清洁验证方案

1、v1.0可编辑可修改* 注射液工艺验证方案颁发部门：技术处起草：日期：文件编号： SOP审核：日期：页数： 22 页批准：日期：份数：9份生效日期：分发部门：质量副总、生产副总、技术副总、生产处、技术处、质监处、车间、中心化验室、档案室变更记载：变更内容摘要：修汀号：目录1、概述2、验证目的3、验证组织及职责4、验证计划及安排5、验证前准备相关文件检查确认记录表相关验证文件检查确认记录表相关操作人员培训情况检查确认记录表仪器仪表校验情况检查确认记录表所用设备确认检验方法确认物料供应商确认6、产品名称及处方7、验证实施配制过程验证安瓿清洗过程验证灌封过程验证灭菌过程验证灯检过程验证物料平衡偏差分

2、析11v1.0可编辑可修改成品检验留样观察8、偏差情况处理9、验证结果评审及验证报告10、验证证书1. 概述* 注射液为我公司新药研发品种。 为证实该品种其处方和工艺能生产出符合企业标准的产品，我公司在空气净化系统、制水系统、设备等再验证合格且仪器仪表经检验在有效期内、参加人员经培训并考核合格、洁净级别符合要求的基础上对本产品进行了全过程的工艺验证。该产品全过程工艺包括生产前有关文件的确认、原辅料物料供应商的确认、配制、洗瓶、灌封、灭菌、灯检等生产实践操作，并对该产品进行留样考察，以确定产品的稳定性。为了确保该产品处方、 工艺的稳定性和重现性， 使用相同的生产设备生产三个批次。2验证目的通过该

3、产品全过程工艺的验证， 以文字证明按该产品的生产工艺所制得的产品是符合预定规格及质量标准的，能保证生产出质量稳定的产品。3. 验证组织及职责公司建立由生产副总任组长， 以各部门负责人及各车间主任及相关人员为成员的产品工艺验证小组，以 * 注射液工艺规程为依据，按 * 注射液工艺验证方案进行产品验证。验证小组职责：生产副总组长：方案审核，组织验证活动， 阶段确认签字。质量副总成员：参与验证，批准方案。技术副总成员：参与验证，结果评审。设备处成员：参与验证，结果评审。技术处成员：参与验证，结果评审。质监处成员：参与验证，结果评审。设备处成员：参与验证，结果评审。仓库成员：参与验证，结果评审。中心化

4、验室成员：验证检测，结果评审。生产处成员：参与验证，结果评审。车间成员：验证方案起草，结果评审。22v1.0可编辑可修改车间成员：参与验证，结果评审。4. 验证计划及安排由年月日至年月日进行验证。5、验证前准备相关文件检查确认记录表文件名称文件编号生效日期* 注射液生产工艺规程* 质量标准* 质量标准* 注射液配制工序标准操作规程洗瓶工序标准操作规程灌封工序标准操作规程灭菌工序标准操作规程灯检工序标准操作规程* 级洁净区更衣标准操作规程进入 * 级区更衣标准操作规程* 级洁净服清洁规程无菌服清洁规程* 级洁净区灭菌柜标准操作规程洗瓶机标准操作规程配制罐标准操作规程灌封机标准操作规程一般区灭菌柜

5、标准操作规程* 型澄明度测试仪标准操作规程* 型自动灯检机标准操作规程* 级洁净区灭菌柜清洁规程洗瓶机清洁规程配制罐、储罐、管道清洁规程灌封机清洁规程一般区灭菌柜清洁规程灯检台清洁规程自动灯检机清洁规程结论：33v1.0可编辑可修改检查人：检查日期：相关验证文件检查确认记录表文件名称文件编号验证日期空调净化系统确认记录与报告厂房确认记录与报告压缩空气系统确认记录与报告纯化水系统确认记录与报告注射用水系统确认记录与报告洗瓶机确认记录与报告隧道烘箱确认记录与报告灌封机确认记录与报告配制罐确认记录与报告灭菌柜确认记录与报告结论：检查人：检查日期：相关操作人员培训情况检查确认记录表培训内容培训记录存放

6、处参与培训人员确认药品生产质量管理规范（2010 年修订）培训办全体员工各岗位标准操作规程培训办岗位相关人员更衣程序培训办岗位相关人员清洁规程培训办岗位相关人员现场操作培训办岗位相关人员注射剂车间日常管理要点培训办注射剂车间全体员工卫生和微生物学基础知识、洁净作业知识培训办洁净区生产人员及管理人员结论：检查人：检查日期：仪器仪表校验情况检查确认记录表仪器仪表名称编 号安装位置生产厂家校准日期有效期校准结果压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年44v1.0可编辑可修改压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年压差计一年结论：检

7、查人：检查日期：所用设备确认设备名称规格型号生产厂家公司设备编号55v1.0可编辑可修改检验方法确认文件名称文件编号标准依据生效日期* 质量标准* 质量标准* 注射液质量标准* 注射液半成品质量标准结论：检查人：检查日期：66v1.0可编辑可修改物料供应商确认物料名称供应商厂家评估时间评估结果*结论：检查人：检查日期：6、产品名称及处方产品名称： * 注射液规格： *ml:*mg处方原辅料名称处方量7. 验证实施工艺流程图：配制过程验证7.1.1 生产前对清场、清洁情况检查确认77v1.0可编辑可修改批号项目结果操作间清场操作间清洁设备清洁容器具清洁配制罐、储罐、管道清洁温度相对湿度检查人复核

8、人结论：7.1.2 所用物料名称、批号、领料情况记录表批号一：原辅料名称检验依据批 号报告书号领用量批号二：原辅料名称检验依据批 号报告书号领用量批号三：88v1.0可编辑可修改原辅料名称检验依据批 号报告书号领用量7.1.3过滤器完整性试验 ( 气泡点试验 ) 方法、判断标准及实验记录表7.1.3.1试验方法 : 按气泡点试验标准操作规程操作7.1.3.先将滤芯装入注射用水中浸泡10 分钟。7.1.3.气路连接：(1) 根据需要按图 1 连接气路。(2) 关闭阀门 V1、V2、V4 和 V5，开启阀门 V3。(3) 测试前先要进行滤壳的气密性检测，检测时阀门均关闭，利用功能6 可作气密性测试

9、。(4) 将气源压力调节至略高于测试压力。控制 30s，观察滤器气泡处。例如，筒体连接处及 O型密封圈安装不严密或者滤芯没有被完全浸透，则将有连续气泡出现，这时应检查所有连接处或调换 O型圈或重新浸透滤芯。(5) 若无气泡产生，连续加压，直到烧杯中观察有连续或稳定气泡来出现，此时仪器所显示的压力即为最小气泡点压力。7.1.3. 2判断标准最小气泡点压力： MPa ，注射用水 MPa ，注射用水99v1.0可编辑可修改7.1.3.3测试结果记录表批号检查时间安装位置、滤芯孔径起泡点值测试人复核人过滤前过滤后过滤前过滤后过滤前过滤后过滤可靠性评价确认人：年月日7.1.4 工艺过程7.1.5 药液搅

10、拌均匀度验证7.1.5.1验证方法 : 药液投料结束、 注射用水加至全量后， 对搅拌的药液分钟、分钟、分钟分别在配制罐取样口处取样检测药液的PH值、含量。7.1.5.2验证标准 :项目性状PH值含量 (%)标准7.1.5.3验证结果：批号项目实际参数1010v1.0可编辑可修改PH值含量PH值含量PH值含量搅拌均匀时间( 分钟)结果评价：评价人：日期：审核人：日期：7.1.6 药液过滤系统验证7.1.6.1验证方法：通过药液过滤前后对药液性状、 PH值、含量、有关物质、微生物限度、无菌、可见异物等项目检测， 验证药液过滤系统与药液相容性并证明其过滤系统能达到除菌过滤效果。药液 PH 值测定方法

11、：取搅拌均匀后药液ml，用型酸度计检测，结果应符合规定。药液含量测定方法：取搅拌均匀后药液ml，按* 注射液半成品质量标准检测，结果应符合规定。药液有关物质测定方法： 取搅拌均匀后药液ml，按* 注射液成品质量标准检测，结果应符合规定。可见异物：当药液经um滤芯精滤回流 5 分钟时，用容量瓶接取100ml，在 CM-1型澄明度检测仪下检查，纤维和白点不得检出。微生物限度检测方法：取过滤前药液100ml，按微生物限度检测法检测。无菌检测方法： 取过滤后药液 100ml，按本品成品项目中无菌检测法检测，结果符合规定。7.1.6.2判断标准项目性状PH值可见异物有关物质含量过滤后无菌标准7.1.6.

12、3验证结果检查项目1111性状PH值有关物质可见异物含量结论7.1.6. 药液过滤前检测结果7.1.6. 药液过滤后检测结果检查项目批号性状PH值有关物质可见异物含量结论结果评价：v1.0可编辑可修改药液过滤前微生物药液过滤后无菌评价人：日期：审核人：日期：7.1.7 药液从配制开始到配制结束时间的确认项目批号配制开始时间配制结束时间结论7.1.8 过滤开始到除菌过滤完成时间的确认批号项目过滤开始时间过滤结束时间1212v1.0可编辑可修改结论安瓿清洗过程验证7.2.1验证前对清场、清洁情况、环境条件检查确认批号项目结果操作间清场操作间清洁洗瓶机清洁隧道烘箱清洁地漏清洁温度相对湿度检查人复核人

13、结论7.2.2 安瓿的要求：无色玻璃安瓿7.2.3清洗过程：安瓿循环纯化水（ 2 遍）注射用水精洗烘干7.2.4工艺参数注射用水水温：纯化水水温：水压控制：压缩空气压力：主机频率：网带频率：烘干温度：烘干时间：7.2.5 判断标准项目安瓿清洁度微生物限度细菌内毒素判断标准7.2.6 验证方法7.2.6.1清洁度检查（ 1）目测：安瓶内外应清洁干净、澄明、无水。（ 2）取 200 支安瓿灌入精滤后药液检查可见异物，可见异物应不多于1 支。7.2.6.2微生物限度检查安瓿清洗灭菌后按 2010 年版微生物限度检查法检查，结果应 10CFU/100ml 7.2.6.3 细菌内毒素限度检查1313v1

14、.0可编辑可修改安瓿清洗灭菌后按 2010 年版细菌内毒素检查法检查，结果应 ml 7.2.7 验证批号项目实际参数纯化水水温注射用水水温水压控制压缩空气压力主机频率网带频率烘干温度烘干时间安瓿清洁度微生物限度细菌内毒素结果评价：评价人：日期：审核人：日期：灌封过程验证7.3.1验证前对清场、清洁情况、生产环境检查确认批号项目结果操作间清场操作间清洁灌封机清洁容器具清洁传送带清洁温度相对湿度检查人复核人结论7.3.2 验证方法：通过灌封过程中对药品性状、 pH、有关物质、含量、可见异物、封口质量、微生物限度控制，确保产品质量。1414v1.0可编辑可修改封口质量：每台灌封机各取100 支药品检

15、查，封口的外观清洁无污迹、无起泡、无毛细孔、焦头、光滑、平整等，长度符合要求，合格率应大于98%。可见异物：灌封开始、中间、近结束时每台机器分别抽取 40 支药品检查一次可见异物， 40 支中可见异物不得多于 * 支。微生物限度检查：灌封开始阶段、灌封中间阶段和结束阶段各取灌封好的药品* 支，按 2010 年版微生物限度检查法检查，结果应 *CFU/100ml 。耐热菌检测：取微生物限度检查剩余药液，用 *um 滤膜过滤（滤膜经灭菌的 5%吐温充分润湿）。将此滤膜转移入装有 10ml 无菌 %蛋白胨水溶液的试管中，并在沸水浴上煮沸 *min ，然后在 3035硫乙醇酸盐肉汤中培养天，观察是否有

16、菌生长。7.3.3工艺条件压缩空气压力：Mpa7.3.4判断标准项PH值含量（ %）性状微生物限度可见异物有关物质封口质量目标准7.3.5验证结果检 查项目微生物（灌微生物（灌微生物（灌封可有封开始阶封中间阶性结束阶段）含批号PH见封口关段）段）状量值异质量物微生耐热微生耐热微生耐热物质物总菌物总菌物总菌数数数结论7.3.6药液从灌封开始到灌封结束的时间确认：批号项目灌封开始时间灌封结束时间1515v1.0可编辑可修改结论结果评价：评价人：日期：审核人：日期：灭菌过程验证7.4.1 验证前对清场、清洁情况检查确认批号项目结果操作间清场操作间清洁灭菌柜清洁灭菌车清洁检查人复核人结论7.4.2判断

17、标准：项目灭菌温度保温时间灭菌压力检漏方式无菌检查标准7.4.4验证方法：7.4.4.1工艺条件灭菌温度：时间：灭菌压力：7.4.4.2灭菌过程*7.4.4.3无菌检查和有关物质验证方法：无菌检查和最热点有关物质验证：无菌检查样品取样：灭菌后，按规定方法在灭菌柜的最冷点和最初灌装、最终灌装随机取出 50 支，按中国药典 2010 年版二部方法做无菌检查，应符合规定。有关物质取样：从每锅灭菌最热点处取样，取样后单独包装做好标记后送中心化验室，按长春西汀注射液成品质量标准有关物质项下规定方法检查。1616v1.0可编辑可修改7.4.5验证结果：批号一：项目升温时间保温时间灭菌压力降温时间检漏方式有

18、关物质无菌检查锅次1批号二：项目升温时间保温时间灭菌压力降温时间检漏方式有关物质无菌检查锅次1批号三：项目升温时间保温时间灭菌压力降温时间检漏方式有关物质无菌检查锅次1结果评价：评价人：日期：审核人：日期：灯检工序验证7.5.1 验证前对清场、清洁情况检查批号项目结果操作间清场操作间清洁灯检台清洁全自动灯检机清洁检查人复核人结论7.5.2 CM-1灯检装置（ 1）光源：照度LX（ 2）式样：伞棚式装置。（ 3）背景：为不反光黑色及白色。（ 4）距离：供试品至人眼距离为2025cm。（ 5）检查：应在避光室内或暗处进行。1717v1.0可编辑可修改（ 6）检查人员：灯检者的视力（不包括矫正视力）

19、 远距离和近距离视力测验均为或 ( 即为或 ) 以上。应无色盲。7.5.2.1检查方法将供试品如数夹取支，擦净安瓿外壁污痕，于伞棚边缘处，使药液轻轻翻转，用目检视。7.5.3智能型全自动灯检机：机器参数，二值阀值，最小异物，液位中线，液位偏差。7.5.3.1机检参数结果项目结果机器编号：批号结论：7.5.3.2抽检结果批号结果机器编号：次数结论7.5.4判断标准按中国药典 2010 年版二部可见异物检查法进行判定，结果应符合规定7.5.5 验证结果产品批号抽检结果 ( 支)检查人日期纤毛白块炭化其它装量玻屑封口结果评价：评价人：日期：审核人：日期：1818v1.0可编辑可修改物料平衡偏差分析批号项目灌封灭菌灯检灌封灭菌灯检灌封灭菌灯检实际产量（万支）理论产量（万支）收率平衡结果偏差结果分析：分析人：日期：审核人：日期：成品检验结果检测项目标准检测结果性状鉴别pH 值溶液颜色澄清度维生素 C 限度焦亚硫酸钠限度有关物质可见异物热原不溶性微粒无菌装量含量测定检验依据结论