EGFR敏感突变的靶向治疗

1、EGFR基因突变晚期肺癌的靶向治疗在目前的临床工作中，EGFR基因突变的晚期肺癌患者的靶向治疗依然占据着很重要的 地位，今天我们分享 EGFR基因突变患者的靶向治疗。在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟患者，可高达40%60%。EGF双表皮生长因子受体（HER家族成员之一，广泛分布于哺乳动物上皮细 胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。然而当EGFR发生突变时，导致 EGFR信号通路的持续激活，从而导致细胞异常增殖。EGF矶因的常见突变位点发生在 18、19、20和21号外显子上。（如下图）

2、EGFR臾变EGFR路氟瞋眦晦豆城的史支主要发生在18-21外 是于，其中19和21号外星于爱史HJL烫史的90%.匍”区域晚陵区域,一一 T TK 禺TP-blr»dTr口 ireto.iHJLcn 1Bt>BDn21：| UfelQL747 P75MH WS根据核甘酸的变化，EGF戏变可以分为3类：第1类以19外显子编码的E746至ij S752 的缺失突变为代表；第 2类指单个核甘酸的替换；第 3类包括插入或重复突变。在所有的 突变类型中，85%-90%为19外显子缺失突变 （19del）以及21外显子L858点突变（L858R）, 这两种突变都会导致酪氨酸激酶域的激活（

3、与对EGFR-TKI的敏感性有关），所以将这两种突变称为EGFR敏感突变。其余对 EGFR-TK也敏感的不常见突变有 19外显子插入突变、20 外显子插入突变 A763_Y764insFQEA L861Q、G719S和S768L EGF现因突变是预测 NSCLC 患者使用EGFR-TKI拧效的重要靶标，针对EGFR基因突变已有多种靶向药物上市，不同的EGFR突变状态对应不同的靶向药物选择。目前EGFR基因突变晚期肺癌的治疗的CSCO旨南推荐（如下图）5限期驱引基因阳性非小组胞前鹿的治疗（1 ） EGFR突变非小细胞肝瘟的治疗分期 分售I级推荐II级挂茬吉非普，'队厄洛替尼. 埃巾法尼.

4、阿伏替宛（M类证据）据转的杜克1个：ECJIt-Ttl 治疗IB非证据I，里能普足|印美m据:小二 吉几替尼斐归港皆尼-比疔（ Z=i、1）（2A类证切厄备替尼+贝伐珠中抗（2A莞征提）皿、者铝引药化疗或含 印双为匕字+天住送期预（非鳞筋）2A凭证观!"接下来我们详细介绍1-3代EGFR-TK药物。第 1 代 EGFR-TKIs 吉非替尼、厄洛替尼出期临床研究（IPASS :与传统化疗方案相比，接受吉非替尼靶向治疗的EGF就感突变晚期NSCLCM者的效果更优（ORR 71.2% vs 47. 3%,中位PFS 9.6个月vs 6.3个月，中 位OS: 21.6个月vs 21.9个月）

5、，毒副作用（如骨髓抑制）明显减少。该研究将吉非替尼确 定为EGFR突变NSCLGt者的一线?B疗药物。IPASS的最新结果显示，无论 EGFR突变状态如 何，两组患者的总体生存率相似。出期临床研究（ENSURE :厄洛替尼组及化疗组的中位PFS分别为11.0个月和5. 5个月，中位 OS分另1J为26.3个月和25.5个月，ORR分另为62.7%和33.6%。吉非替尼和厄洛替尼这两种药已被NCCN指南推荐为携带EGFR敏感基因突变的晚期非鳞状NSCLC思者的一线治疗。埃克替尼-国产随机、双盲、平行对照临床试验（ICOGEN :表明埃克替尼在治疗出B/IV期NSCLCM,其疗效与吉非替尼相似，

6、但其耐受性及安全性更优于吉非替尼。之后的一项W期试验进一步证实了这一点。出期开放随机临床试验（CONVINCE :比较了一线使用埃克替尼与传统化疗方案（“顺钳+培美曲塞”联合培美曲塞维持治疗）治疗出B/IV期EGFR敏感突变的NSCLC患者。结果表明埃克替尼组的中位 PFS较化疗组明显延长（11.2个月vs 7.9个月）且前者安全性及耐受 性明显优于后者，但中位 OS两组并无显著差异。第 2 代 EGFR-TKIs尽管第1代EGFR-TKI妊晚期NSCLC勺治疗中显示出临床疗效，但其中位OS与传统化疗相比并未显示出明显优势，且易耐药。阿法替尼出期临床试验 （LUX-LUNG3 LUX-LUNG

7、6 :均表明阿法替尼作为 EGFR突变NSCLC泉癌患者的一线治疗药物，与传统标准化疗相比，中位 PFS ORR均有显著改善，但中位 OS无 显著差异。在最新的 LUX-LUNG6亚组分析中显示，阿法替尼对EGFR 19del突变患者的中位OS较化疗组有显著改善（中位OS: 31.6个vs 16.3个月），但在L858R突变患者中无此差异。HB期临床试验（LUX-LUNG7）:比较了阿法替尼与吉非替尼在EGFR突变（19del、L858R）患者中的疗效，阿法替尼、吉非替尼ORR（70% vs 56%）,中位PFS（11.9个月vs 10.9个月）及治疗失败时间（TTF 13.7个月vs 11.

8、5个月）的差异均有统计学意义，但中位 OS无统计 学意义，且19del及L858R两亚组之间的疗效的差异也无统计学意义。但对于EGFR非经典突变（如L861Q、G719S等）患者，第1、第3代EGFR-TK的疗效并不理想，而阿法替尼可 显著改善此类患者的生存获益。达克替尼出期头对头临床试验（ARCHER 1050 :结果显示，达克替尼、吉非替尼中位PFS（14.7个月vs9.2个月），最新数据中位OS （34.1个月vs 26.8个月）。达克替尼是第一个显示出OS有显著改善的 EGFR-TKI在最新的NCCN指南中，达克替尼已被视为 EGFR突变晚期NSCLC 患者的一线治疗选择。第 3 代

9、EGFR-TKIs目前临床上使用 EGFR-TKI战药物治疗晚期 NSCL©果明显，但多数患者在治疗后 6-13 个月后出现耐药问题， 表现为肿瘤进展，该现象被称为“继发性耐药”。第1、2代EGFR-TK耐 药机制中最常见的为 20外显子T790M突变（40%-55%），第3代EGFR-TKI文门针对T790M 突变设计的药物。奥希替尼出期临床试验（AURA3）:奥希替尼和传统化疗方案应用于T790M突变耐药患者（既往接受EGFR-TKIb线治疗）的疗效比较。研究结果显示，奥希替尼组、化疗组中位PFS（ 10.1 个月 vs4.4 个月），ORR （71% vs 31%） , 144

10、 例 CNS转移中位 PFS （8.5 个月 vs 4.2 个月）， ADR（ 23% vs 47%）。奥希替尼是目前唯一被美国食品与药品管理局（FDA）批准用于EGFR-TKIs耐药后伴有T790M突变患者治疗的第 3代EGFR-TKIs出期临床试验（FLAURA）:对比了奥希替尼与第 1代EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼） 一线用于EGF就感突变晚期 NSCLC患者的疗效及安全性。奥希替尼组、第 1代EGFR-TKIs 组 ORR相似（80%vs 76%）,中位 PFS （18.9 个月 vs 10.2 个月），ADR （34% vs 45%）。基 于此，最新NCCN指南推荐奥西替尼

11、作为 EGFR突变NSCLC患者的首选。脑转移：AURA3亚组分析：奥希替尼、化疗组 CNS转移中位PFS （11.7个月vs 5. 6个 月）和ORR （70% vs 31%） ; FLAURAE组分析：奥希替尼组的中位 PFS （未达到vs 13. 9个 月）和ORR （66%vs 43%）均显著优于标准治疗组。 因此对于合并 CNS转移的EGFR突变晚 期NSCLC思者，奥希替尼是目前最佳的选择。阿美替尼一国产2020年3月18日，江苏豪森药业自主研发的抗癌新药一阿美替尼（阿美乐）获国家药监局批准上市，成为第一个国产三代EGF现因突变阳性肺癌靶向药。这也是 全球首个二线治疗中位无进展生存

12、期（PFS超过1年的第三代EGFR肺癌靶向药。在I期临床试验中，纳入了 120例既往接受一代/二代EGFR靶向药治疗失败的 T790M 阳性的晚期非小细胞肺癌患者。第一阶段是剂量爬坡阶段，有26名患者参与，目的是探索副作用和最大耐受剂量。第二阶段是剂量拓展阶段，94名患者参与，分别接受 55mg每天一次、110mg每天一 次以及220mg每天一次，三个不同剂量的药物治疗，初步研究疗效和寻找最合适的剂量。试验结果显示客观缓解率（ORR为50%,疾病控制率（DCR为89.2%,中位无进展 生存期（PFS为9.6个月。常见不良反应为：肌酸激酶升高（20%）、腹泻（16.7%）、咳嗽（16.7%）、皮

13、疹（15.8%）。 常见的34级严重不良反应为：肌酸激酶升高、转氨酶升高。II期临床试验2019年世界肺癌大会上，公布了一项II期临床试验数据。这是一个在我国内地和台湾地区开展的多中心II期临床试验，共纳入了 244名T790M阳性的患者，接受阿美替尼110mg/ 天治疗。经独立评审委员会评估的结果显示，客观缓解率（ORR）为68.4%,疾病控制率（DCR为93.4%。中位治疗时间为 9.5个月，中位随访时间为 4.7个月。亚组分析显示，阿美替尼在脑转移患者中也显示出良好的治疗效果。基线有脑转移的患者，其ORR为61.5%, 基线无脑转移患者的 ORR为72.6%。影像学也证实了阿美替尼对脑转移患者的疗效，在治疗后6周及12周，可以观察到脑转移病灶的显著缩小甚至消失。安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件（ AE）发生率为20.9%,药物相关严重 AE 发生率为10.2%, 2%的患者因AE而进行药物减量，药物相关死亡AE有4例。最常见的不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（