标准：再障诊断标准： 全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少 505010109 9/L/L 一般无肝脾肿大一般无肝脾肿大 骨髓至少骨髓至少1 1个部位增生减低或重度减低个部位

10、增生减低或重度减低 （如增生活跃，需有巨核细胞明显减少）（如增生活跃，需有巨核细胞明显减少） 骨髓小粒非造血细胞增多骨髓小粒非造血细胞增多 有条件者做骨髓活检（必须）有条件者做骨髓活检（必须） 显示造血组织减少，脂肪组织增多显示造血组织减少，脂肪组织增多 除外可引起全血细胞减少的其他疾病：除外可引起全血细胞减少的其他疾病：如阵发性睡眠性血红蛋白尿症（如阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNHPNH）骨髓增生异常综合症（骨髓增生异常综合症（MDSMDS）中的难治性贫）中的难治性贫血血(RA)(RA)急性造血功能停滞，骨髓纤维化，急性白急性造血功能停滞，骨髓纤维化，急性白血病，恶性组织细胞增多症血病，恶性

11、组织细胞增多症再障分型标准再障分型标准 急性再障（重型再障急性再障（重型再障-型，型，SAA-SAA-）临床表现：起病急，进行性贫血，常伴多部临床表现：起病急，进行性贫血，常伴多部 位严重感染，首发症以出血（内脏出血）位严重感染，首发症以出血（内脏出血）血象：除血红蛋白进行性下降外，尚须符合下列血象：除血红蛋白进行性下降外，尚须符合下列3 3项中项中2 2项：项： 网织红细胞网织红细胞1%1%，绝对值，绝对值151510109 9/L/L 中性粒细胞绝对值中性粒细胞绝对值0.50.510109 9/L/L 血小板血小板2070%70%）和）和/ /或或 巨核细胞明显减少巨核细胞明显减少 骨髓小

12、粒中非造血细胞明显增多骨髓小粒中非造血细胞明显增多慢性再障慢性再障(CAA)(CAA) 临床：起病慢，病程进展缓慢，以贫血临床：起病慢，病程进展缓慢，以贫血（轻（轻- -中度）为首发症，感染和出血较中度）为首发症，感染和出血较 轻轻 血象：血象：HbHb下降较慢，网织红细胞、白细下降较慢，网织红细胞、白细胞、血小板中胞、血小板中2 2 3 3项减低（包括血小板项减低（包括血小板减低），但常较急性再障高减低），但常较急性再障高 骨髓象骨髓象 2 2 3 3系细胞减低（巨核细胞必须减低）系细胞减低（巨核细胞必须减低） 淋巴细胞增多（淋巴细胞增多（30%30%） 至少至少1 1个部位增生不良个部位增

13、生不良 如增生良好，红系常有晚期晚幼红细胞如增生良好，红系常有晚期晚幼红细胞（炭核）比例增多（炭核）比例增多 巨核细胞明显减少巨核细胞明显减少 骨髓增生减低程度常为髂骨骨髓增生减低程度常为髂骨 棘突棘突 胸骨胸骨 慢性重型再障（慢性重型再障（SAA-SAA-）：）： 慢性再障基础上病情加重慢性再障基础上病情加重 外周血象、骨髓象达外周血象、骨髓象达SSA-SSA-标准标准极重型再障（极重型再障（VSAA） 近年国内有学者将中性粒细胞近年国内有学者将中性粒细胞0.266个月无效个月无效 将此类非重型再障归为难治性再障将此类非重型再障归为难治性再障 国外诊断国外诊断重型再障重型再障 临床表现：临床

14、表现： 血象：具备下列三项中二项血象：具备下列三项中二项 粒细胞粒细胞0.50.510109 9/L/L 网织红细胞网织红细胞1%1%（经比积校正后）（经比积校正后） 血小板血小板202010109 9/L/L 中性粒细胞中性粒细胞0.20.2109/L109/L为极重型为极重型 骨髓象：骨髓象： 骨髓细胞增生程度骨髓细胞增生程度 70%70%除外粒细胞缺乏除外粒细胞缺乏 恶性贫血恶性贫血白血病前期白血病前期骨纤维化骨纤维化 FA FA所致全血细胞减少所致全血细胞减少 轻型再障轻型再障 骨髓增生减少骨髓增生减少 全血细胞减少全血细胞减少 英国皇家进修学院英国皇家进修学院 全血细胞减少，网织红细

15、胞减少全血细胞减少，网织红细胞减少 淋巴、单核、中性粒细胞均减少淋巴、单核、中性粒细胞均减少 （儿童淋巴细胞不低）（儿童淋巴细胞不低） 中性粒细胞碱性磷酸酶增加中性粒细胞碱性磷酸酶增加骨髓应除外骨髓应除外“微量白血病微量白血病”骨髓活检增生降低骨髓活检增生降低网状纤维不增加网状纤维不增加除外除外PNHPNH及及FAFA 再障的诊断思维与步骤再障的诊断思维与步骤 最简单重要的诊断指标：最简单重要的诊断指标： 起病情况起病情况 家族史；是否有血液系统疾病家族史；是否有血液系统疾病 临床表现，肝脾淋巴结体征临床表现，肝脾淋巴结体征 血象及骨髓象的发现血象及骨髓象的发现 除外可导致全血细胞低下的其他疾

16、病除外可导致全血细胞低下的其他疾病 在疑难血液病诊断过程：在疑难血液病诊断过程： 血常规；血常规； 骨髓穿刺和骨髓穿刺和/ /或活检；或活检； 血液系统疾病的诊疗过程中起着不可替血液系统疾病的诊疗过程中起着不可替 代的作用代的作用 通过细胞免疫学、细胞遗传学、分子生物通过细胞免疫学、细胞遗传学、分子生物 学等方法学等方法 以下方面有助诊断：以下方面有助诊断： 网织红细胞网织红细胞 再障时再障时; ; 可降至可降至0%0%，亦可高至，亦可高至2%-4%2%-4% 网织红细胞绝对值网织红细胞绝对值505010109 9/L/L 红细胞多明显降低红细胞多明显降低 红细胞降至红细胞降至1 110101

17、212/L/L，即网织细胞为，即网织细胞为4%4% 绝对值仅为绝对值仅为4 410109 9/L/L 骨髓增生程度：骨髓增生程度： 再障时骨髓增生程度可降低、再障时骨髓增生程度可降低、 可正常、甚至可增生明显活跃可正常、甚至可增生明显活跃 骨髓增生程度对再障无诊断意义骨髓增生程度对再障无诊断意义 与患者疾病分型、穿刺部位及病程早与患者疾病分型、穿刺部位及病程早 晚有关晚有关急性型多部位骨髓增生减低急性型多部位骨髓增生减低慢性型胸骨骨髓多增生活跃，髂骨常增慢性型胸骨骨髓多增生活跃，髂骨常增生减低生减低髂骨部位骨髓可有局部增生灶，髂骨部位骨髓可有局部增生灶， 必须作骨髓活检必须作骨髓活检患者任一部

18、位的骨髓，病程患者任一部位的骨髓，病程 早期多增生活跃，晚期可增生减低早期多增生活跃，晚期可增生减低患者红髓体积缩小，黄髓扩大，患者红髓体积缩小，黄髓扩大， 骨髓脂肪化骨髓脂肪化 急性再障骨髓急性再障骨髓: : 病变广泛，多部位增生减低病变广泛，多部位增生减低慢性再障骨髓慢性再障骨髓: : 仍保留增生活跃的骨髓仍保留增生活跃的骨髓 红系比例增加，晚幼红细胞（炭核）比红系比例增加，晚幼红细胞（炭核）比 例增高（正常例增高（正常11%11% 15%15%） 再障患者，骨髓中巨核细胞少见或未见再障患者，骨髓中巨核细胞少见或未见 多部位骨髓穿刺对再障诊断及病情估价多部位骨髓穿刺对再障诊断及病情估价 有

19、重要意义有重要意义 骨髓液滴于玻片上，肉眼观察有无油滴骨髓液滴于玻片上，肉眼观察有无油滴 按下列标准区分按下列标准区分: :无油滴（无油滴（- -） 油滴少而小，呈细沙状（油滴少而小，呈细沙状（+ +） 油滴多且较大油滴多且较大, ,直径直径1mm1mm以上，血片尾部以上，血片尾部 油滴不易干燥（油滴不易干燥（+） 油滴聚集成片（油滴聚集成片（+） 油滴为（油滴为（+）或（）或（+）有助于再障诊断）有助于再障诊断 再障相关疾病鉴别诊断再障相关疾病鉴别诊断 先天性再生障碍性贫血先天性再生障碍性贫血(FA)(FA)： ARAR遗传，患病率约遗传，患病率约1/351/35万万 国外报道国外报道100

20、0+1000+例例 国内报道国内报道20+20+例例FAFA综合症发病机制综合症发病机制 DNADNA交联修复缺陷交联修复缺陷 细胞周期调控异常细胞周期调控异常 GM-CSFGM-CSF，干细胞因子，干细胞因子，IL-6IL-6低下低下 对凋亡反应异常有关对凋亡反应异常有关F 37%37%无先天畸形伴血象及骨髓象异常者无先天畸形伴血象及骨髓象异常者 Estren-DameshekEstren-Dameshek综合症综合症 临床特点临床特点合并先天畸形：合并先天畸形： 皮肤色素增多，棕色斑皮肤色素增多，棕色斑 肾，脾萎缩肾，脾萎缩 拇指或桡骨不发育或缺如，或多指拇指或桡骨不发育或缺如，或多指 生

21、殖系统发育不全，妇科疾病多见生殖系统发育不全，妇科疾病多见 小头，小眼球，智力低下小头，小眼球，智力低下52%52%在在4040岁以前发生岁以前发生MDSMDS或或AMLAML实验室特点实验室特点血液学：血液学： 血液学异常在出生后几年内就表现血液学异常在出生后几年内就表现 进行性巨幼红细胞性贫血，伴红细胞进行性巨幼红细胞性贫血，伴红细胞i i 抗原表达增加抗原表达增加 贫血和血小板减少早于粒细胞减少贫血和血小板减少早于粒细胞减少 53%53%以全血细胞减少起病，少数以贫血、以全血细胞减少起病，少数以贫血、 中性粒细胞减低起病中性粒细胞减低起病 常用的实验：常用的实验： 用用DNADNA交联剂

22、（交联剂（DEBDEB、MMCMMC）孵育；）孵育； 有丝分裂期的淋巴细胞染色体断裂增加有丝分裂期的淋巴细胞染色体断裂增加 外周血有造血体细胞嵌合外周血有造血体细胞嵌合 10%FA10%FA患者可得到分子遗传学校正，等位基患者可得到分子遗传学校正，等位基因逆转正常因逆转正常 怀疑怀疑FAFA须皮肤活检须皮肤活检骨髓衰竭表现：骨髓衰竭表现： 进行性骨髓造血功能衰竭进行性骨髓造血功能衰竭 骨髓祖系胞克隆性染色体异常（骨髓祖系胞克隆性染色体异常（1 1、2 2号号 异常、异常、7 7号单体）号单体） 通常死于骨髓造血功能衰竭的并发症通常死于骨髓造血功能衰竭的并发症 少数病人以少数病人以MDSMDS或

23、急性白血病（或急性白血病（AMLAML多见）多见） 起病起病 贫血大多为大细胞或正细胞性贫血大多为大细胞或正细胞性 外周且偶见幼稚红或粒细胞外周且偶见幼稚红或粒细胞 红细胞寿命缩短，红细胞寿命缩短，HbFHbF升高升高 约约75%75%病例骨髓增生减低，病例骨髓增生减低，13%13%患者骨髓患者骨髓 增生正常或升高增生正常或升高 骨髓中浆细胞，组织嗜碱细胞增多骨髓中浆细胞，组织嗜碱细胞增多 FF 细胞遗传学：细胞遗传学： 根据体细胞融合分析和对根据体细胞融合分析和对MMCMMC敏感性敏感性 FAFA致病基因定位于致病基因定位于9q22.39q22.3 最新确定的一个最新确定的一个FAFA基因是

24、基因是BRCA2BRCA2 60% 60%核型正常核型正常 34%34%克隆性细胞遗传学异常克隆性细胞遗传学异常 3030岁前克隆性细胞遗传学异常发生率达岁前克隆性细胞遗传学异常发生率达 67%67% 包括染色体断裂及数量改变等包括染色体断裂及数量改变等FAFA诊断诊断怀疑怀疑FAFA血染色体破损实验血染色体破损实验异常、异常、FAFA正常正常低度怀疑低度怀疑高度怀疑高度怀疑排除其他疾病排除其他疾病正常正常皮肤纤维原细胞皮肤纤维原细胞染色体破损实验染色体破损实验异常、异常、FAFA血液遗传学检查血液遗传学检查FA治疗指南治疗指南 血红蛋白血红蛋白80g/L 血小板计数血小板计数 30109/L

25、 中性粒细胞数中性粒细胞数 1109/L 有有HLA匹配同胞共者推荐匹配同胞共者推荐SCT FF再障与低增生性再障与低增生性MDSMDS和和PNHPNH鉴别有时十分困难鉴别有时十分困难 再障可以有病态造血再障可以有病态造血 以幼稚前体细胞（以幼稚前体细胞（ALIPALIP）现象作为鉴别点）现象作为鉴别点 时需注意时需注意 再障增生灶中也可有幼稚细胞的聚集再障增生灶中也可有幼稚细胞的聚集 应用染色体鉴别时须注意应用染色体鉴别时须注意 有报道有报道11%11%典型再障存在染色体异常典型再障存在染色体异常 常见为三体常见为三体8 8、三体、三体6 6、5q-5q-及及7 7号和号和1313号染号染色

26、体异常色体异常 但这些异常克隆量很少，暂时可自发消失但这些异常克隆量很少，暂时可自发消失 或见于免疫抑制剂治疗者或见于免疫抑制剂治疗者 缺乏显性溶血，缺乏显性溶血，HamHam试验阴性试验阴性 常累积单核细胞和中性粒细胞常累积单核细胞和中性粒细胞 克隆量少，易变化，也有人认为克隆量少，易变化，也有人认为“无必要无必要严格区分，均可按照国内目前常用的严格区分，均可按照国内目前常用的CSA+CSA+雄激素方案治疗雄激素方案治疗 但必须注意再障伴有明显但必须注意再障伴有明显PNHPNH克隆者不宜用克隆者不宜用ATGATG治疗治疗 因为后者引起的血清病可激发血管内溶血因为后者引起的血清病可激发血管内溶血 F PNH PNH：F 为红细胞膜获得性缺陷为红细胞膜获得性缺陷F 对激活补体异常敏感的慢性血管内溶血对激活补体异常敏感的慢性血管内溶血F 临床表现与睡眠有关，间歇发作的血红蛋临床表现与睡眠有关，间歇发作的血红蛋 白尿为特征白尿为特征F 伴全血细胞减少和反复血栓形成伴全血细胞减少和反复血栓形成F无血红蛋白尿的无血红蛋白尿的PNHPNH患者需与骨髓增生减患者需与骨髓增生减低不明显的再障鉴别低不明显的再障鉴别 染色体异常及网硬蛋白纤维增多与再障染色体异常及网硬蛋白纤维增多与再障鉴别鉴别 再障与再障与PNHPNH关系密切，甚至有互相转化，关系密切，甚至有互相转化