ACEI抗动脉粥样硬化作用从基础理论到临床实践

1、UnstableanginaMI Stable anginaIschemic stroke/TIACritical legischemiaIntermitentclaudicationCV deathACSAtherosclerosis 动脉粥样硬化基本过程动脉粥样硬化基本过程RemodelingProgressRegressionClinincal Settings1. 46%的男性、 53%的女性的死亡原因2. 在60%死亡中是主要或伴随原因3. 冠心病死亡人数是第2-8位死因的总和4. 生命诞生即预示死于冠心病可能性为 47%5. 消灭主要心血管疾病，人均寿命延长7年 AHA. 2002

2、 Heart and Stroke Statistical Update.冠心病：美国第一杀手冠心病：美国第一杀手2000 WHO 17,00万/年死于动脉粥样硬化疾病 占全球死亡总数的1/3，排名第一位 80分布在低中等收入国家 2020年预计动脉粥样硬化疾病死亡增加 50 ，达25,00万/年，19,00万发生在 发展中国家2000-2020 死因排序心肌梗死 第5位 第1位脑卒中 第6位 第4位心血管疾病死亡率北美、欧洲、澳大利亚/新西兰 东欧、俄罗斯、中国、印度 IVUS 测量内膜厚度:阈值 0.5 mm年 龄冠状动脉粥样硬化发病率 (%)100604020013-1920-2940-

3、4930-39 5017%37%60%71%85%80动脉粥样硬化发病学说动脉粥样硬化发病学说 传统学说传统学说 脂质学说 免疫学说 损伤学说 单克隆学说 新新 学学 说说 内皮功能紊乱学说 氧化应激成因学说 感染/炎症成因学说血管紧张素 II血管增生内皮功能障碍血管收缩粥样硬化左室肥厚心肌纤维化细胞凋亡重塑醛固酮释放肾小球硬化血管紧张素II: AS 的致病因子NO 合酶受损Ang II致动脉粥样硬化的机制致动脉粥样硬化的机制Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.IL-6MCP-1PDGFLOX-1PAI-1TFTGF-V

4、CAMICAM脂质氧化血栓形成炎症增殖纤维化黏附内皮功能紊乱Ang IIACE的分布:肾素-血管紧张素系统from Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993) R A S 循环中 (血浆) 局部 (组织)10 %90 %急性和短期影响心血管/肾脏 动态平衡长期影响局部 “器官适应非肾脏依赖性活化 生成血管紧张素 II 的系统/器官:局部 肾素-血管紧张素系统 组织/器官心脏脑肾血管动脉粥样硬化斑块睾丸子宫肾上腺细胞系统 (如)肌细胞神经元系膜,肾小管内皮巨噬细胞平滑肌球状带细胞rom Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993)NO 合酶受损

5、Ang II致动脉粥样硬化的机制致动脉粥样硬化的机制Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.IL-6MCP-1PDGFLOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM血管紧张素II脂质氧化血栓形成炎症增殖纤维化黏附内皮功能紊乱IL-6MCP-1PDGFJacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.NO 合酶受损LOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM脂质氧化血栓形成增殖纤维化内皮功能紊乱黏附血管紧张素II Ang II致动脉粥样硬化的机制炎症炎症与动脉粥

6、样硬化的发炎症与动脉粥样硬化的发生生促炎促炎与与抗炎抗炎失平衡失平衡 促 炎抗 炎 Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:252-256. 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 动脉粥样硬化炎动脉粥样硬化炎 Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:100-102. 炎症贯穿于动脉粥样硬化发生与发展的全部过程，并为突出特征 炎症程度与心血管事件的发生有关 炎症与血管介入治疗后的效果及并 发症有关 Ang II启动血管的炎症反应 炎症因子水平高的人群高血压患病率增加 高血压靶器官损害与炎症因子水平有关 抗炎治疗可降低血压并减少高血压并发症Is hypertensi

7、on an inflammatory disease?Li J-J. Med Hypotheses 2005;64:236-240Inflammation may be a bridge connecting hypertension and atherosclerosis. Li J-J. Med Hypotheses 2005;64:925-929.Hypertension Atherosclerosis ?Question血管紧张素II 氧化应激 细胞因子 粘附分子 生长因子 粒细胞 组织蛋白酶 G 肥大细胞 胃促胰酶 单核细胞 - ACE炎 症 Ang II Dzau VJ. Hype

8、rtension. 2001;37:1047-1053.炎症IL-6MCP-1PDGFJacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.NO 合酶受损LOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM脂质氧化血栓形成增殖纤维化内皮功能紊乱细胞黏附血管紧张素II Ang II致动脉粥样硬化的机制炎症IL-6MCP-1PDGFJacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.NO 合酶受损LOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM脂质氧化血栓形成增殖纤维化内皮功能紊乱黏附血管

9、紧张素II Ang II致动脉粥样硬化的机制炎症IL-6MCP-1PDGFJacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.NO 合酶受损LOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM脂质氧化血栓形成增殖纤维化内皮功能紊乱黏附血管紧张素II Ang II致动脉粥样硬化的机制Ang 血管活性氧生成 血 管 炎 症内皮功能障碍（NO利用） 致炎症基因表达（VCAM-1,MCP-1）LDL氧化心血管事件动脉粥样硬化发生与发展Ang II, 炎症，动脉粥样硬化与心血管事件链肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体

10、血管舒张抗增殖凋亡AT1受体血管紧张素原肾素 Ang IAng IIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管完整性 PAI-1？血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BK B2受体ACEACEPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI 抑制抑制ACEI同时干预RAS和KKS系统发挥保护作用Ang-(1-7) 和缓激肽协同拮抗和缓激肽协同拮抗 Ang作作用用 缓激肽Ang-(1-7)血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激Ang II血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激升高Pepine CJ.

11、Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI: 增加增加 eNOS 活性活性,升高升高NOFerrari R et al. 01232.93.3正常组n = 45安慰剂n = 44安慰剂n = 44ACEIn = 43ACEIn = 43P 0.01*P 0.05基线1 年人脐静脉内皮细胞 eNOS活性 (pmol/min/mg protein)正常组CAD患者*与基线相比 ACEI vs 安慰剂ACEI减少氧化应激、降低炎症反应减少氧化应激、降低炎症反应20 名2型糖尿病患者使用ACEI治疗6

12、个月Marketou ME et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45 (suppl A):396A.基线ACEI* P 0.05（与基线相比）TNF-IL-6脂质过氧化3.32.0012342.91.83702640100200300400mol/Lpg/ml*HOPE: ACEI 降低左室质量、改善左室功降低左室质量、改善左室功能能5.312.91.9302468.217.863.5340510左室收缩末期容积左室质量Lonn E et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2200-6.基线时，三组LVEF均为 58%(mL)(g)P =

13、0.001P = 0.03N = 446， 随访4年安慰剂ACEI 2.5 mgACEI 10 mgPAI-1释放释放: ACEI与与ARB的效应不同的效应不同ACEI 10 mg氯沙坦 100 mg20151050510151346 PAI-1(ng/mL)Brown NJ et al. Hypertension 2002;40:859-65.P = 0.043, 药物与时间的交互作用20名胰岛素抵抗、高血压患者治疗6周周T-PA释放释放: ACEI与与ARB的效应不的效应不同同Matsumoto T et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1373-9.*P 0

14、.05 （与基线相比）20101550.2000.62.0冠脉窦tPA (ng/mL)缓激肽 (g/min)ACEI 4 mg(n = 16)氯沙坦 50 mg(n = 15) 对照(n = 14)P 0.05*25 动脉粥样硬化动物模型的研究证实：使用ACEI可减少动脉粥样硬化损伤进展1 对人的研究证实： ACEI使人颈动脉斑块减退2ACEI的抗动脉粥样硬化效应的抗动脉粥样硬化效应:临床和试验证据临床和试验证据1Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. 2Lonn E et al. Circulation. 2001:10

15、3;919-25.血管紧张素II导致内皮功能紊乱氧化应激内皮功能紊乱内皮素儿茶酚胺 NO 局部介质生长因子细胞因子基质蛋白质水解 炎症VCAM/ICAM细胞因子PAI-1, 血小板聚集, 组织因子血管收缩血栓形成斑块破裂血管损伤与重塑临床事件Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052. 组织ACE, Ang II高血压患者：内皮功能紊乱严重影响预后患者数随访时间 (月)无事件生存从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系0.01.0内皮功能好 (n = 75) 内皮功能中(n = 75) 内皮功能差(n = 75

16、) 225 1641327352412710-0.812244836607284P = 0.0012Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196.0102030405046.540.532.934.032.131.9Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291.ACEI与其他降压药对高血压患者血管内皮功能作用的比较高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=47)最大前臂血流(mL/min/100mL组织） 血压正常 ACEI CCB 阻滞剂 利尿剂 未治疗组 ACEI组 vs 钙

17、拮抗剂组 P0.01 阻滞剂组 P0.01 利尿剂组 P0.05 未治疗组 P0.00.40.0-0.4-0.8-1.2高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能 平均血流介导舒张 （%）喹那普利 (20mg)依那普利 (10mg)氨氯地平(5mg)*p0.02Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A): 327A.1147-54 *BANFF 实验: 血流介导血管扩张的绝对变化氯沙坦 (50mg)ACEIAng II 减少缓激肽增加Ang-(1-7)增加NO 增加ACEI VSMC 收缩

18、VSMC 生长 VSMC 移动 血小板聚集 PAI-1 基质合成 t-PA 炎症 单核细胞粘附Adapted from, Dzau VJ. et al. Drugs. 1994; 47 (suppt 4):1-13ACEI在血浆和组织中的亲和力排序 血浆 喹那普利洛汀新雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利 组织洛汀新 喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利高低Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L冠心病优化治疗可挽救更多生命冠心病优化治疗可挽救更多生命药药 物物实际实际应用应用理想理想应用应用RRR额外

19、挽救生命额外挽救生命/年年ACE I50%80%27%+ 30 600他汀类他汀类50%70%23%+ 27 600抗血小板药抗血小板药75%90%15%+ 13 500- 阻滞剂阻滞剂75%85%21%+ 12 600RRR-相对危险度降低 HOPE,EUROPA,PEACE:死亡/再心梗/中风事件联合分析ACEIACEI对照组对照组OROR(95% CI)(95% CI)P P值值HOPEHOPE14.0%14.0%17.8%17.8%0.760.76(0.68,0.84)(0.68,0.84)0.00010.0001EUROPEUROPA A7.9%7.9%9.8%9.8%0.800.8

20、0(0.70,0.90)(0.70,0.90)0.0040.004PEACEPEACE9.5%9.5%10.2%10.2%0.930.93(0.81,1.08)(0.81,1.08)0.330.33总总 计计10.3%10.3%12.4%12.4%0.810.81(0.75,0.87)(0.75,0.87)0.00010.0001Lonn E. Regional Adjunct Faculty Meeting，Philadelphia, Pennsylvania，Dec. 11, 2004一级预防二级预防阿司匹林ACEI受体阻滞剂 一级预防降脂降压戒烟控制糖尿病 基础预防防治冠心病的金字塔模式

21、二级预防更加迫切，成本效益比大于一级预防四类降低冠心病死亡率的药物药药 物物危险性减少危险性减少 (%)5年心血管事件年心血管事件发生率发生率(%)无药物治疗无药物治疗020.0阿司匹林阿司匹林2515.0 受体阻滞剂受体阻滞剂2511.3ACEI258.4降脂药降脂药305.9同时使用上述4种药物，可使总的危险性减少70%Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 3):537-46.冠心病的ABCDE疗法三有效：有效药物、有效剂量、有效疗程中华心血管病杂志. 2004;10:537-46.血管紧张素 II血管紧张素 II 的病理危害中风高血压周

22、围血管病变 冠心病心衰肾衰死亡危险因素高血压糖尿病组织损伤(冠心病等)重构终末期病变死亡Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.血管紧张素 IIACEI全面干预心血管事件全面干预心血管事件链链血管功能障碍血管病变靶器官功能异常(心衰、肾衰)氧化应激/内皮功能障碍 靶器官损害 敬请批评指正！敬请批评指正！IVUS 测量内膜厚度:阈值 0.5 mm年 龄冠状动脉粥样硬化发病率 (%)100604020013-1920-2940-4930-39 5017%37%60%71%85%80动脉粥样硬化发病学说动脉粥样硬化发病学说 传统学说传统学说 脂质学说 免疫学说 损伤学说 单克隆学说 新新 学学 说说 内皮功能紊乱学说 氧化应激成因学说 感染/炎症成因学说 ACEI: 增加增加 eNOS 活性活性,升高升高NOFerrari R et al. 01232.93.3正