妇中的临床应用

1、地高辛在孕产妇中的临床应用内容提要孕产妇孕产妇特殊生特殊生理病理理病理地高辛地高辛药理作药理作用机制用机制地高辛在孕地高辛在孕产妇中的临产妇中的临床应用床应用孕产妇特殊生理孕产妇特殊生理病理病理 妊娠合并心脏病是导致孕产妇死亡的重要原因之一，居孕产妇死亡原因第2 位，其发病率达1- 6%，死亡率为0.5-1%1。1Roos-Hesselink JW，Duvekot JJ，Thorne SA Pregnancy in highrisk cardiac conditionsJ Heart，2009， 95: 680-686.孕产妇特殊生理病理孕产妇特殊生理病理心功能下降诱发因素 妊娠血流动力学改变

2、：孕期血容量增加40% 50%，心率增加10 15 次/min，心排出量增加30% 50%，分娩期心排出量又增加50%，心脏泵功能的明显增加势必增加心肌耗氧量； 合并贫血和低蛋白血症 呼吸道感染 不恰当的治疗 其他产科合并症和并发症2林建华.妊娠期心功能不全的防治.中国实用妇科与产科杂志,2012,28(8):573-577.孕产妇特殊生理病理孕产妇特殊生理病理心衰的治疗 吸氧 去除( 或缓解) 病因和诱发因素 药物减轻心脏负荷，增加心肌收缩力 利尿剂 血管扩张剂 正性肌力药物（西地兰、地高辛、多巴酚丁胺等） -受体阻滞剂 适时终止妊娠2林建华.妊娠期心功能不全的防治.中国实用妇科与产科杂志,

3、2012,28(8):573-577.地高辛药理作用地高辛药理作用机制机制 地高辛从植物中提取，来源于玄参科植物紫花洋地黄和毛花洋地等；苷元：甾体和不饱和内苷元：甾体和不饱和内酯环酯环强心活性基团强心活性基团糖糖：加强加强苷元的作用，苷元的作用，延长作用延长作用时间。时间。分类 慢效 中效 短效 药物 洋地黄毒苷 地高辛 毒-K -K POPO吸收率% 90-100 50-90 3-30 % 90-100 50-90 3-30 蛋白结合率% 97 25 % 97 25 少肝肠循环% 26 7 % 26 7 少消除方式 肝代谢 肾排泄 肾排泄 t t1/2 1/2 5-7d 33-36h 21h

4、5-7d 33-36h 21h地高辛药理作用机制地高辛药理作用机制EXCHANGESITENa+,K+ATP酶酶Ca2+Na+K+Na+Ca2+地高辛地高辛地高辛在孕产妇中的临床应用 60年代之前，人们普遍认为胎盘是胎儿的天然屏障，妊娠期用药并没有特殊的考虑。如反应停事件、己烯雌酚事件。地高辛在孕产妇中的临床应用10药物理化性质，易穿过胎盘 分子量小（小于600-1000碳单位）； 离子化程度低胎盘结构与血流量：易穿过胎盘胎盘面积增大（月份增加）； 绒毛上皮变薄（晚期为早期1/10）；血流量大母体因素：血清蛋白结合率：孕期白蛋白下降药物结合力下降游离药物上升易穿过胎盘；孕妇血容量增加11受精后

5、1-2周受精后3-8周受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。药物地高辛在孕产妇中的临床应用毒毛花苷G（B） 地高辛（C） 羊地黄（C）12地高辛在孕产妇中的临床应用地高辛在孕产妇中的临床地高辛在孕产妇中的临床应用应用 地高辛和洋地黄毒苷在应用后会迅速通过胎儿3 胎儿体内地高辛含量取决于妊娠周期，妊娠后期地高辛在胎儿体内含量较高。孕期胎儿检出地高辛量代谢率早孕后期（3例）仅

6、0.05-0.1%注射剂量0.18-0.33%34周（1例）0.85%3.49%3妊娠期和哺乳期用药人民卫生出版社（第7版）地高辛在孕产妇中的临床应用地高辛在孕产妇中的临床应用 目前无洋地黄或各种毛地黄糖苷与先天缺陷相关的报道； 动物研究未发现其致畸作用3。3妊娠期和哺乳期用药人民卫生出版社（第7版）地高辛在孕产妇中的临床应用地高辛在孕产妇中的临床应用 曾有报道称一孕8月余的母亲过量应用地高辛（8.9mg），4天后分娩，新生儿于3天后死于持续性宫内缺氧，生前表现出洋地黄样心脏反应3。3妊娠期和哺乳期用药人民卫生出版社（第7版）地高辛在孕产妇中的临床应用地高辛在孕产妇中的临床应用 地高辛每日0.

7、 25 0.5mg口服3；2林建华.妊娠期心功能不全的防治.中国实用妇科与产科杂志,2012,28(8):573-577.Effects of pregnancy on CYP3A and P-glycoprotein activities as measured by disposition of midazolam and digoxin: a University of Washington specialized center of research study.地高辛在孕产妇中的临床应用地高辛在孕产妇中的临床应用 孕妇口服地高辛每次0.25-0.375mg，每天2-4次，一般能保持地

8、高辛血药浓度在1.0-2.0ng/mL，且能避免孕妇不良反应4-5。4 Huhta JC Fetal congestive heart failure Semin Fetal Neonatal Med， 2005，10( 6) : 542-552.5 Ojala TH， Hornberger LK Fetal heart failure Front Biosci ( Schol Ed) ，2010， 2: 891-906地高辛在孕产妇中的临床应用地高辛在孕产妇中的临床应用 13名孕妇接受地高辛治疗0.25mg口服； 孕28-32周及产后分别测药物清除率 digoxin CL(Renal, un

9、bound) (272 +/- 45 ml/min vs. 183 +/- 37 ml/min; P 0.002) digoxin CL were higher during pregnancy than postpartum. These data are consistent with increased hepatic and/or intestinal CYP3A and renal P-gp activities during pregnancy.6Hebert MF.Clin Pharmacol Ther. 2008 Aug;84(2):248-53. 地高辛在孕产妇中的临床应用地

10、高辛在孕产妇中的临床应用妊娠期间影响药物浓度的因素7 妊娠期间，血容量的增加药物要达到治疗水平的血浆浓度就必须增加药物的负荷剂量； 心输出量增加伴随肾血流量的增加， 使肾脏药物的清除率上升； 孕酮的激活使肝脏的代谢增加，亦增加了某些药物的清除率； 由于胃的分泌和胆囊运动的改变也可使药物的胃肠吸收发生变化，从而致药物血浆浓度的升高或降低。7Elkayam U. Pregnancy and cardio vascular disease. Braunwa ld E: Hear t Diaease. P hiladelphia:WB Saunder s, 1992. 1790-1809.地高辛在孕产

11、妇中的临床应用地高辛在孕产妇中的临床应用防止地高辛中毒 中毒易感因素：严重心衰、电解质紊乱( 尤其是低钾)、酸中毒、缺氧、肾功能减退时； 中毒主要表现为胃肠道症状, 神经精神症状、视觉异常、心脏收缩能力改变和心律失常。 中毒处理: ( 1) 立即停用洋地黄和去除诱因。( 2 ) 补充钾、镁。( 3) 快速性心律失常给予苯妥英钠、利多卡因处理, 缓慢性心律失常给予阿托品治疗。地高辛在孕产妇中的临床应用地高辛在孕产妇中的临床应用作者作者杂志杂志年份年份主要内容主要内容Harrigan JTN Engl J1981地高辛治疗胎儿充血性心衰一例获得成功周开宇中国循证儿科杂志2013经胎盘转运地高辛治疗

12、胎儿心力衰竭的非随机对照研究Zhou KYWorld J Pediatr2012胎盘转运地高辛治疗胎儿房扑合并水肿地高辛在孕产妇中的临床应用地高辛在孕产妇中的临床应用 地高辛组共纳入10 例胎儿心力衰竭病例，其中4 例胎儿心房扑动( AF) 、3 例胎儿室上性心动过速( SVT) 、2 例轻型胎儿杂合型地中海贫血( MA) 、1 例胎儿扩张性心肌病( DCM) 。 AF、SVT 及MA 患胎经地高辛治疗后心力衰竭得到控制，治疗后孕期顺利，足月顺产，随访10 55 个月，生长发育良好，Bayley婴幼儿发育量表测试显示患儿智力及行为发育均正常;结论 安全：目前无洋地黄或各种毛地黄糖苷与先天缺陷相

13、关的报道；动物研究未发现其致畸作用； 剂量：孕妇口服地高辛每次0.25-0.375mg，每天2-4次，一般能保持地高辛血药浓度在1.0-2.0ng/mL，且能避免孕妇不良反应 中毒：中毒处理； 进展：经胎盘转运治疗胎儿心衰。参考文献1Roos-Hesselink JW，Duvekot JJ，Thorne SA Pregnancy in highrisk cardiac conditionsJ Heart，2009， 95: 680-686.2林建华.妊娠期心功能不全的防治.中国实用妇科与产科志,2012,28(8):573-577.3妊娠期和哺乳期用药人民卫生出版社（第7版）4 Huhta J

14、C Fetal congestive heart failure Semin Fetal Neonatal Med， 2005，10( 6) : 542-552.5 Ojala TH， Hornberger LK Fetal heart failure Front Biosci ( Schol Ed) ，2010， 2: 891-9066Hebert MF.Clin Pharmacol Ther. 2008 Aug;84(2):248-53. 7Elkayam U. Pregnancy and cardio vascular disease. Braunwa ld E: Hear t Diae

15、ase. P hiladelphia:WB Saunder s, 1992. 1790-1809.孕产妇特殊生理病理孕产妇特殊生理病理心功能下降诱发因素 妊娠血流动力学改变：孕期血容量增加40% 50%，心率增加10 15 次/min，心排出量增加30% 50%，分娩期心排出量又增加50%，心脏泵功能的明显增加势必增加心肌耗氧量； 合并贫血和低蛋白血症 呼吸道感染 不恰当的治疗 其他产科合并症和并发症2林建华.妊娠期心功能不全的防治.中国实用妇科与产科杂志,2012,28(8):573-577.分类 慢效 中效 短效 药物 洋地黄毒苷 地高辛 毒-K -K POPO吸收率% 90-100 50

16、-90 3-30 % 90-100 50-90 3-30 蛋白结合率% 97 25 % 97 25 少肝肠循环% 26 7 % 26 7 少消除方式 肝代谢 肾排泄 肾排泄 t t1/2 1/2 5-7d 33-36h 21h5-7d 33-36h 21h地高辛药理作用机制地高辛药理作用机制分类 慢效 中效 短效 药物 洋地黄毒苷 地高辛 毒-K -K POPO吸收率% 90-100 50-90 3-30 % 90-100 50-90 3-30 蛋白结合率% 97 25 % 97 25 少肝肠循环% 26 7 % 26 7 少消除方式 肝代谢 肾排泄 肾排泄 t t1/2 1/2 5-7d 3

17、3-36h 21h5-7d 33-36h 21h地高辛药理作用机制地高辛药理作用机制地高辛在孕产妇中的临床应用地高辛在孕产妇中的临床应用 孕妇口服地高辛每次0.25-0.375mg，每天2-4次，一般能保持地高辛血药浓度在1.0-2.0ng/mL，且能避免孕妇不良反应4-5。4 Huhta JC Fetal congestive heart failure Semin Fetal Neonatal Med， 2005，10( 6) : 542-552.5 Ojala TH， Hornberger LK Fetal heart failure Front Biosci ( Schol Ed) ，

18、2010， 2: 891-906地高辛在孕产妇中的临床应用地高辛在孕产妇中的临床应用妊娠期间影响药物浓度的因素7 妊娠期间，血容量的增加药物要达到治疗水平的血浆浓度就必须增加药物的负荷剂量； 心输出量增加伴随肾血流量的增加， 使肾脏药物的清除率上升； 孕酮的激活使肝脏的代谢增加，亦增加了某些药物的清除率； 由于胃的分泌和胆囊运动的改变也可使药物的胃肠吸收发生变化，从而致药物血浆浓度的升高或降低。7Elkayam U. Pregnancy and cardio vascular disease. Braunwa ld E: Hear t Diaease. P hiladelphia:WB Saunder s, 1992. 1790-1809.地高辛在孕产妇中的临床应用地高辛在孕产妇中的