药剂学药物制剂的配伍变化与相互作用

1、 第十七章药物制剂的配伍变化与相互作用 一、概述 在药物制剂临床治疗过程中，为了针对不同的病症和病情，到达更好的治疗目的，常常采用联合用药 的方式。这种配伍使用的目的可归纳为： (1) 预期某些药物产生协同作用，以增强疗效，如复方乙酰水杨酸片、复方降压片等。 (2) 提高疗效、减少副作用，减少或延缓耐药性的发生等，如磺胺药与甲氧节氨嚅嚏( TMP)联用、 阿莫西林与克拉维酸联用。 (3) 利用药物间的拮抗作用以克服某些副作用，如用吗啡镇痛时常配伍阿托品，以消除吗啡对呼吸中 枢的抑制作用及胆道、输尿管及支气管平滑肌的兴奋作用。 (4) 为了预防或治疗合并症而加用其他药物等。 研究药物配伍变化的目

2、的是：根据药物和制剂成分的理化性质和药理作用，设计合理的处方。对可能 发生的配伍变化那么应有预见性，探讨其产生的原因和正确的处理或防止方法。以保证用药的平安和有效， 防止医疗、生产质量事故。 二、配伍变化的类型 配伍变化可分为物理的、化学的和药理的三个方面。如从配伍的意愿来看可分为有意的和无意的。如 从配伍变化所引起的后果来看可分为绝对不能配伍的(配伍禁忌)和非绝对的。 (一) 物理的配伍变化 几种药物相互配合，常常可能发生分散状态或其他物理性质的改变，造成药物制剂不符合质量和医疗 要求。常见的有： 1. 溶解度改变不同性质溶剂的制剂配合在一起，常因药物在混合溶液中的溶解度变小而析出沉淀。例

3、如以丙二醇与水为混合溶剂制成的 12.5%的氯霉素注射液当用输液稀释至浓度在 0.25%以上时，会出现氯霉 素沉淀。酊剂、酹剂、流浸膏等是以乙醇为溶剂，假设与某些药物的水溶液配合，有效成分很可能析出。含 黏液质、蛋白质多的水溶液假设参加多量的醇能产生沉淀。于某些药物饱和溶液中参加其他物质时可能发生 分层或沉淀。例如芳香水中参加一定量的盐可使挥发油别离出来。 2. 潮解、液化和结块 与吸湿性很强的药物或制剂如干浸膏、冲剂、乳酶生、干酵母、胃蛋白酶、无机 漠化物等配伍时，在制备、应用或贮存中可发生潮解与液化，其原因有：混合物的相对临界湿度下降而 吸湿；形成低共熔混合物，如牙科常用的消毒剂、止痛剂系

4、利用苯酚与樟脑或苯酚、麝香草酚与薄荷脑 的共熔作用而制成液体滴牙剂。 3. 分散状态或粒径变化 乳剂、混悬剂中分散相的粒径可因与其他药物配伍， 也可能因久贮而粒径变粗， 或分散相聚结或凝聚而分层或析出。导致使用不便或分剂量不均，甚至使药物的生物利用度下降。 (二) 化学的配伍变化 产生化学配伍变化的原因很复杂，可能由于氧化、复原、分解、水解、复分解、缩合、聚合等反响所 产生。反响的后果可以观察到变色、混浊、沉淀、产气和发生爆炸等，另外疗效改变、产生毒副作用等观 察不到的情况更应引起注意。 1. 变色药物制剂配伍引起氧化、复原、聚合、分解等反响时，可产生有色化合物或发生颜色变化。易 氧化药物与p

5、H值较高的药物配伍时，容易变色，这在分子结构中含有酚羟基的药物中较为常见。例如维生 素C与烟酰胺即使枯燥粉末混合也会产生橙红色。 多巴胺注射液与碳酸氢钠注射液配伍后会逐渐变成粉红 至紫色。含酚羟基的药物与铁盐相遇颜色变深。此外，变色现象也可发生在某些固体制剂的配伍，如碳酸 氢钠或氧化镁粉末能使大黄粉末变为粉红色，氨茶碱或异烟月井与乳糖粉末混合变成黄色，这种变色现象在 光照射、高温、高湿环境中反响更快。 2. 混浊和沉淀 液体剂型配伍应用时，假设配伍不当，可能发生混浊或沉淀。 1 pH改变产生沉淀：由难溶性碱或难溶性酸制成的可溶性盐，它们的水溶液常因 pH值的改变而析 出沉淀，如水杨酸钠或苯巴比

6、妥钠的水溶液遇酸或酸性药物后，会析出水杨酸或巴比妥酸。生物碱可溶性 盐的水溶液遇碱或碱性药物后，那么会析出难溶性碱的沉淀。 2 水解产生沉淀：如苯巴比妥钠溶液因水解反响能产生无效的苯乙基乙酰服沉淀。硫酸锌在中性或 弱碱性溶液中，易水解生成氢氧化锌沉淀。故硫酸锌滴眼剂中，常参加少量硼酸使溶液呈弱酸性，以防止 硫酸锌水解。 3 生物碱盐溶液的沉淀：大多数生物碱盐的溶液，当与糅酸、碘、碘化钾、漠化钾或乌洛托品等相 遇时，能产生沉淀。黄连素和黄苓昔在溶液中能产生难溶性沉淀。 4 复分解产生沉淀：无机药物之间可由复分解而产生沉淀。如硫酸镁溶液遇可溶性钙盐、碳酸氢钠 或某些碱性较强的溶液时，均能产生沉淀。

7、又如硝酸银遇含氯化物的水溶液时即产生沉淀。 3产气药物配伍时，偶尔会遇到产气的现象。如漠化俊、氯化俊或乌洛托品与强碱性药物配伍，漠化 俊和利尿药配伍时，可分解产生氨气。乌洛托品与酸类或酸性药物配伍能分解产生甲醛。 有些药物配伍后产生气体属于正常现象。如含漱用的复方硼酸钠溶液、碱性芳香溶液，在配制时产生 二氧化碳是正常的。又如泡腾散剂、泡腾片在服用时，却是利用其所产生的二氧化碳。 4. 分解破坏、疗效下降 许多药物在固体状态或溶液中参加一定的稳定剂时,处于较稳定的状态，但当 与一些药物制剂配伍后，原来的条件如 pH、离子强度、溶剂等发生变化而变得不稳定。如维生素 B12与维 生素C混合制成溶液时

8、，B12的效价显著降低。孚L酸环丙沙星与甲硝哩混合不久，甲硝哩浓度降为 90%。又 如红霉素乳糖酸盐与葡萄糖氯化钠注射液配合 pH为4.5 6小时效价降低约12%,如与一些药物配合后 pH下降至4.0左右，那么6小时会失效50%以上25C。这种情况往往肉眼观察不到，带来的危害更严重， 所以更应引起注意。 5. 发生爆炸 大多数由强氧化剂与强复原剂配伍时引起。如以下药物混合研磨时，可能发生爆炸：氯化 钾与硫、高镒酸钾与甘油、强氧化剂与蔗糖或葡萄糖等。又如碘与白降汞混合研磨能产生碘化氮，如有乙 醇存在可引起爆炸。 三药理的配伍变化 药理的配伍变化是指药物配伍使用后，它们的体内过程相互影响，造成药理

9、作用的性质、强度、副作 用、毒性等的变化。又称为疗效的配伍变化，或药物相互作用，这局部内容将在药理学知识中加以阐述。 三、注射液的配伍变化 一 概述 由于心血管、抗生素、激素、抗肿瘤药物的开展，治疗和抢救工作的需要，注射药物联合应用的时机 越来越多，品种也越来越广，情况极为复杂。多种注射液联合应用时，既要保持各种药物的有效稳定，又 要防止因配伍发生理化和药理的配伍禁忌，给患者带来痛苦与危害。 二 注射液配伍变化的主要原因 1. 溶剂组成改变 当某些含非水溶剂的制剂与输液配伍时，由于溶剂改变而使药物析出。如安定注射液 含40%丙二醇、10%乙醇，当与5%葡萄糖或0.9%氯化钠或0.167moL/

10、L乳酸钠注射液配伍时容易析出沉淀。 2. pH值改变 注射液的pH值是一个重要因素，在不适当的 pH下会产生沉淀或加速分解。许多有机碱 在水中难溶需制成强酸盐，如氯丙嗪加盐酸制成盐酸氯丙嗪在水中易溶，但当参加碱性注射液于氯丙嗪溶 液中那么又会析出氯丙嗪。许多有机酸类如巴比妥类、磺胺类在水中难溶，需要加制成强碱盐才能配成 溶液，这类注射液与其他酸性注射液配伍后，由于混合液的 pH降低，往往容易产生沉淀，如新生霉素与 5%葡萄糖或pH低于6的输液配伍时可能出现沉淀。 其他如偏酸性的诺氟沙星与偏碱性的氨节青霉素钠一经混合， 立即出现沉淀，这都是由于pH值改变之 故。一般而言，凡二者的 pH值差距越大

11、，发生配伍变化的可能性也越大。 pH变化也可引起变色，例如磺胺嚅嚏钠、谷氨酸钠钾、氨茶碱等碱性较强的注射液可使去甲肾上腺 素变色。 输液本身的pH是影响混合后pH的主要因素。各种输液都规定不同的 pH范围，而且所规定的pH范围 比拟大。例如葡萄糖注射液的 pH为3.2 5.5,如其pH为3.2那么与某些酸不稳定的抗生素配伍时，弓I起降 解失效的程度较大。 如青霉素G在混合后pH为4.5的溶液中4h损失10%;而在pH3.6时，1h即损失10%, 4h损失40%。 pH对药物稳定性影响极大， pH相差一个单位那么H+相差10倍。5%葡萄糖注射液的pH范围为3.2 5.5之间，可见H+最高的制剂与

12、H+最低的制剂之间，H+相差约200倍。很多药物在这么大的 pH范围 中稳定性会受到影响。因此，不但要注意制剂的 pH而且要注意其范围。 3. 缓冲容量对于一些参加缓冲剂的注射液，药液混合后的 pH值是由注射液中所含成分的缓冲能力决 定的。缓冲剂抵抗pH变化能力的大小称为缓冲容量。含有有机阴离子如乳酸根、醋酸根的输液，有一定缓 冲容量。但某些在酸性溶液中沉淀的药物， 在含有缓冲能力的弱酸溶液中也会出现沉淀。 如5%硫喷妥钠10ml 参加生理盐水或林格氏液500ml中不发生变化，但参加含乳酸盐的葡萄糖注射液中那么会析出沉淀。 4. 离子作用有些离子能加速某些药物水解反响。如乳酸根离子能加速氨节青

13、霉素和青霉素 G的水解， 氨节青霉素在含乳酸钠的复方氯化钠输液中 4小时后损失20%。 5. 直接反响某些药物可直接与输液中的一种成分反响。如四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下，由 于形成螯合物而产生沉淀。头抱类抗生素遇 Ca2+、Mg 2+等离子会产生头抱烯-4短酸钙或镁的沉淀。短节青 霉素与氨基糖昔类抗生素庆大霉素混合于输液中或分别滴注，都可明显降低庆大霉素的血药浓度。 6. 盐析作用 两性霉素B注射液为胶体分散系统，只能参加 5%葡萄糖注射液中静滴，在大量电解质的 输液中那么能被电解质盐析出来，以致胶体粒子凝聚而产生沉淀。 7. 配合量 配合量的多少影响到浓度，药物在一定浓度下才出现沉淀

14、。如重酒石酸间羟胺注射液与氢化 可的松琥珀酸钠注射液，在等渗氯化钠或 5%葡萄糖注射液中，当浓度各为 100mg/L时，未观察到变化。当 浓度为300mg/L氢化可的松琥珀酸钠与 200mg/L重酒石酸间羟胺混合时那么出现沉淀。另外多数药物在溶液 中降解属于一级反响速度过程，浓度增加反响速度加快，如氨节青霉素钠 1g、2g与5g室温时在5%葡萄糖 注射液中的降解速度为 5g2g1g。 8. 混合的顺序药物制剂配伍时混合次序极为重要，有些药物配伍时产生沉淀的现象可用改变混合顺序 的方法来克服。如1g氨茶碱与300mg烟酸配合，先将氨茶碱用输液稀释至 1000ml,再慢慢参加烟酸可得 澄明溶液，假

15、设两种药物先混合再稀释那么会析出沉淀。又如氯霉素注射液 12.5%以丙二醇与水为混合溶剂 制成，每2ml含氯霉素250mg。氯霉素在水中溶解度仅 0.25%。 假设将2ml氯霉素注射液先以100ml输液稀释后，再与维生素 C、氨茶碱等注射液混合，不至于产生沉 淀，如混合次序相反，那么会形成沉淀且在短时间内不易重新溶解。在药物制剂配伍时应坚持先稀释后混合， 逐步提高浓度的原那么。 9. 反响时间 许多药物在溶液中的反响很慢，个别注射液混合几小时才出现沉淀，所以在短时间内使用 是完全可以的。如磺胺嚅嚏钠注射液与葡萄糖输液混合后，约在 2小时左右出现沉淀。因此注射液与输液 的配伍应先做试验，如在数小

16、时内无沉淀并不影响药效，应将时间记录通知护理人员，在规定时间内输完。 如需要输入的量较大时，可以分次输入，每次新配。 10. 氧与二氧化碳的影响有些药物制备注射液时需在安甑内填充惰性气体，以防止药物被氧化。 有些药物也受二氧化碳的影响，如苯妥英钠、硫喷妥钠注射液，因吸收空气中的二氧化碳导致溶液的 pH下降，也有析出沉淀的可能。 11. 光敏感性有些药物对光敏感，如两性霉素 B、磺胺嚅嚏钠、维生素 B2、四环素类、雌性激素等药 物。 12. 成分的纯度有些制剂在配伍时发生的异常现象，并不是由于成分本身而是由于原辅料的不纯所引 起。例如氯化钠原料中假设含有微量的钙盐，当与 2.5%枸椽酸钠注射液配

17、合时往往产生枸椽酸钙的悬浮微粒 而沉淀。中药注射液中未除尽的高分子杂质在长期贮存过程中，或与输液配伍时可能出现混浊或沉淀，有 时甚至产生严重的过敏反响。 注射液配伍变化的影响因素及其复杂，不仅要考虑药物本身的性质，而且要考虑注射液中参加的附加 剂，如缓冲剂、助溶剂、抗氧剂、稳定剂等。他们之间或它们与配伍药物之间都可能出现配伍变化。此外， 各生产厂家的工艺、处方、附加剂品种、用量往往不一，特别应引起注意。 四、配伍变化的研究与处理方法 一 物理化学配伍变化的实验方法 1. 直接试验法 将临床应用的药物按临床要求配伍后观察研究其配伍变化情况。并可进一步通过紫外分 光光度扫描，GC , HPLC等方

18、法观察有无新物质产生。 2. 间接试验法 可选择0.1mol/L盐酸、1mol/L漠化钠、饱和磷酸二钠、1mol/L氯化钙等9种无机盐溶液 为代表与常用注射液混合，以研究其配伍变化。也有测定 pH值变化来研究配伍变化的情况。 二 物理化学配伍变化常用的具体方法 1. 可见的配伍变化的实验方法 这方面实验方法较多，主要是将两种注射液混合，在一定时间内用肉眼 观察有无混浊、沉淀、结晶、变色、产气等现象。 2. 测定变化点的pH值许多注射液的配伍变化是由于 pH值变化引起的，所以有人提出用注射液变化点 的pH值作为预测配伍变化的参考。 3. 稳定性实验临床上常会遇到将其他治疗药物参加输液中给患者滴注

19、。假设在规定的时间内如 6h或 24h药物效价和含量降低不超过 10%, 一般认为是可允许的。 4. 紫外光谱、薄层层析、GC、HPLC等方法的应用注射液配伍后产生的物理化学变化可用这些方法检 查，如可以鉴定产生的沉淀是哪种成分，或鉴别是否有分解产物形成。 三配伍变化的处理原那么 处理的一般原那么应该是：了解医师的用药意图，发挥制剂应有的疗效，保证用药平安。在审查成分发现疑 间时，首先应该与成分医师联系，了解用药的意图，明确对象及施药的途径作为配发的根本条件，例如患 者的年龄性别、病情及其严重程度、用药途径等。对患有合并症的病人审方时应注意禁忌症，必须根据具 体的对象与条件来判定。 在明确用药意图和病人的具体情况后，再结合药物的物理、化学和药理等性质来分析可能产生的不利 因素和作用，对处方成分、剂量、发出量、服用方法等各方面要加以全面的审查，确定克服方法。必要时 还须与医师联系，共同确定解决的方法。 四配伍变化处理方法 物理的或化学的配伍禁忌的处理，一般可在上述的原那么下按下法进行： 1. 改变贮存条件 有些药剂在患者使用过程中，由于贮存条件如温度、空气、水、二氧化碳、光