雄激素受体与乳腺癌关系的研究进展VIP

1、雄激素受体与乳腺癌关系的研究进展李靖华 1） 王晓春 2） 杨季红 1）（1.河北大学附属医院普外科，2.河北大学附属医院肿瘤外科，河北保定 071000）【关键词】乳腺癌， 雄激素受体， 综述乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，多项研究认为其发病率的增加与长期暴露在较高的性激素，特别是雌激素的环境下有关，因此大量研究集中于雌、孕激素受体。到目前为止，研究显示雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）可作为乳腺癌的独立预后因子，针对ER、 PR 的治疗也成为乳腺癌的一线内分泌治疗方案。然而女性体内不光有雌激素，还有雄激素，特别是绝经后妇女，雌激素大量减少，而雄激素水平没有明显变化1 ，或者仅有少量下降2

2、。通过研究现一般认为雄激素能够起到促进乳腺癌形成和加速其发展的作用。而雄激素一般与靶器官上的雄激素受体（AR）结合后方能发挥其作用3,那么雄激素受体（AR）在女性乳腺癌中表达 情况如何、其对乳腺癌的发生、发展有何作用以及它对乳腺癌的预后价值如何、是否可以作为新的内分泌治疗依据目前还研究较少。本文将雄激素受体与乳腺癌关系 的最新进展综述如下。一、雄激素受体简介：AR 属于核受体超家族成员，主要存在于靶细胞的核内。核受体超家族包括类固醇受体、甲状腺受体、前列腺素类受体、 1-25 二羟基维生素D3 受体等，雄激素受体是类固醇受体中的一种。 Thomton 等 4 通过研究表明， ER 是肾上腺受体

3、和类固醇受体的祖先，PR起源于ER的复制与分化，而AR来源于PR的复制。人 AR基因定位于X染色体长臂（Xq11-12）,含有8个外显子和7个内含子，全长约 90kb,编码918个氨基酸。AR有4个功能结构域，分别是低保守的氨基端结构 域、高保守的DNA吉合结构域、银链区与高保守的竣基端配体结合结构域，不同的 结构域有不同的功能5。AR调节转录活化主要是通过氨基端和竣基端两个结构域 来完成的。AR在人体内的表达非常广泛。Takeda6用寸人的AR的表达模式进行研 究结果显示：雌雄性生殖器官、肝脏、肾上腺、肾脏、心脏、骨骼肌、平滑肌、垂体前叶、前列腺、脑组织中均有 AR 的表达，其中雌雄性生殖器

4、官的表达量最高。AR 在不同组织中表达水平不同，即使同一组织，处于不同发育阶段或在病理状态下，其表达水平也不一致7 。雄激素作为 AR 的配体，是调节AR 表达水平的主要因素之一。在LNCaP、 T47D 、 MDA453 等细胞系中，雄激素下调 AR 的 mRNA转录水平的同时，可以上调 AR 蛋白表达水平，但亦有报道，成骨细胞系 SaOS-2和U-2OS中，雄激素可以促进 AR转录并延长其半衰期，从而上调 ARmRNA的表达8-9 。关于雄激素对AR 蛋白表达水平的影响也有不同报道，如雄激素可以增加AR 蛋白含量，或改变AR 转录后修饰，或增加AR 蛋白的稳定性，最近有作者报道，雄激素对A

5、R 的调节有双重性，在血小板和HEL 巨核细胞系中，低浓度睾酮(1-10nmol/L)可以上调 AR表达，而浓度达100nmol/L时则有下调 AR作用10 。由此可见，雄激素可以从多个层面、多个水平对其受体进行调节，且这种调节作用具有组织和/或细胞特异性。二、雄激素受体与乳腺癌关系的研究1、乳腺癌代表了一群异质性肿瘤，其生物学行为、转归、对治疗的反应都与其它肿瘤不同。对这些肿瘤的生物学行为进行预测并保证足够的治疗会改善病人的转归。近来，对于生物学指标之一的 AR 在乳腺癌中表达情况的研究逐渐增多，在诱导鼠乳腺癌生成的研究中发现AR 在原发瘤和继发瘤中都是最常见的类固醇受体11。据不同的研究者

6、，AR 在乳腺癌中的表达率从35%12到 90% 11，与ER或 PR 的表达相当甚至高于这两者 13-14。2、雄激素受体(AR )在乳腺癌中的表达情况现研究表明， AR 在乳腺癌中的表达情况多表现为：肿瘤体积小的阳性率高；淋巴结无转移的阳性率高；组织学分级低的阳性率高； ER、 PR 阳性的阳性率高等等。可能预示着在肿瘤发现越早、恶性程度越低的情况下 AR 的表达阳性率就越高。Ogawa15等应用免疫化法检测227例原发性乳腺癌中 AR的表达，发现越小 的 肿 瘤 AR 阳 性 率 越 高 ( p=0.045 ) ， 淋 巴 结 无 转 移 的 肿 瘤 阳 性 率 越 高 (p=0.045

7、),组织分级低的阳性率越高(p=0.0001)。Ogawa还同时检测了 ER、PR的表达，经检测发现 AR与ER和PR均相关(p=0.027, p=0.016)。Monifar16应用抗 AR 单克隆抗体对乳腺癌标本进行检测发现：绝大多数的 I 级肿瘤表现为 AR阳性（ 90%的 I 级侵袭性癌和95%的导管原位癌），而 II 级和 III 级中 AR 的阳性率分别为46%和76%。Monifar同时还发现，ER、PR在I级的月中瘤中表达为100%和 95%，在 II 级中的表达为91%和 54%，在 III 级中的表达为8%和 0%。亦证明AR与ER、PR呈正相关。3、 AR 与乳腺癌预后的

8、关系同时研究还表明 AR 阳性者可能预示着乳腺癌患者预后较好。研究发现AR 阳性者的 5 年生存率较高，为71.7%；阴性者略低，为50.7%。 AR 阳性者 5年内的局部复发率为22.6%，阴性者的局部复发率为52.2%。 AR 阳性者 5 年内的无症状生存期是 4.08年，高于 AR 阴性者的 3.02年17 。 AR 阳性患者复发后的平均生存时间（21.89月）高于AR阴性患者（11.99月）3。Bryan18的研究也发现 AR阳性者对治疗的反应和 5 年生存率都比AR 阴性者好。虽然很多研究认为 AR 的表达可以预测乳腺癌的预后，但也有一些研究得出不同的结果。如 Correno19没有

9、 发现 AR 的表达与局部复发有任何相关等等。因此AR 在癌细胞中的表达是否能成为预后因子尚需进一步的研究分析。4、 AR 是否可作为乳腺癌的治疗靶向之一对于 AR 是否可作为乳腺癌的治疗靶向之一的研究现逐渐增多，研究情况大致如下： ER 阴性和 PR 阴性乳腺癌占所有乳腺癌的30%左右，此类乳腺癌临床侵袭性较强。激素受体阴性的肿瘤好像分化较差，组织学分级较高，局部复发率较高且总生存期较低20-22 0 ERJPR-肿瘤很难从以雌激素受体为靶向的内分泌治疗中获益，治疗方案也有限，特别是对那些没有HER-2 过表达的患者，这类患者也被称为三阴性乳腺癌。研究表明有 45-50%ER-的乳腺癌患者中

10、AR表达为阳性23,24。考虑到AR在ER-/PR-月中瘤中的较高的表达率以及临床前的研究表明ER-/PR-的乳腺癌细胞可能对雄激素形式的激素治疗有反应 25,26 。 Garreau 等 27 已经证实ER-/PR-的乳腺癌细胞只要表达 AR就会对雄激素DHEAS等激素治疗起反应。这 些结果支持对表达ER-/PR-且AR+的月中瘤患者进行以AR为靶向的激素治疗是有效 的。因此ER-和/或PR-的乳腺癌也许并不是真正的激素“不敏感”，但以雄激素为 基础的激素治疗方案是否可行需要在人群中证实。三、展望前临床试验和临床证据表明雄激素和雄激素信号路径在乳腺癌的发生过程中扮演了重要角色，并且可能为ER

11、-/PR-的月中瘤患者提供一个新的治疗思路。这个领域还需要进一步探索。表达 AR但ER-/PR-亚型的乳腺癌可能不是真正的激素“不敏 感”性月中瘤。由于ER-/PR-乳腺癌侵袭性较高，复发率较高，总生存期较短，且治 疗方法有限，因此寻找新的治疗方法就显得尤为重要。以 AR 为靶向并下调 AR 的 治疗方法应该以ER-/PR-/AR+乳腺癌患者为研究对象。AR阳性乳腺癌的特征也应 该被详尽的解释。有流行病学的研究报道绝经后妇女当中雄激素水平高者患乳腺癌的危险性大28 ，那么雄激素与雄激素受体的关系如何？对雄激素受体阳性的乳腺癌患者用雄激素治疗是否合适？所有这些都还需要深一步研究。参考文献1 Lo

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