口服液研发培训

1、口服液主讲人：杨祥n概述概述n口服液的概念和特点口服液的概念和特点n口服液的制备口服液的制备n口服液的质量检查口服液的质量检查n口服液生产管理规程口服液生产管理规程n口服液批生产管理记录口服液批生产管理记录一、概述一、概述n口服液剂是口服液剂是汤剂、糖浆剂和注射剂汤剂、糖浆剂和注射剂3种剂型相结合的一种剂型相结合的一种制剂。种制剂。n一般含有活性成分，加入娇味剂、抑菌剂、一般含有活性成分，加入娇味剂、抑菌剂、pH值调节值调节剂等附加剂，制成的一种口服液体制剂。剂等附加剂，制成的一种口服液体制剂。n产品：产品：左卡尼汀口服液左卡尼汀口服液n营养素补充剂类则直接以营养素补充剂类则直接以营养素营养素

2、加入酸味剂、甜味剂加入酸味剂、甜味剂剂、色素、抗氧化剂、防腐剂、香精等配制而成内服剂、色素、抗氧化剂、防腐剂、香精等配制而成内服液体剂型。液体剂型。n产品：产品：亚硒酸钠口服液亚硒酸钠口服液二、特点：二、特点：(1) 吸收快，显效迅速；吸收快，显效迅速；(2) 能大批最生产，应用方便；能大批最生产，应用方便；(3) 中药口服液中药口服液一般都经过浓缩工艺，服用量减小；一般都经过浓缩工艺，服用量减小；(4) 在液体中加入矫味剂，口感好，易为人们所接受；在液体中加入矫味剂，口感好，易为人们所接受；(5) 成品成品一般经灭菌处理一般经灭菌处理，密封包装，质量稳定，不易变，密封包装，质量稳定，不易变质

3、；质；(6)多为单剂量包装，携带、保存和服用方便。多为单剂量包装，携带、保存和服用方便。三、口服液的制备三、口服液的制备（一）（一）称量称量n原辅料称量原辅料称量。必要的情况下需要进行前处理。必要的情况下需要进行前处理。（二）（二）配制配制n常用常用配制配制方法：方法：（1）浓配法）浓配法 （2）一步配制。）一步配制。（三三）分装：在分装前，液体中加入了一定剂量的矫味）分装：在分装前，液体中加入了一定剂量的矫味剂、防腐剂，搅拌均匀后，可进行粗滤、精滤，装入剂、防腐剂，搅拌均匀后，可进行粗滤、精滤，装入干燥、洁净、干燥的适宜容器中，密封。干燥、洁净、干燥的适宜容器中，密封。（四四）灭菌：分装后，

4、进行灭菌，可采用的灭菌法有：）灭菌：分装后，进行灭菌，可采用的灭菌法有：煮沸法、流通蒸汽法、热压等。煮沸法、流通蒸汽法、热压等。（五）灯检、包装（五）灯检、包装（五）添加防腐剂和矫味剂n防腐剂防腐剂（1）对防腐剂的要求）对防腐剂的要求能强烈地能强烈地抑制多种微生物抑制多种微生物的生长；的生长；无毒、无刺激性，对人体无害，符合无毒、无刺激性，对人体无害，符合GB 2760用量要求；用量要求；有一定的溶解度；有一定的溶解度；不改变主、辅药的作用与性质不改变主、辅药的作用与性质(包括色、香、味包括色、香、味) ，不影响，不影响主药的检查和含量测定；主药的检查和含量测定；性质稳定，抑菌作用持久。性质稳

5、定，抑菌作用持久。（2 2）影响防腐作用的因素：）影响防腐作用的因素： 剂型；剂型； PHPH； 主辅药有无抑菌作用；主辅药有无抑菌作用； 是否含有利于微生物生存的物质是否含有利于微生物生存的物质( (如糖类、如糖类、 蛋白蛋白质类等质类等) )； 微生物的种类和数量；微生物的种类和数量； 季节（温度、湿度）等。季节（温度、湿度）等。（3 3）常用的防腐剂）常用的防腐剂对羟基苯甲酸酯类对羟基苯甲酸酯类( (尼泊金类：尼泊金类：) )系一类优良防腐剂，系一类优良防腐剂，无毒、无臭、无味，性质稳定，在无毒、无臭、无味，性质稳定，在pH3-8 pH3-8 范围内能耐范围内能耐 100 100 ，2h

6、2h灭菌。在酸性溶液中作用强，微碱性溶液灭菌。在酸性溶液中作用强，微碱性溶液中作用减弱。中作用减弱。苯甲酸类：苯甲酸类：苯甲酸是一种有效的防腐剂。在酸性苯甲酸是一种有效的防腐剂。在酸性(pH4(pH4以下以下) )溶液中，抑菌作用强，适用于酸性制剂的防腐。溶液中，抑菌作用强，适用于酸性制剂的防腐。乙醇：乙醇：含乙醇含乙醇20% 20% 以上的制剂有防腐作用。若同时含以上的制剂有防腐作用。若同时含甘油、挥发油等抑菌性物质时，乙醇含量低于甘油、挥发油等抑菌性物质时，乙醇含量低于20%20%的制的制剂也有防腐作用。剂也有防腐作用。山梨酸：对山梨酸：对霉菌抑制作用较强霉菌抑制作用较强，常用于酸性制剂，

7、常用于酸性制剂， pH4.5 左右防腐效果最佳左右防腐效果最佳。适用于含吐温的液体药剂。适用于含吐温的液体药剂的防腐，山梨酸与吐温虽然也发生氢键结合，但因其的防腐，山梨酸与吐温虽然也发生氢键结合，但因其抑菌浓度低，但仍有一定防腐作用。抑菌浓度低，但仍有一定防腐作用。n矫味剂和着色剂矫味剂和着色剂（1）选用原则）选用原则无毒、无害、无副作用；无毒、无害、无副作用； 不影响功效成分或标志性成分的作用和效果；不影响功效成分或标志性成分的作用和效果；不影响口服液的稳定性；不影响口服液的稳定性； 不妨碍功效成分或标志性成分的质量检查；不妨碍功效成分或标志性成分的质量检查； 配伍后色、香、味协调一致，味美

8、可口；配伍后色、香、味协调一致，味美可口；性质稳定，配成口服液后理化性质不变，不易生霉变性质稳定，配成口服液后理化性质不变，不易生霉变质。质。（2）常用矫味剂）常用矫味剂甜味剂：常用蔗糖或单糖及各种芳香糖浆如蜂蜜、单甜味剂：常用蔗糖或单糖及各种芳香糖浆如蜂蜜、单糖浆、甘草酸和甜菊苷。糖浆、甘草酸和甜菊苷。糖尿病患者不宜用糖，可用糖尿病患者不宜用糖，可用糖精钠、木糖醇、赤藓糖醇等糖精钠、木糖醇、赤藓糖醇等。甜味剂能掩盖咸味、。甜味剂能掩盖咸味、涩味和苦味。涩味和苦味。芳香剂：芳香剂：掩盖不良异味掩盖不良异味。常用的食用香精：香蕉香精。常用的食用香精：香蕉香精、苹果香精、橘子香精、柠檬香精、杨梅香

9、精、樱桃、苹果香精、橘子香精、柠檬香精、杨梅香精、樱桃香精等。香精等。胶浆剂：减轻某些药物的刺激性，掩盖药物的辛辣味胶浆剂：减轻某些药物的刺激性，掩盖药物的辛辣味。常用的有：琼脂胶浆、甲基纤维素钠溶液等。常用的有：琼脂胶浆、甲基纤维素钠溶液等。化学调味剂：麸氨酸钠化学调味剂：麸氨酸钠(味素味素)能娇鱼油的腥味，消除能娇鱼油的腥味，消除铁盐制剂的铁金属味。铁盐制剂的铁金属味。 泡腾剂：应用泡腾剂：应用碳酸氢钠与有机酸碳酸氢钠与有机酸(枸橼酸、酒石酸枸橼酸、酒石酸)使使之生成之生成 二氧化碳。二氧化碳溶于水呈酸性，能麻痹味二氧化碳。二氧化碳溶于水呈酸性，能麻痹味蕾而娇味。常用于硫酸镁合剂等含苦味盐

10、类的制剂，蕾而娇味。常用于硫酸镁合剂等含苦味盐类的制剂，若再与甜味芳香剂配伍，可得清凉饮料的佳味。若再与甜味芳香剂配伍，可得清凉饮料的佳味。四、口服液的质量检查四、口服液的质量检查n口服液的质量检查项目：口服液的质量检查项目： 性状、鉴别、检查性状、鉴别、检查 (包括澄明度、装量差异、卫包括澄明度、装量差异、卫微生物限度、有关物质、异构体、重金属、防腐剂等微生物限度、有关物质、异构体、重金属、防腐剂等）、含量测定等；注意相对密度、抑菌效力、黏度等）、含量测定等；注意相对密度、抑菌效力、黏度等的测定。通过这些项目的检查，基本上能有效地控制的测定。通过这些项目的检查，基本上能有效地控制口服液的质量

11、。口服液的质量。五、口服液生产管理规程五、口服液生产管理规程（一）配液（一）配液n称量称量(1)进入称量室的原辅料，外包装必须进入称量室的原辅料，外包装必须除尘处理除尘处理，与当日，与当日生产品种无关的原辅料不得进入称量室生产品种无关的原辅料不得进入称量室。(2) 处方、计算、称量及投料必须复核，操作人、复核处方、计算、称量及投料必须复核，操作人、复核人均在原始记录上签名。人均在原始记录上签名。(3) 称量前核对原辅料品名、批号、规格、数量是否与称量前核对原辅料品名、批号、规格、数量是否与合格证相符，将原辅料装入洁净容器，并附明标志。合格证相符，将原辅料装入洁净容器，并附明标志。(4)衡器每次

12、使用前校正，并定期校验，做好校验记录。衡器每次使用前校正，并定期校验，做好校验记录。n配制：配制：(1) 使用使用新制取的蒸馏水新制取的蒸馏水，贮存时间不得越过，贮存时间不得越过24h，超过，超过贮存时间灭菌处理或在贮存时间灭菌处理或在 65 以上保温贮存。以上保温贮存。(2)使用惰性气体或压缩空气，使用前必须经使用惰性气体或压缩空气，使用前必须经净化处理净化处理。(3) 半成品液及辅料混匀后，如须调整含量、半成品液及辅料混匀后，如须调整含量、 pH 等，等，应经复核。应经复核。(4)凡接触半成品液的一切容器具、管道根据品种制定具凡接触半成品液的一切容器具、管道根据品种制定具体清洗操作要求，及

13、时清洗，做好记录。体清洗操作要求，及时清洗，做好记录。(5) 配制时使用的所有计量、化验仪器，使用前必须校配制时使用的所有计量、化验仪器，使用前必须校正，并定期校验，做好记录。正，并定期校验，做好记录。n过滤过滤(1)半成品液经含量、半成品液经含量、pH、相对密度等项检查后，合格、相对密度等项检查后，合格才能进行过滤。才能进行过滤。(2) 滤材应按工艺规程要求选用；使用带纤维的滤材时滤材应按工艺规程要求选用；使用带纤维的滤材时，应选择纤维不易脱落的滤材。，应选择纤维不易脱落的滤材。(3) 盛装过滤后半成品液的容器必须洁净、密闭，并标盛装过滤后半成品液的容器必须洁净、密闭，并标明半成品液品种、规

14、格、批号，目检合格进行灌装。明半成品液品种、规格、批号，目检合格进行灌装。(4) 容器、管道清洗要求同配制工序，一般以容器、管道清洗要求同配制工序，一般以专用专用为宜为宜。（二）洗瓶（二）洗瓶(l)直形玻璃瓶外面必须冲洗，内壁至少用纯水洗二次，直形玻璃瓶外面必须冲洗，内壁至少用纯水洗二次，充分除去残水，并做清洁度检查，装入清洁容器内充分除去残水，并做清洁度检查，装入清洁容器内干干燥、灭菌燥、灭菌。灭菌的。灭菌的温度、时间温度、时间按工艺规程要求。按工艺规程要求。(2) 灭菌后的直形玻璃瓶应置于专门的灭菌后的直形玻璃瓶应置于专门的净瓶室中冷却备净瓶室中冷却备用，在用，在 1 天内用完天内用完。(

15、3) 与半成品接触所有包装物料，按不同材质制定清洗与半成品接触所有包装物料，按不同材质制定清洗、干燥方法并严格执行。、干燥方法并严格执行。(4)对前工序来的净料、半成品液、辅料、包装材料及工对前工序来的净料、半成品液、辅料、包装材料及工序间的半成品、周转容器、盛具等设专用中间站。序间的半成品、周转容器、盛具等设专用中间站。（三）灌装和封口（三）灌装和封口(1)(1)灌装管道、针头等使用后应用灌装管道、针头等使用后应用蒸馏水洗净并煮沸灭菌蒸馏水洗净并煮沸灭菌，使，使用前用新鲜蒸馏水冲洗。用前用新鲜蒸馏水冲洗。(2)(2)盛放半成品液的容器应盛放半成品液的容器应密闭密闭，置换入的空气应过滤，与半，

16、置换入的空气应过滤，与半成品液接触惰性气体或压缩空气用前必须成品液接触惰性气体或压缩空气用前必须净化净化。(3) (3) 在半成品盛器上放置专用卡片，标明产品名称、规格、批在半成品盛器上放置专用卡片，标明产品名称、规格、批号、日期、操作者工号。号、日期、操作者工号。(4) (4) 半成品应在当班罐封，特殊情况，必须采取有效的防污染半成品应在当班罐封，特殊情况，必须采取有效的防污染措施。措施。(5) (5) 需灭菌产品，缩短罐封到灭菌间隔时间，在需灭菌产品，缩短罐封到灭菌间隔时间，在12h12h内完成。内完成。(6) (6) 必须定时检查装量及罐封质量。必须定时检查装量及罐封质量。(7) (7)

17、 容器、管道、工具等清洗要求配制工序。容器、管道、工具等清洗要求配制工序。（四）灭菌(1)对已灭菌和未灭菌的产品，对已灭菌和未灭菌的产品，分开堆放，防止混淆分开堆放，防止混淆。(2) 盛放产品的容器上应表明产品名称、批号的标志及盛放产品的容器上应表明产品名称、批号的标志及其他措施，其他措施，确保无混淆现象确保无混淆现象。(3) 及时记录灭菌及时记录灭菌温度、压力及时间温度、压力及时间。(4)灭菌后逐柜取样，按柜编号做灭菌后逐柜取样，按柜编号做细菌检验细菌检验。(5)灭菌柜应定期进行可靠性验证灭菌柜应定期进行可靠性验证，校验温度计、压力表，校验温度计、压力表，测定灭菌柜内温度的均匀性。，测定灭菌

18、柜内温度的均匀性。（五）灯检（五）灯检(1)异物检查应由熟练人员进行。异物检查应由熟练人员进行。(2)检查后的半成品应每件附标签，检查后的半成品应每件附标签，注明名称、批号和检查者的姓名或工号，专人检查。注明名称、批号和检查者的姓名或工号，专人检查。(3)每批结束后必须做好清场工作。剔除品做好标识，每批结束后必须做好清场工作。剔除品做好标识，专人处理。专人处理。(4) 在同一灯检室内在同一灯检室内不能同时进行两个品种或两个批不能同时进行两个品种或两个批号产品的检查号产品的检查。(5) 灯检可参照有关规定的澄明度检查标准按品种制灯检可参照有关规定的澄明度检查标准按品种制定不同要求。定不同要求。（六）印字（标签）