古老的新药华法林

1、前言 血管外科的常用药、经典药，近百年历史血管外科的常用药、经典药，近百年历史 用法、用量、监测、剂量调整、过量的处理、持续时间用法、用量、监测、剂量调整、过量的处理、持续时间还存在很还存在很多盲区和误区比如：首剂加倍问题、和肝素的重叠应用问题多盲区和误区比如：首剂加倍问题、和肝素的重叠应用问题 在新型药物时代，华法林的地位如何在新型药物时代，华法林的地位如何内容提要内容提要1、凝血过程、凝血过程2、PT和和INR3、华法林的故事、华法林的故事4、华法林的抗凝机制、华法林的抗凝机制5、华法林钠抗凝治疗的中国专家共识、华法林钠抗凝治疗的中国专家共识凝凝血血过过程程纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维

2、蛋白凝血酶凝血酶凝血酶原凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIa凝凝血血过过程程 PT，prothrombin time的简称。的简称。 被检者血浆被检者血浆+过量的组织因子过量的组织因子+Ca2+，测定血浆凝固所需的时间。，测定血浆凝固所需的时间。 它衡量的是血液形成稳定血栓的能力，可用于评估外源性途径和共同途径，也就是它衡量的是血液形成稳定血栓的能力，可用于评估外源性途径和共同途径，也就是VII、X、V、凝血酶原、凝血酶原（II）、纤维蛋白原（）、纤维蛋白原（I）。最常用于监测华法林的抗凝作用。）。最常用于监测华法林的抗凝作用。PT和和INR INR，国际标准化比值（，国际标准化比值（I

3、nternational Normalized Ratio）。使用）。使用INR后可统一多个实验室的数据用于一个病人的抗凝治疗，不同领域的研后可统一多个实验室的数据用于一个病人的抗凝治疗，不同领域的研究结果也可进行比较。究结果也可进行比较。PT和和INRISI，International Sensitivity Index，国际敏感度指数。其意义为调节不同凝血酶原激酶试剂产品间的敏感度差异牧草中走出的“耗子药” 华法林的故事华法林的故事 口服抗凝，独一无二 钢丝上的平衡 华法林的抗凝机制华法林的抗凝机制华法林的药理作用机制 凝血因子凝血因子、需要经过需要经过-羧化后才能具有生物活性，而这一过羧

4、化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素程需要维生素K参与参与 华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其及其2,3-环氧化物（维环氧化物（维生素生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用 此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和和S的羧化作用而具促凝血作的羧化作用而具促凝血作用用 华法林的抗凝作用能被维生素华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗拮抗华法林的药物动力学及药代学华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体华法林是两种不同活性的消旋异构体R和和S型异构体

5、的混合物。型异构体的混合物。 华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期分钟后血药浓度达峰值，半衰期36-42小时，在血液循小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。 发华林的药效受遗传因素、环境因素（如药物、饮食、各种疾病状态等）的共同影响发华林的药效受遗传因素、环境因素（如药物、饮食、各种疾病状态等）的共同影响 抗凝血系统：抗凝蛋白抗凝血系统：抗凝蛋白C、S。半衰期比凝血因子。半衰期比凝血因子II、VI

6、I、IX、X短。华法林会抑制这两种酶的合成，所以短。华法林会抑制这两种酶的合成，所以华法林治疗刚开始时，会导致血液高凝。华法林治疗刚开始时，会导致血液高凝。 特别指出：三苯氧胺作用于此两种蛋白。特别指出：三苯氧胺作用于此两种蛋白。关于首剂加倍：关于首剂加倍：华法林的主要作用华法林的主要作用抗凝防血栓抗凝防血栓 尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，但血栓栓塞性疾病（尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，但血栓栓塞性疾病（VTE的一的一级和二级预防、房颤血栓的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓级和二级预防、房颤血栓的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等）的长期抗凝治疗中主要还是应

7、用华法林。形成等）的长期抗凝治疗中主要还是应用华法林。 但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10%。导致。导致发华林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其发华林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物互相作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床他药物及食物互相作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了发华林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不医生往往高估了发华林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。足。华法林的剂量和监测 华法林的有

8、效性和安全性同其抗凝效益密切相关，而剂量华法林的有效性和安全性同其抗凝效益密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很多差异，因此必须密切效应关系在不同个体有很多差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。监测防止过量或剂量不足。抗凝强度 华法林最佳的抗凝强度为华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR2.0的抗的抗凝治疗。凝治疗。 大规模的病例对照研究提示大规模的病例对照研究提示INR651LINR值波动值波动1最高值最高值9 9分，计分分，计分3 3分，提示出血高风险！需警惕，并定期复查；分，提示出

9、血高风险！需警惕，并定期复查；积分积分0-20-2分，出血低风险分，出血低风险INRINR异常升高或出血的处理异常升高或出血的处理分类需采取的措施INR3.0但4.5（无出血并发症）适当降低华法林剂量（5-20%）或停药1次。1-2日后复查INR。当INR回复到目标值以后调整华法林剂量并重新开始治疗。或加强监测INR是否能回复到治疗水平，同时寻找可能使INR升高的因素。INR4.5但10.0（无出血并发症）停用发华林，肌注维生素K1（1.0-2.5mg）。6-12小时后复查INR。 INR3后重新以小剂量华法林开始治疗。INR10.0（无出血并发症）停用发华林，肌注维生素K1(5mg)6-12

10、小时后复查INR。 INR3后重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有出血高危因素，可考虑输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa。严重出血（无论INR水平如何）停用华法林，肌注维生素K1(5mg)输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa。随时监测，病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性。不良反应 非出血不良反应非出血不良反应-除了出血外，华法林还有罕见的不良反应：急性血栓形成，除了出血外，华法林还有罕见的不良反应：急性血栓形成，包括皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第包括皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3-8天出现，可能与蛋白天出现，可能与蛋白C和蛋和蛋白白S

11、缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。钙化。抗凝治疗的管理 建议在有条件的医院建立专门门诊，加强对长期服用抗凝治疗患者的抗凝管理。建议在有条件的医院建立专门门诊，加强对长期服用抗凝治疗患者的抗凝管理。 按要求检测按要求检测INR是保障患者安全有效抗凝治疗的重要措施。是保障患者安全有效抗凝治疗的重要措施。 为加强依从性，引进为加强依从性，引进INR即时检测技术，只需一滴指血，可即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检即时检测技术，只需一滴指血，可即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检测流程。测流程。华法林的

12、临床应用预防和治疗静脉血栓栓塞症 深静脉血栓形成和肺栓塞患者急性期治疗应采取静脉抗凝药物，包括普通肝素或低分子肝素，并于第深静脉血栓形成和肺栓塞患者急性期治疗应采取静脉抗凝药物，包括普通肝素或低分子肝素，并于第2日开日开始给予华法林重叠使用，直至始给予华法林重叠使用，直至INR达到目标值并稳定达到目标值并稳定2天以上。长期治疗的时间取决于出血危险和静脉血栓天以上。长期治疗的时间取决于出血危险和静脉血栓栓塞复发的风险。栓塞复发的风险。 预防深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症的预防一般均采用起效快、半衰期短的静脉或皮下注射抗凝药物，便预防深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症的预防一般均采用起效快、半衰期短的静脉

13、或皮下注射抗凝药物，便于围术期应用。于围术期应用。 如果如果VTEVTE发生为外科手术或一过性因素所致，抗凝发生为外科手术或一过性因素所致，抗凝3 3个月个月 首次发生的首次发生的VTEVTE，如果出血危险高，建议抗凝治疗，如果出血危险高，建议抗凝治疗3 3个月个月 复发的复发的VTEVTE，出血危险高的患者，应该抗凝治疗，出血危险高的患者，应该抗凝治疗3 3个月；出血危险不高，应该长个月；出血危险不高，应该长期抗凝。期抗凝。持续时间 首次发生的没有原因的首次发生的没有原因的VTE，出血危险不高，应长期抗凝。，出血危险不高，应长期抗凝。 VTE合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。合

14、并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。 有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长。有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长。 所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者，应华法林终身治疗。所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者，应华法林终身治疗。持续时间外科围手术期的处理 正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，并应用肝素进行桥正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，并应用肝素进行桥接。桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代接。桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法；的抗凝治疗方法； 若非急诊手术，多数患者一般术

15、前若非急诊手术，多数患者一般术前5天停用华法林，根据血栓栓塞的危险天停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采用以下几种方法：程度可采用以下几种方法： 1、栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前、栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前INR可恢复到接近可恢复到接近正常范围（正常范围（INR1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量维生素但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量维生素K（1-2mg），使），使INR尽快恢复正常；尽快恢复正常； 术后，根据手术出血的情况，在术后术后，根据手术出血的情况，在术后12-24小时重新开始肝素抗凝治疗，小时重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可

16、延迟到术后出血风险高的手术，可延迟到术后48-72小时再重新开始抗凝治疗，并重小时再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗。新开始华法林治疗。妊娠期间抗凝 华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3个月个月华法林相对禁忌。而肝素不通过胎盘，是妊娠较好的选择。妊娠期间有三华法林相对禁忌。而肝素不通过胎盘，是妊娠较好的选择。妊娠期间有三种治疗选择：种治疗选择：1、妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素；、妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素；2、妊娠全程应、妊娠全程应用华法林，分娩时应用普通肝素或低分子肝素；用华法林，分娩时应用普通

17、肝素或低分子肝素；3、妊娠前期应用肝素，、妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直至分娩前再转换为普通肝素和低分子肝素。而中后期应用华法林，直至分娩前再转换为普通肝素和低分子肝素。 分娩前分娩前12小时停用肝素和低分子肝素，分娩后于华法林重叠使用小时停用肝素和低分子肝素，分娩后于华法林重叠使用4-5天，天，华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。 瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，应该在最初瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，应该在最初3个月和后个月和后3个月分别给予肝素抗凝，中间个月分别给予肝素抗凝，中间3月可给月可给予华法林，此时予华法林，此时INR应该控制在应该

18、控制在2.0-2.5，以减少对胚胎的影响。，以减少对胚胎的影响。 对于植入人工机械瓣膜的患者，最佳的策略是给予华法林并严密监测对于植入人工机械瓣膜的患者，最佳的策略是给予华法林并严密监测INR，因为普通肝素和低分子肝素的，因为普通肝素和低分子肝素的疗效均不确切。疗效均不确切。癌症患者 癌症患者的癌症患者的VTE风险比非肿瘤患者增加风险比非肿瘤患者增加6倍。其危险因素包括：静脉血栓倍。其危险因素包括：静脉血栓病史，不活动，激素治疗，血管生长抑制剂治疗等。住院的癌症患者，一病史，不活动，激素治疗，血管生长抑制剂治疗等。住院的癌症患者，一般给予低分子肝素或普通肝素。般给予低分子肝素或普通肝素。 非住

19、院患者，如果没有非住院患者，如果没有VTE的危险因素，无需常规给与预防性的抗凝治疗的危险因素，无需常规给与预防性的抗凝治疗包括华法林。包括华法林。 实体肿瘤伴有实体肿瘤伴有VTE危险因素且出血危险不高的患者建议给予预防剂量的危险因素且出血危险不高的患者建议给予预防剂量的LMWH或肝素。或肝素。 癌症患者发生癌症患者发生VTE后，首选后，首选LMWH治疗，如不能使用治疗，如不能使用LMWH，应该给予，应该给予华法林治疗。治疗时间至少华法林治疗。治疗时间至少3月，如果出血危险不高，应该更长期治疗。月，如果出血危险不高，应该更长期治疗。冠脉介入和器具植入术的围术期 对于长期服用华法林患者在介入操作术

20、和起搏器植入术建议和外科手术相似：对于长期服用华法林患者在介入操作术和起搏器植入术建议和外科手术相似： 术前术前5天停药，随后根据患者血栓风险采用相应的天停药，随后根据患者血栓风险采用相应的“桥接桥接”治疗治疗-常规常规华法林的未来 华法林用药监测不方便，新型口服药物，如利伐沙班，在静脉血栓栓塞的华法林用药监测不方便，新型口服药物，如利伐沙班，在静脉血栓栓塞的预防及治疗、非瓣膜病房颤的卒中预防中得到大量临床证据；预防及治疗、非瓣膜病房颤的卒中预防中得到大量临床证据； 其优点：疗效至少不劣于华法林，出血性并发症，特别是颅内出血的风险其优点：疗效至少不劣于华法林，出血性并发症，特别是颅内出血的风险

21、低，无需常规监测凝血功能低，无需常规监测凝血功能 缺点：安全性检测有待进一步证实，尚无针对新型口服抗凝剂的拮抗药物，缺点：安全性检测有待进一步证实，尚无针对新型口服抗凝剂的拮抗药物，迄今关于新型口服抗凝剂在瓣膜房颤与人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者迄今关于新型口服抗凝剂在瓣膜房颤与人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者尚无临床证据，新型口服抗凝剂价格昂贵。尚无临床证据，新型口服抗凝剂价格昂贵。 目前华法林的地位仍然是无法撼动的。目前华法林的地位仍然是无法撼动的。内容提要内容提要1、凝血过程、凝血过程2、PT和和INR3、华法林的故事、华法林的故事4、华法林的抗凝机制、华法林的抗凝机制5、华法林钠抗凝治疗

22、的中国专家共识、华法林钠抗凝治疗的中国专家共识O(_)O 谢谢！纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝血酶凝血酶凝血酶原凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIa凝凝血血过过程程华法林的抗凝机制华法林的抗凝机制华法林的主要作用华法林的主要作用抗凝防血栓抗凝防血栓 尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，但血栓栓塞性疾病（尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，但血栓栓塞性疾病（VTE的一的一级和二级预防、房颤血栓的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓级和二级预防、房颤血栓的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等）的长期抗凝治疗中主要还是应用华法林。形成等）的长期抗凝治疗中主要还是应用华

23、法林。 但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10%。导致。导致发华林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其发华林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物互相作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床他药物及食物互相作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了发华林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不医生往往高估了发华林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。足。华法林的主要作用华法林的主要作用抗凝防血栓抗凝防血栓 尽管新型抗凝药物研发取得

24、了重要的进展，但血栓栓塞性疾病（尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，但血栓栓塞性疾病（VTE的一的一级和二级预防、房颤血栓的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓级和二级预防、房颤血栓的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等）的长期抗凝治疗中主要还是应用华法林。形成等）的长期抗凝治疗中主要还是应用华法林。 但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10%。导致。导致发华林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其发华林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物互相作用、需要实验

25、室监测等。但是，更重要的原因是临床他药物及食物互相作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了发华林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不医生往往高估了发华林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。足。INRINR异常升高或出血的处理异常升高或出血的处理分类需采取的措施INR3.0但4.5（无出血并发症）适当降低华法林剂量（5-20%）或停药1次。1-2日后复查INR。当INR回复到目标值以后调整华法林剂量并重新开始治疗。或加强监测INR是否能回复到治疗水平，同时寻找可能使INR升高的因素。INR4.5但10.0（无出血并发症）停用发华林，肌注维生素K1（1.0-2.5mg）。6-12小时后复查INR。 INR3后重新以小剂量华法林开始治疗。INR10.0（无出血并发症）停用发华林，肌注维生素K1(5mg)6-12小时后复查INR。 INR3后重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有出血高危因素，可考虑输注新鲜冰冻血浆