级半固体制剂

1、第六章 半固体制剂中山大学药学院 胡海燕 Phone: 39943118 Address: Room120, SPS Building Email: 主要内容l 概述l 流变学基础l 软膏剂的基质l 软膏剂的制备l 软膏剂的质量检查l 举例l 定义 软膏剂(ointments)：指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。 一定稠度的半固体制剂。l 作用 1）保护皮肤或创面; 2) 治疗角化过度; 3) 作用于活性表皮与真皮; 4) 作用于皮肤附属器; 5) 产生全身作用概述l 分类 根据基质性质： 油膏剂 油脂性基质（凡士林、羊毛脂） 乳膏剂 乳剂型基质，易于涂布 凝胶剂 能

2、形成凝胶的辅料 糊剂 药物粉末含量在25以上概述l 疗效及作用特点 1）可发挥局部作用或全身作用 药物在皮肤局部累积或经皮渗透 新基质和皮肤渗透促进剂的运用是关键 结合皮肤构造理解 2）具流变性，基质和温度影响大 遇热熔化而流动 施加外力时黏度降低，静止时黏度升高概述l 皮肤的生理构造 概述皮肤功能：屏障、防止丧失、分泌、排泄。组成：表皮/真皮/皮肤病附属器l 皮肤的生理构造 1) 表皮 发育:基底层棘层颗粒层角质层 角质层最外2-3层疏松易剥落,内层致密,随身体部位不同厚度不同。 活性表皮中含有酶，可降解通过皮肤的药物。 2）真皮 由致密结缔组织构成，和皮下组织无明显界限。 真皮中存在毛细血

3、管系统，药物扩散到真皮后要快速吸收。概述活性表皮l 皮肤用药的剂型/基质选择 1) 手部皲裂用凡士林/白蜡等油脂性基质，润滑作用好，W/O次之，O/W则无效； 2）皮炎与湿疹类皮肤病 急性且有大量渗出液，用溶液剂湿敷； 亚急性有丘疹与小片增厚，用软膏/乳/混悬； 有糜烂或少量渗出液，用糊剂； 慢性有浸润肥厚用乳/软膏 3）透皮促进剂概述l 意义 1） 生产过程中物料输送、混合和灌封； 2） 设备的设计 3） 生产工艺的制订 4） 稳定性 5） 贮存 例：混悬剂（触变性） 流变学基础l 定义1）流变学（rheology）：研究物质的变形和流动的一门科学。2）变形：物体受外力时，内部各部分形状和体

4、积发生变化，称为变形。可恢复原状（可逆性）的变形为弹性变形（elastic deformation)，反之则称为塑形变形（plastic deformation)。 物体按流动和变形一般可分为牛顿液体（Newtonian fluid）和非牛顿液体。流变学基础l 牛顿流体 液体在运动中都会受到力的作用。 单体面积上所用的力称应力。 垂直于液体表面的力称压力； 液体表面的应力分量称切应力。 液体受切应力的作用产生流动，流动的抵抗力是粘度。流变学基础流变学基础层流剪切速度（rate of shear, )剪切力（shearing force，）F速度=V V速度=0 0l 牛顿流体 著名科学家牛顿在

5、17世纪论述了流体的粘性，提出了“流体内部的切应力与垂直于流体运动方向的速度梯度成正比”。 S=F/A=DD与S关系图称为流动曲线，从上公式可知牛顿流体流动曲线呈直线关系. 且直线经过原点。 粘度与剪切速度无关。 真溶液和稀溶胶体系为牛顿流体。流变学基础SDl 非牛顿流动 大多数液体如高分子溶液、胶体溶液、乳剂、混悬剂、软膏以及固液的不均匀体系的流动均不遵循牛顿定律，称之为非牛顿流体。此各物质的流动现象称为非牛顿流动。 根据流动曲线的类型把非牛顿流动分为塑性流动、假塑性流动和胀性流动。流变学基础l 非牛顿流动 流变学基础 1）塑性流动SDS0 切应力小时，物体不流动，当超过某一限度时（S0屈服

6、值），物体发生永久变形。挤牙膏。2）假塑性流动切变稀化l 非牛顿流动流变学基础SDSD3）胀性流动切变稠化4）触变性流动l 非牛顿流动流变学基础SD 体系在搅拌时为流体，停止搅动后逐渐变稠甚至胶凝，而不是立即恢复到搅拌前的状态，之间有一个时间过程。此过程可反复进行，称触变性（thixlotropy）。滞后现象滞后面积触变性l 流变性的测定流变学基础 其实就是求出物体流动的速度和引起流动所需力之间的关系。 对于牛顿流体，测定某一切应力下的粘度； 对于非牛顿流体，测定不同切应力下的切变速率。l 应用流变学基础1）混悬剂l 应用流变学基础2）乳剂相体积比 小 (0.05)大(0.74)流变性 牛顿流

7、体假塑性塑性l 应用流变学基础3）半固体含水量或基质组成对触变性的变化 图14-4温度对流变性的影响 图14-5 图14-6 l 疗效及作用特点 1）可发挥局部作用或全身作用 药物在皮肤局部累积或经皮渗透 新基质和皮肤渗透促进剂的运用是关键 结合皮肤构造理解 2）具流变性,基质和温度影响大 遇热熔化而流动 施加外力时黏度降低，静止时黏度升高流变学基础软膏剂的基质 l质量要求 皮肤感觉佳，易于涂布，不受气温影响； 性质稳定，不发生配伍变化。 无生理活性、释药性能好。 吸水性及流变性合适，能吸收伤口分泌物。 容易洗除，不污染皮肤和衣物等。 l 油脂性基质l 乳剂型基质l 水溶性基质 软膏剂的基质

8、l 油脂性基质 1）烃类 凡士林：多种分子量烃类组成的半固体混合物，能吸收约5%的水。加入羊毛脂/胆固醇/高级醇可增加吸水性。 水值：100g基质所能吸收水的克数。 石蜡：固体饱和烃/液体饱和烃 凡士林的同类，用于调节凡士林的粘度。软膏剂的基质 l 油脂性基质 2）类脂 羊毛脂：淡黄色粘稠微具特臭的半固体，是羊毛上的脂肪性物质的混合物。具良好的吸水性，常用含水羊毛脂（30%水），可吸收两倍的水形成乳剂型基质。常与凡士林合用改善其吸水性及渗透性。 蜂蜡与鲸蜡：棕榈酸蜡醇酯。有一定的表面活性作用，属较弱的W/O乳化剂，可作O/W型辅助乳化剂。软膏剂的基质 l 乳剂型基质 将固体油相加热熔化后与水相

9、混合，在乳化剂作用下形成乳剂。组成： 1）固体油相 硬脂酸/石蜡/蜂蜡/高级醇 2）稠度调节剂 液体石蜡/凡士林/植物油 3）乳化剂 皂类/月桂醇硫酸钠/ 多元醇脂肪酸/吐温/司盘/乳化剂OP 主要有W/O和O/W两类软膏剂的基质 l 乳剂型基质特点 1）能与大量水混合，适于分泌物多的皮肤病，但要防止分泌物反渗透入皮肤； 2）不阻止分泌物/水份的蒸发，对皮肤正常功能影响小，易洗涤； 3）含水，易霉变；4）水份蒸发使软膏变硬，加入保湿剂5）不适于用遇水不稳定的药物。 软膏剂的基质 l 乳剂型基质乳化剂 1）皂类 一价皂 乳化能力当脂肪酸中碳原子为18时最佳；钾皂有软肥皂之称，改善新生钠皂形成的基

10、质较硬的缺点；新生有机铵皂细腻、光亮美观。 二、三价皂 亲油基为双链或多链碳氢化物，亲油性强于亲水端。形成的W/O型乳剂较一皂形成的O/W型乳剂稳定. 软膏剂的基质 l 乳剂型基质乳化剂 2）脂肪醇硫酸钠 3) 高级脂肪酸及多元醇酯类 十六醇/十八醇 硬脂肪甘油酯 司盘/吐温 4) 聚氧乙烯醚衍生物 平平加O 乳化剂OP 软膏剂的基质 l 水溶性基质 水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质胶溶在水中形成的半固体状的凝胶。 甘油明胶 淀粉甘油 纤维素衍生物 聚乙烯醇 聚乙二醇类 软膏剂的基质 软膏剂的辅加剂 l 抗氧剂 抗氧剂 还原剂 螯合剂l 防腐剂 l 基质的处理 1）加热滤过 2）灭菌

11、 基质加热熔融，用细布或七号筛趁热过滤，继续加热至150约1小时（灭菌）。 软膏剂的制备 l 药物的加入方法 1）药物不溶于基质，粉碎使成能通过六号筛，然后与基质研成糊状； 2）油溶性药物溶于油中，水溶性药物溶于水中； 3）共熔性成份共存时，可先研磨使其共熔后，再与基质混匀。 4）受热易破坏或挥发性药物，待基质冷却至40以下加入。 软膏剂的制备 油脂性半固体基质油脂性基质熔点高软膏剂的制备 l 制备方法 l 乳剂型基质中水、油的混合 1）内相加入到外相中，小体积内相乳剂系统；2）外相加入到内相中，多数乳剂系统，在混合过程中会发生乳剂转型，形成的乳剂均匀细腻；3）两相同时加入，这种方法适用于大生

12、产，需要一定的设备 软膏剂的制备 l 主药含量l 物理性质 熔程/粘度/流变性l 刺激性l 稳定性l 释放度 表玻璃法/渗析池法/圆盘法l 吸收试验 离体皮肤/凝胶扩散软膏剂的质量检查 l 主药含量l 物理性质 熔程/粘度/流变性l 刺激性l 稳定性l 释放度 表玻璃法/渗析池法/圆盘法l 吸收试验 离体皮肤/凝胶扩散软膏剂的质量检查 主要内容l 概述l 流变学基础l 软膏剂的基质l 软膏剂的制备l 软膏剂的质量检查l 举例l 软膏剂的作用特点 1）可发挥局部作用或全身作用 药物在皮肤局部累积或经皮渗透 新基质和皮肤渗透促进剂的运用是关键 2）具流变性，基质和温度影响大 遇热熔化而流动 施加外

13、力时黏度降低，静止时黏度升高知识回顾/概述l 皮肤构造 知识回顾/概述 1) 表皮 发育:基底层棘层颗粒层角质层 角质外层2-3层疏松易剥落,内层致密； 活性表皮中含有酶，可降解通过皮肤的药物。 2）真皮 致密结缔组织构成，存在毛细血管（吸收部位）。活性表皮l 皮肤用药的基质选择 1) 手部皲裂用油脂性基质，润滑作用好，W/O次之，O/W则无效； 2）皮炎与湿疹类皮肤病 急性且有大量渗出液，用溶液剂湿敷； 有糜烂或少量渗出液，用糊剂； 慢性有浸润肥厚用乳/软膏 3）透皮促进剂知识回顾/概述l 意义 1） 生产中物料输送、混合和灌封（变形和流动）； 2） 设备的设计/灌装口直径、输送管内径 3）

14、 生产工艺的制订/温度 4） 稳定性/温度 5） 贮存/混悬剂（触变性） 知识回顾/流变学l 定义 研究物体流动速度和引起流动所需力之间的关系。 知识回顾/流变学若干制剂操作的切变速率操作D/s-1操作 D/s-1从瓶内倾倒药液皮肤上涂洗剂调制软膏504001,0001,000皮下注射鼻喷剂从瓶中喷出胶体磨研磨4,00020,000105106知识回顾/流变学 著名科学家牛顿在17世纪论述了流体的粘性，提出了“流体内部的切应力与垂直于流体运动方向的速度梯度成正比”。 S=F/A=DSD知识回顾/流变学牛顿流体2）假塑性流动切变稀化l 非牛顿流动SDSD3）胀性流动切变稠化 1）塑性流动SDS0

15、 S0屈服值知识回顾/流变学4）触变性流动l 非牛顿流动SD时间滞后现象滞后面积触变性知识回顾/流变学l 油脂性基质l 乳剂型基质l 水溶性基质 知识回顾/基质 辅加剂：抗氧剂/防腐剂油脂性半固体基质油脂性基质熔点高知识回顾/制备 l 主药含量l 物理性质 熔程/粘度/流变性l 刺激性l 稳定性l 释放度 表玻璃法/渗析池法/圆盘法l 吸收试验 离体皮肤/凝胶扩散软膏剂的质量检查 举例 l 单软膏的制备【处方】蜂蜡 6.6g 植物油 6.7g(15m)【制法】取蜂蜡加热熔化后，缓缓加入植物油，搅拌均匀，不断搅拌至冷凝，即得。l O/W乳剂型软膏基质硬脂醇 1.8g 白凡士林 2.0g液体石蜡

16、1.3ml月桂醇硫酸钠 0.2g尼泊金乙酯 0.02g甘油 0.1g蒸馏水 适量制成 20g【处方】举例 起稳定和增稠作用l 甲基纤维素软膏基质【处方】 甲基纤维素 20g 甘油 20g 1%苯甲酸钠水溶液 20ml 蒸馏水 140ml【制法】取甲基纤维素置于乳钵中，加甘油研匀，然后边研边加入苯甲酸钠水溶液及蒸馏水，研磨均匀。举例 思考题和自学 1.软膏剂一节的处方例2.自学眼膏剂，注重与软膏的差异 概述 l 定义 凝胶剂（gels）指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂。l 作用部位 皮肤/鼻腔/阴道/直肠l 分类 乳胶剂/胶浆剂/混悬型凝胶 单相/双相l 分

17、类单相分散系统 局部应用、由有机药物形成系单相分散系统。又分为水性凝胶剂和油性凝胶剂。 双相分散系统 是小分子无机药物胶体微粒以网状结构存在于液体中，具有触变性，也称混悬凝胶剂。如氢氧化铝凝胶。概述 西黄芪胶、明胶、淀粉、纤维素衍生物、聚羧乙烯（卡波姆）和海藻酸钠等，与水、甘油或丙二醇等制成。 临床上应用较多的卡波姆和纤维素衍生物： 1）卡波姆 常用规格934/940/941，引湿性很强。 常用基质 卡波姆(pH3)碱透明澄清粘稠(pH6-11) 2）纤维素衍生物l 药物溶于水者 先溶于部分水或甘油中，必要时加热，其余成分按基质配制方法制成水凝胶基质，基质再与药物溶液混合加水至足量即得。l 药

18、物不溶于水者 可先用少量水或甘油研细，分散，再混入基质中搅匀即得。 水凝胶的制备 【处方】 卡波姆9 40 10g 乙醇 50g 甘油 50g 聚山梨酯80 2g 羟苯乙酯 1g 氢氧化钠 4g 蒸馏水加至 1000g举例 【制备】将卡波姆、聚山梨酯80、甘油及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯溶于乙醇后逐渐加入搅匀，即得透明凝胶。主要内容l 概述l 栓剂的处方组成l 栓剂的处方设计l 栓剂的制备l 栓剂的质量检查l 举例l 定义 栓剂(suppositories)系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。l 栓剂的分类 1)按腔道分 肛门/阴道/尿道

19、/鼻/耳 2)按作用范围分 局部作用/全身作用 3)按剂型分 普通栓/中空栓/双层栓 中空部分填固体或液体药物 内外/上下/上空下载概述l 栓剂的吸收过程混合混合吸收吸收概述药物与分泌液混合，逐渐释放药物并扩散到腔道壁。通过血管、淋巴管进入体循环产生全身作用或局部作用软化软化固体栓剂在体温下迅速熔融/软化/溶解/l 直肠吸收途径1) 局部作用 药物经上直肠静脉进入门静脉，经过肝脏代谢后，运行全身；栓剂塞入距肛门6cm处。2)全身作用 药物经中、下直肠静脉、肛管静脉，绕过肝脏，从下腔大静脉直接进入大循环，作用全身；栓剂塞入距肛门2cm处概述l全身作用直肠栓与口服制剂比较不受胃肠道pH值、酶的破坏而失活胃刺激性药物可直肠给药(降低胃肠道反应)减少药物的首过消除作用及对肝毒性不能口服/不愿吞服/小儿患者,给药方便伴有呕吐患者作用时间较长概述l 栓剂的质量要求1) 外形完整光滑，无刺激性2) 有适宜的硬度、韧性3) 塞入腔道后，应能溶化、软化、融化概述l 基质的要求（理想基质条件）l 基质的选择原则l 基质的种类栓剂的处方组成l 基质的要求 1)室温下具有一定硬度，体温下能熔化/溶解/软化 2)不与主药起作用，也不妨碍主药作用及含量测定 3)冷却时能充分收缩，易脱模 4)无毒、无刺激性、稳定 5)具有润湿和乳化的性质，水值较高。 6)释药速度符合治疗要求 释药慢/局部作用 释药快