制药工艺课程设计

1、制药工艺课程设计依托西布生产工艺第一节概述依托西布 (Etoricoxib) ，又名 Arcoxia ， MK0663，化学名为5-氯 -6'-甲基 -3-4-( 甲磺酰基 )苯基-2,3'- 双吡啶；其英文化学名为 5-chloro-6'-methyl-3-4-(methylsulfonyl)phenyl-2,3'-bipyridine.MeCAS202409-33-4NOC18H 15ClN 2O2SNWeight:358.5Me SOCl依托西布 (Etoricoxib ， 1)开发单位 美国 Merck Sharp Dohme首次上市时间和国家 2002

2、 年 6 月，美国性状 白色固体药理作用 用于治疗炎症的非甾体抗炎药通过抑制cox 起作用，它是由花生四烯酸生物合成前列腺素类，前列腺环素类，及血栓素类过程中的第一个酶主要的cox 的同功酶，cox-1，作为基本酶被表达，它的存在与胃肠道内环境的稳定性有关。另一种诱生型的cox的同功酶cox-2，也在炎症组织中表达。选择性的抑制cox-2可以很大地改善药物的副作用，包括长期使用传统的非甾体类抗炎药引起的胃溃疡等。5-氯 -6'-甲基 -3-4-( 甲磺酰基)苯基 -2,3'- 双吡啶是特效的cox-2 抑制剂，与传统的非甾体类抗炎药相比对胃肠道更安全。适应症 缓解骨关节炎和类风

3、湿性关节炎的症状，治疗痛风性关节炎，缓解慢性肌肉骨骼痛 (包括下腰痛 )，缓解与牙齿手术有关的急性疼痛，以及治疗原发性痛经。制药工艺课程设计依托西布生产工艺第二节合成路线及评价依托西布的合成方法主要有以下几种：1路线一1.1 2-氯-1，3-双(二甲胺基 )三次甲基六氟磷酸 (2)的制备NNOClPOCl 3,DMF,70-75Cl60% aq HPF6,NaOHPFClCl6ClNN2将氯乙酰氯50时加入DMF 中，将混合物加热到70得到透明黄色的溶液。将POCl3 以 5mL/h 的速度加入，保持温度在70，混合物加热 3 小时。尔后冷却。温度小于10下 1 小时内将反应混合物与5N Na

4、OH 同时加入60六氟磷酸与5N NaOH 的水溶液中将反应瓶用DMF 冲洗，然后用其猝灭混合物。混合物熟化1 小时，过滤，水洗粗品。粗品用水和 2-丙醇加热到70重结晶。冷却到0，过滤，干燥，得无色或淡黄色固体2(78%) 。1.2(6-异丙基氯化镁甲基 -3-吡啶基 )-N-甲基 -N-甲氧基甲酰胺(3)的制备CO2MeOHNMe(OMe),N OMeMeNi-PrMgCl,toluene,95%MeNMe3低于 -7温度下在甲苯中加入1.6 当量的 N,O-二甲基羟胺，再加入1.4 当量的异丙基氯化镁。出现副产物是因为异丙基氯化镁加入进吡啶酯，否则Weinreb 酰胺 (3)产率将减少到

5、小于 0.1，用甲苯代替THF 有利于分离过程中的提取，并允许全过程都引入此方法。反应有 1 当量 10的水制备的乙酸猝灭，因为乙酸可以提供一个极好的提取镁盐的系统Mg(OAc) 2 为易溶盐，而 (NH4)MgCl 3 为微溶盐。猝灭的 pH 值为弱酸性，并避免Mg(OH)2 的沉淀用改进的工艺可得到产率>95%质量分数为 25的 Weinreb 酰胺溶液。制药工艺课程设计依托西布生产工艺1.3 1-(6-甲基 -3-吡啶基 )-2-4-(甲硫基 )苯基-乙基酮 (4)的制备SMeOSMeN OMe+Metoluene/THFMeNO3MgClN Me4在镁的甲苯(4L) 混悬液中加入

6、4-甲硫基-苄氯的THF溶液，温度低于36，将格氏溶液转移至Weinreb 酰胺的甲苯(1.7L) 中，保持温度低于-10。混合物熟化1h，然后加入水制乙酸(50wt%) 猝灭，甲苯与水层分离，将水层用甲苯(X2) 提取，形成黄色固体，用乙酸异丙酯 /庚烷重结晶，得白色固体，80的分离产率。Mp.111-113 。1.4 1-(6-甲基 -3-吡啶基 -2-4-(甲磺酰基 )苯基 -乙基酮 (5)的制备SMeSO2Me0.1%Na2 WO4,H2O2OMeOHON MeNMe4555下在 4 及硫酸的甲醇溶液中加入Na2WO 4 的水溶液。2h 内加入 30%aq 的过氧化氢，0.5h 内加入

7、水。将混合物冷却，产物过滤分离，水洗，干燥，得白色固体为5，分离产率89。制药工艺课程设计依托西布生产工艺1.5 5-氯-3-(4-甲磺酰苯基 ) -6-甲基 2,3 -双吡啶 (1)的制备SO2MeNSO2MeSO2Mei)t-BuOK,THFCliii)AcOH,TFAClOii) (2)NONONMeN MeNMe5iv)NH 4OHreflux97%SO2MeClNNMe10时在 2 的无水 THF 混悬液中逐滴加入20wt%t-BuOK 的 THF 溶液。室温下搅拌黄色悬浮液45min ，将六氟磷酸盐加入，所得混合物室温下搅拌45min，在25 30及氮压下用滴管逐滴转移至乙酸及TF

8、A的 THF溶液中，混合物搅拌45min ，将NH 4OH加入，所得黑色溶液加热回流3h，冷却至室温，两相分离，减压，有机层聚集，以乙酸乙酯/己烷为流动相，二氧化硅凝胶柱色谱法分离。得1 为白色固体，产率94。 1HNMR(400MHzCDCl 3) 8.69 (d, 1H, J 2.3 Hz), 8.36 (t,1H, J 2.2 Hz), 7.88 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J 2.3Hz), 7.54 (dd, 1H, J18.0 Hz, J2 2.3 Hz), 7.38 (d, 2H, J 8.5Hz), 7.07 (d, 1H, J 8.0 Hz

9、), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); 13C NMR (100 MHzCDCl3) 158.4, 152.2, 149.7, 148.3, 143.7,140.1, 137.9, 137.2, 135.18. 131.1, 130.0, 130.3, 127.8, 122.7,44.4, 24.1.Anal. Calcd for C18H15ClN2O2S. C, 60.25; H, 4.21;N, 7.81. Found: C, 60.30; H, 4.25; N, 7.85.该路线所用原料价廉易得、反应条件温和，每步产率均较高，但步骤较多，设备成本较高。2. 路线二

10、在乙酸中用 Br 2 将 2-氨基 -5-氯吡啶 6 溴化，制成2-氨基 -3-溴 -5- 氯吡啶 7，再在Pd(PPh3)4 和 Na2CO3存在下与4-甲硫基苯基硼酸在乙醇/甲苯中回流缩合成2-氨基 -5-氯 -3-4-(甲硫基 )苯基 吡啶8。用 OSO4 将 8 氧化成砜 9，然后用 NaNO 2， HCl 处理， POCl 3 氯化成10。5-溴 -2-甲基吡啶11 在 BuLi存在下用三异丙基硼酸盐处理得硼酸锂盐12。最终 10 与 12在34 下缩合得依托西布。Pd(PPh )1制药工艺课程设计依托西布生产工艺H C S3OHSClBrClBH 3CBr2OHClH2N NAcO

11、HH 2NNPd(PPh )3 4H2N NNaCO3678H3C SO OO OOsO 4H3C S1)NaNO 2 ,NaCl H3 C SClClCl2)POCl 3H2NNH2NNClN8910OOH3C SOOOi-PrCl S H3CBr1)BuLiB Oi-PrCl NClLi Oi-Pr2)(Oi-Pr) 3BNH3C NH 3CNPd(PPh )431112H3 CN1该路线反应步骤教路线一较少，但有些试剂如该路线Pd(PPh3)4，价格昂贵，不易与产物分离，难以用于工业大生产。3. 路线三用 S8 和 morpholine 将 4-甲磺酰基苯乙酮氧化，接着用乙醇酯化，得2-

12、4-( 甲磺酰基 )苯基 乙酸乙酯 14。 14 与 6-甲基吡啶 -3- 甲酸甲酯在t-BuMgCl 的 THF 中缩合成酮砜5。最终，将 5 与苯胺衍生物15 及乙酸铵在热的丙酸中环化的依托西布。OMeOOO OO OOH3CSH C SH3C NH3C S1)S8,morpholine3t-BuMgClCH32)NaOH,OO3)EtOH,H+EtOOH3CN13145制药工艺课程设计依托西布生产工艺OOOOOH3C SH3C SClHClAcONH 2 ,H+Ph NONHH3CNH3CN1551该路线步骤简洁，设备成本低，但原料基本上为中间体，成本稍高，反应条件温和，适合工业化生产。

13、制药工艺课程设计依托西布生产工艺第三节 依托西布的生产工艺流程图本节以适于工业生产的路线一为例，介绍依托西布的生产工艺流程。一、 2-氯-1，3-双(二甲胺基 )三次甲基六氟磷酸 (2)的制备50DMF3氯乙酰氯H O2POCl3701560 aqHPF6水， 2- 丙醇NaOHDMF4<10化合物接真空接真空（ 2）21 反应釜 2 过滤器 3 水洗釜 4 结晶器 5 干燥器制药工艺课程设计依托西布生产工艺二、 (6-异丙基氯化镁甲基 -3-吡啶基 )-N-甲基 -N-甲氧基甲酰胺 (3)的制备2甲基 5吡啶甲酸甲酯HNMe(OMe)TolueneI-PrMgCl ，乙酸淬灭<-

14、 71化合物（ 3）三、 1-(6-甲基 -3-吡啶基 )-2-4-(甲硫基 )苯基 -乙基酮 (4)的制备化合物 3Mg/Toluene/THF4甲硫基苄氯Toluene熟化 1h，乙酸猝灭乙酸异丙酯 / 庚烷3<- 1024化合物（ 4）制药工艺课程设计依托西布生产工艺1， 2 反应釜 3 萃取釜 4 结晶器四、 1-(6-甲基 -3-吡啶基 -2-4-(甲磺酰基 )苯基 -乙基酮 (5)的制备(4)H2SO4/MeOH水洗0.1%Na 2WO 4, H 2O2水1355接真空42化合物1 反应釜 2 过滤器 3 水洗釜 4 干燥器（ 5）制药工艺课程设计依托西布生产工艺五、 5-氯

15、-3-(4-甲磺酰苯基 ) -6-甲基 2,3 -双吡啶 (1)的制备T-BuOK ， THF(2)10AcOH, TFA2NH 4OH2530冷却至室温N231 反应釜 2 沸腾釜 3 分离釜目标产物（1）制药工艺课程设计依托西布生产工艺第三节三废的处理废水处理本合成工艺中，各步产生的酸性、碱性废水合并，中和至规定的pH 值，静置、沉淀，排放入总废水管道中。金属离子，磷等含量符合标准后再排放。有机废水的微生物法是以废水中的污染物为营养源，利用微生物的代谢使废水得到净化。具体方法是将微生物放入废水中让其与废水形成混合液，使废水中的有机物与微生物充分接触，被微生物分解。溶剂回收1. 本反应所用的

16、 DMF仅作为有机溶剂而不发生化学反应，在量上几乎没有损耗，全部进入生产废水中，如不加以处理，将对环境造成很大污染。目前国内外处理含DMF废水的主要方法有生物法、物化法( 吸附、萃取 ) 、化学法 ( 催化氧化、超临界水氧化、碱性水解 ) 。以上各种方法分别适应不同浓度DMF废水的处理。其中萃取法与碱性水解法可用于 DMF的回收。2.含氟化合物废水可用化学法处理，F- + Ca(OH)2pH=13 CaF2 + H2 O 。3. 甲苯的回收：根据甲苯不与水互溶，但能与水形成二元共沸物，蒸馏出甲苯与水的共沸物，用分水器将水分离后在收集甲苯。4. 四氢呋喃的回收：利用萃取精馏技术和反应萃取精馏技术

17、对四氢呋喃进行回收回收。制药工艺课程设计依托西布生产工艺原理如下：加入一种沸点高，极性大的溶剂，使之与其他沸点与 DMF 相近的成分缔合，提高它们与 THF 之间的相对挥发度，从而蒸出 THF ，其他物质留在釜中。5. 甲醇的回收：用分馏塔蒸馏，收集64 65馏分。6. 本工艺中采用的有机溶剂，如： DMF 、 THF 、甲醇等回收后均可返回系统套用。参考文献1、 Ian W.Davies; Jean-Francois Marcoux; Jimmy Wu et al.An Efficient Preparation of Vinamidinium2、 Ian W.Davies;*Jean-Francois Marcoux; 3、 Scheigetz, John; Berthelette, Carl; Li, Chun et al. Base-catalyzed deuterium and tritium labeling of aryl methyl sulfones, Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, 2004, 47(12), 881-8894、 Marcoux,Jean-Francois; Corley,Edward G.;Rossen, Kaiet