二十肾上腺皮质激素类药物药学专业

1、本章内容本章内容概述概述第一节第一节 糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物（重点）（重点）第二节第二节 盐皮质激素类药物盐皮质激素类药物（熟悉（熟悉) )第三节第三节 促皮质素及皮质激素抑制剂促皮质素及皮质激素抑制剂 （了解）（了解）概概 述述1.肾上腺皮质肾上腺皮质结构及功能结构及功能3.基本结构及构效关系2.肾上腺素的分泌和调节球状带盐皮质素束状带糖皮质素网状带性激素1.肾上腺皮质结构及功能肾上腺皮质结构及功能2.肾上腺素的分泌和调节肾上腺素的分泌和调节下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴基本结构基本结构 甾体母核甾体母核共同特点共同特点：3.基本结构及构效关系基本结构及构效关系AB DC盐皮质激素化学

2、结构盐皮质激素化学结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联糖皮质激素化学结构与构效关系糖皮质激素化学结构与构效关系C17上有上有-OH，C11上有上有=O或或-OH，C11有酮基者有酮基者为前体药，经肝转化后才有效应；为前体药，经肝转化后才有效应；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱C9引入-FC6引入-CH3或-FC16引入-CH3或-OH第一节第一节 糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物 口服、注射均可吸收，90%与血浆蛋白结合（其 中80%与BCG结合），肝中浓度较高，70%经肝 代谢，如可的松和泼

3、尼松在肝内分别转化为氢 化可的松和泼尼松龙才有活性，故肝功能不全 的病人只能选用氢化可的松和泼尼松龙。【药动学】【常用药物】 可的松、氢化可的松、强的松、强的 口服 松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松 注射 倍氯米松 、氟轻松（外用） 正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL应激状态下,最大分泌量可达日分泌量的10倍左右.【分泌规律】1.GR介导的基因效应 启动或者阻止基因转录，促进或者阻止特异性蛋白质，产生药理效应。2.非基因快速效

4、应 直接影响细胞能量代谢、直接抑制阳离子循环等【作用机制】2、促进蛋白质分解并抑制其合成，3、促进脂肪分解并使其重新分布，抑制其合成5、水钠潴留及低钾、低钙：长期大量应用才明显，与噻嗪类合用易引起低钾血症；另外，促进肾脏排钙、抑制小肠吸收钙，长期大量使用导致骨质疏松。 1、升高血糖【生理效应】(小剂量)4、影响核酸代谢：糖皮质激素通过影响敏感组织中核酸代谢，实现对各种代谢的影响。 对血液造血系统的作用 增加红细胞、升高白细胞、增加血小板、 降低淋巴细胞【药理作用】三多一少 抗炎作用 抗免疫作用 抗休克作用三抗 其他作用：对心血管、CNS、消化、骨骼系统 及生长发育的影响1. 抗炎作用 炎症具有

5、血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。血管反应是炎症过程的中心环节。表现为红、肿、热、痛和功能障碍。 作用特点：(1) 作用强大(2) 抑制各种原因炎症(3) 抑制炎症不同阶段 表现为：增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应病因：物理、化学、生物、免疫急性炎症 病理：毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬 症状：红、肿、热、痛慢性炎症 病理：毛细血管增生、纤维化和肉芽组织形成 症状：组织粘连、瘢痕形成，后遗症炎症介质细胞因子GCSGCS 炎症过程及GCS的抗炎作用环节 抗炎作用机制抗炎作用机制- 基因机制基因机制糖皮质激素对炎性细胞和分子的影响激动糖皮质激素受体 (glu

6、cocorticoid receptor, GR)(1) 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 (2) 对细胞因子及黏附分子的影响(3) 对炎细胞凋亡的影响mRNAmRNAGRE+GRE细胞因子细胞因子合成减少合成减少炎症炎症脂皮素脂皮素- -1 1合成增加合成增加抑制抑制PLA2GCSGRHsp90 Hsp70Hsp90 Hsp70细胞膜细胞膜抗炎机制抗炎机制抗炎机制抗炎机制AP-1（1）对炎性抑制蛋白及某些靶酶的影响对炎性抑制蛋白及某些靶酶的影响 增加炎性抑制蛋白脂皮素增加炎性抑制蛋白脂皮素1生成，继之影响磷生成，继之影响磷脂酶脂酶A2，影响花生四烯酸的代谢反应，减少炎，影响花生四烯酸的代谢反应

7、，减少炎症介质生成症介质生成（前列腺素类和白三烯类）（前列腺素类和白三烯类） 抑制抑制一氧化氮合酶一氧化氮合酶和和COX-2,阻断阻断NO，PGE2等相关介质产生。等相关介质产生。 诱导诱导血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶生成，降解缓激肽生成，降解缓激肽 抑制炎性细胞因子产生，在转录水平直接抑抑制炎性细胞因子产生，在转录水平直接抑制制 粘附分子的表达，影响细胞因子和粘附分子粘附分子的表达，影响细胞因子和粘附分子的的 生物学效应生物学效应 增加多种抗炎介质的表达增加多种抗炎介质的表达（2）对细胞因子和粘附分子影响（3 3）对炎细胞凋亡的影响）对炎细胞凋亡的影响 诱导炎细胞凋亡诱导炎细胞凋亡 细胞

8、增殖相关基因表达 特异性核酸内切酶表达利：利：抑制炎症、减轻症状抑制炎症、减轻症状弊：弊： 抗炎作用对机体的利和弊抗炎作用对机体的利和弊 降低机体的防御和修复功能 导致感染扩散和延缓创口愈合 抗炎不抗菌，须联合应用抗生素 或抗菌药2.2.抗免疫作用抗免疫作用作用于免疫过程中多个环节作用于免疫过程中多个环节小剂量抑制细胞免疫；小剂量抑制细胞免疫；大剂量干扰体液免疫大剂量干扰体液免疫特点 抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原； 抑制免疫母细胞的增殖和分裂； 抑制B细胞转化为浆细胞； 破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使 淋巴细胞移行至血管外、血液中LCCell-mediated immune response

9、Antibody-mediated immune resp. 典型临床表现：血压下降、面色苍白、四肢厥冷、出冷汗、脉搏细速、尿量减少、精神委靡、神志淡漠等3.抗休克作用休克发生的始动环节 大量血液、血浆及体液丧失血容量急剧 微循环灌流明显外周血管扩张血管床容积血液淤滞在微循环有效循环血量不足心输出量锐减组织灌流(低血容量性休克、创伤性休克)(感染性休克、过敏性休克、神经原性休克)(心源性休克)超大剂量用于中毒性、过敏性、心源性休克超大剂量用于中毒性、过敏性、心源性休克 抗炎 稳定溶酶体膜 增强心肌收缩力、扩张痉挛血管、改善 微循环其他功能系统的作用 心血管系统：对儿茶酚、AT敏感性、AS 神经

10、系统：CNS兴奋性；产生焦虑、抑郁躁狂等不同表现的精神。诱导癫痫发作。 消化系统：诱发或加重溃疡 骨骼、肌肉系统：抑制儿童骨生长，成人骨质疏松。生长发育：生长迟缓，多方面因素。（ 2 ）免疫抑制与抗过敏作用 免疫反应是指抗原刺激机体后，产生的特异性反应。 包括细胞免疫、体液免疫。表现为免疫细胞分裂繁殖，产生淋巴因子，合成并分泌抗体，也可表现为免疫耐受性、超敏反应、移植排斥等。 免疫抑制作用抑制巨噬细胞阻碍淋巴母细胞转化破坏淋巴细胞干扰淋巴细胞增殖阻断单核细胞巨噬细胞募集小剂量抑制细胞免疫 大剂量抑制B淋巴细胞转化 抗过敏作用 减少过敏介质产生 抑制过敏反应病理变化 解除减轻过敏症状4 抗毒素作

11、用 提高细菌对内毒素耐受力，减轻细胞损伤、缓解毒血症状。外毒素无防御作用5对物质代谢影响 糖代谢 蛋白质代谢 脂肪代谢 核酸代谢 水电解质代谢6.允许作用 条件激素增强儿茶酚胺的血管收缩作用增强胰高血糖素的升高血糖作用7其他作用 血液与造血系统 中枢神经系统 骨骼和骨骼肌 消化系统 退热和增强应激能力【临床应用临床应用】 1.1.严重感染或预防后遗症严重感染或预防后遗症 2.2.自身免疫性疾病、器官移植自身免疫性疾病、器官移植 排斥反应和过敏性疾病排斥反应和过敏性疾病 3.3.抗休克治疗抗休克治疗 4.4.替代疗法替代疗法 5.5.局部应用局部应用 6.6.血液病血液病 7.7.其他其他 用法

12、用法小剂量替代疗法小剂量替代疗法大剂量突击疗法大剂量突击疗法一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法维持量给药维持量给药 每日晨给药每日晨给药 隔晨给药隔晨给药【用法与疗程用法与疗程】 1、大剂量冲击疗法： 危重者，氢可：危重者，氢可：200-300mg/200-300mg/人人/ /次，静脉给药次，静脉给药 一日量可超过一日量可超过1g1g，后逐渐减量，不超过，后逐渐减量，不超过3 35 5天。天。2 2、一般剂量长期疗法：、一般剂量长期疗法： 慢性病，如结缔组织病、肾病综合征。慢性病，如结缔组织病、肾病综合征。 1 1）每日晨给药法：短效激素，如氢可）每日晨给药法：短效激素，如氢可 2 2）隔晨给

13、药法：中效激素，如泼尼松（龙）隔晨给药法：中效激素，如泼尼松（龙）3 3、小剂量替代疗法：、小剂量替代疗法： 一般维持量一般维持量 补充疗法补充疗法 如氢可如氢可10-20mg/10-20mg/日日 【不良反应不良反应】 长期大剂量引起的不良反应长期大剂量引起的不良反应1 1）医源性肾上腺皮质功能亢进）医源性肾上腺皮质功能亢进2 2）诱发或者加重感染）诱发或者加重感染3 3）心血管系统并发症）心血管系统并发症4 4）消化系统并发症）消化系统并发症5 5）肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延迟）肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延迟6 6）其他）其他满月脸水牛背向心性肥胖皮肤变薄高血压(有时有)上下肢消瘦

14、欣快 (有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状)易于感染创伤不易愈合还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲增加,低血钾,高血压倾向,消化性溃疡等。【停药反应停药反应】1）医源性肾上腺皮质功能不全2）反跳现象【禁忌症禁忌症】 药物不能控制的病毒真菌等感染药物不能控制的病毒真菌等感染 活动性结核骨质疏松活动性结核骨质疏松 肾上腺皮质功能亢进症肾上腺皮质功能亢进症 严重高血压严重高血压 糖尿病糖尿病 骨折骨折 创伤修复期创伤修复期 孕妇孕妇 新近胃肠吻新近胃肠吻合手术合手术 活动性消化性溃疡活动性消化性溃疡 角膜溃疡角膜溃疡 精神病精神病 癫痫癫痫第二节第二节 盐皮质激素类药物盐皮质激素类药物作用：作用：保

15、保NaNa+ +、排、排K K+ +。用途：用途：替代疗法替代疗法 用于慢性皮质功能减退症，纠用于慢性皮质功能减退症，纠正水、电解质紊乱，恢复水、电解质正水、电解质紊乱，恢复水、电解质平衡。平衡。第三节第三节 促皮质素及皮质激素抑制药促皮质素及皮质激素抑制药一、促皮质素（一、促皮质素（A AC CT TH H） 维持肾上腺正常形态和功能，促进肾上腺皮质维持肾上腺正常形态和功能，促进肾上腺皮质激素的分泌（皮质功能完好时）。激素的分泌（皮质功能完好时）。 （A AC CT TH H缺乏时，肾上腺皮质萎缩，分泌缺乏时，肾上腺皮质萎缩，分泌 ）用途：用途：1 1、诊断脑垂体前叶、诊断脑垂体前叶- -肾

16、上腺皮质功能肾上腺皮质功能2 2、停糖皮质激素前后使用，防止发生肾上腺皮、停糖皮质激素前后使用，防止发生肾上腺皮质功能不全。质功能不全。二、皮质激素抑制药二、皮质激素抑制药米托坦(mitotan)(mitotan)1 1、选择性使束状带、网状带萎缩坏死。2 2、用于不可切除的皮质癌 切除后复发癌 皮质癌术后辅助治疗美替拉酮(metyrapone)(metyrapone)1 1、抑制1111-羟化反应2 2、用于肾上腺皮质肿瘤皮质癌引起的功能亢进症3 3、还可用于垂体释放ACTHACTH功能试验。安鲁米特(aminoglutethimide)(aminoglutethimide)1、阻断类胆固醇

17、生物合成，抑制氢化可的松和醛固酮合成。2、用于肾上腺皮质肿瘤皮质癌引起的功能亢进症3 3、与美替拉酮合用，治疗垂体所致ACTHACTH过度分泌引起的库欣综合征复习题：1、糖皮质激素类药物的作用、作用机制、临床应用、不良反应及注意事项2、正确看待糖皮质激素的抗炎作用。3、何为每日晨疗法或隔日疗法，意义是什么？盐皮质激素化学结构盐皮质激素化学结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联盐皮质激素化学结构盐皮质激素化学结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联第一节第一节 糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物 口服、注射均可吸收，90%与血浆蛋白结合（其 中80%与BCG结合），肝中浓

18、度较高，70%经肝 代谢，如可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢 化可的松和泼尼松龙才有活性，故肝功能不全 的病人只能选用氢化可的松和泼尼松龙。【药动学】【常用药物】 可的松、氢化可的松、强的松、强的 口服 松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松 注射 倍氯米松 、氟轻松（外用） 正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL应激状态下,最大分泌量可达日分泌量的10倍左右.【分泌规律】 用法用法小剂量替代疗法小剂量替代疗法大剂量突击疗法大剂量突击疗法一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法维持量给药维持量给药 每日晨给药每日晨给药 隔晨给药隔晨给药满月脸水牛背向心性肥胖皮肤变薄高血压(有时有)上下肢消瘦 欣快 (有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状)易于