ARB超越降压的肾脏保护作用

1、超越降压的肾脏保护作用 高血压在慢性肾衰竭中的作用 抗高血压的肾脏保护作用 ARB在肾功能保护中的地位近近3030余年来慢性肾病的患病率有上升趋势余年来慢性肾病的患病率有上升趋势近近2020年来慢性肾衰在人类主要死亡原因中占第五位至第九位年来慢性肾衰在人类主要死亡原因中占第五位至第九位 10.9%7.6%9.3%C K D (U SA )C K D (U SA )C R F(U SA )C R F(U SA )C K D (C H I N A )C K D (C H I N A )CKD患患病病率率慢性肾脏病慢性肾脏病(CKD)是全球范围内普遍存在的是全球范围内普遍存在的疾病，正在日益成为全世

2、界的公共卫生问题。疾病，正在日益成为全世界的公共卫生问题。我国慢性肾脏病现状我国慢性肾脏病的总患病率为我国慢性肾脏病的总患病率为9.3%9.3%，就是说约每，就是说约每1010个成人就有一人患病；个成人就有一人患病；而其中而其中1%1%可能会发展为尿毒症；可能会发展为尿毒症；从从20012001年到年到20062006年，我国无论是血透、腹透，还是年，我国无论是血透、腹透，还是肾移植的患者数量都增加了肾移植的患者数量都增加了11%11%左右；左右；目前全国有肾衰竭患者约目前全国有肾衰竭患者约6 6万，每人每年大概需要的万，每人每年大概需要的花费是花费是1010万元，所以每年用在肾衰竭透析方面的

3、花万元，所以每年用在肾衰竭透析方面的花费就超过费就超过6060亿元。亿元。忧虑忧虑 中国内地肾病知晓率不到中国内地肾病知晓率不到9%9%41.3%10.3%29.4%8.7%美国美国新加坡新加坡中国香港中国香港中国内地中国内地CKD知晓率知晓率MDRD（Modification of Diet in Renal disease)研究：研究：1996年美国对年美国对1795例慢性肾疾病高血压发生的流行病学调查。例慢性肾疾病高血压发生的流行病学调查。l CRF的黑人人群中，高血压发病率为93%；l CRF的白人人群中，高血压发病率为81%；l 由肾小球疾病引起的CRF人群中，高血压发病率为85%；

4、l 由小管间质性疾病引起的CRF人群，高血压发病率63%；l GFR5080ml/min/1.73m2 CRF人群，高血压发病率为65%；l GFR1020ml/min/1.73m2CRF的人群，高血压发病率为90%；肾性高血压的流行病学调查肾性高血压的流行病学调查Complications of CKD:prevalence increases by stageSource:National Institutes of Health,National Kidney Disease Education Project(NKDEP),2003高血压在相当程度上影响着高血压在相当程度上影响着CKD

5、CKD患者心血患者心血管事件管事件( () )的发病率和致死率的发病率和致死率, ,同时也是同时也是加速慢性肾衰竭进展的加速慢性肾衰竭进展的最重要危险因素最重要危险因素对于对于CKDCKD患者来说患者来说, ,将血压控制至将血压控制至靶目标值靶目标值可以维持肾功能及减少事件的发生可以维持肾功能及减少事件的发生American Journal of kidney Disease, 2004 ,43(5): pp s14-s15高血压显著增加慢性肾脏病患者心血管事件发生13.340.6051015202530354045正常血压的正常血压的CKDCKD患者患者合并高血压的合并高血压的CKDCKD患

6、者患者心血管事件发生率（%）2008 European Society of Hypertension annual. Berlin.收缩压的变化是决定肾脏病进展的关键Bakris GL,et al.Arch Intern Med. 2003; 163: 1555-1565（RENAALRENAAL研究多因素研究多因素CoxCox模型分析）模型分析）收缩压升高收缩压升高10mmHgESRD或死亡危险升高或死亡危险升高6.7%(P=0.007)血压降低减少肾衰事件发生 SBPSBP降低降低 肾衰事件的降低肾衰事件的降低 2-15 2-15mmHg 35%mmHg 35% 16-20mmHg 40

7、% 16-20mmHg 40% 20mmHg 60% 20mmHg 60%Arch Intern Med 1993;s76-s71 肾实质疾病引起终末期肾脏疾病肾实质疾病引起终末期肾脏疾病( (ESRD)ESRD)约约80%80%发生高发生高血压血压, ,不少患者由于长期高血压未能满意控制或在一次重不少患者由于长期高血压未能满意控制或在一次重度或急进性高血压后肾功能急剧恶化。度或急进性高血压后肾功能急剧恶化。血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFRGFR的影响0-2-4-6-8-10-12-149598101104107110113116 119r =0.69; P601.001.001.0045

8、-491.21.41.130-441.82.01.515-293.22.82.13.5 mg/mmol） 大量蛋白尿（白蛋白/肌酐 35 mg/mmol）血压、蛋白尿与血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系下降速率的关系（MDRD 研究）研究）蛋白尿13g/d的病人，控制MAP98（135/80）mmHg，有协同肾保护作用蛋白尿3g/d的病人、控制MAP92（125/75）mmHg，有协同肾保护作用0-5-10-150-0.250.25-11-3 38 6 9 2 9 8 1 0 7 M A P(mmHg)蛋白尿蛋白尿 g/dayGFR下降速率下降速率(ml/min/yr)PREVEND研究：研究

9、：尿蛋白水平与心血管及非心血管死亡率显著相关尿蛋白水平与心血管及非心血管死亡率显著相关n=40,548n=40,548受试者，年龄受试者，年龄282875 75 岁（岁（GroningenGroningen地区地区）Hillege et al. Circulation 2002;106(14):177782 风险比风险比CV 死亡死亡非非CV 死亡死亡6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50尿白蛋白浓度尿白蛋白浓度 (mg/L)1101001,000尿白蛋白浓度尿白蛋白浓度(mg/L)1101,001000风险比风险比6.05.55.04.54.03.53.0

10、2.52.01.51.00.502007 ESH/ESC 高血压指南：高血压指南：ARB是微量白蛋白尿、肾功能不全、是微量白蛋白尿、肾功能不全、ESRD/蛋白尿蛋白尿首选的抗高血压药首选的抗高血压药 2007 2007 ESH/ESCESH/ESC高血压指南指出，高血压指南指出，ARBARB是微量白蛋白尿、肾功能不全、是微量白蛋白尿、肾功能不全、ESRD/ESRD/蛋白尿首选的抗高血压药之一蛋白尿首选的抗高血压药之一体内多个脏器均存在局部体内多个脏器均存在局部 RASRAS局部局部RASRAS特点特点n局部形成局部形成AngAng，其兴奋情况与系统，其兴奋情况与系统RASRAS可以完全无关可以

11、完全无关n以自分泌、旁分泌方式作用以自分泌、旁分泌方式作用n局部局部AngAng浓度远较系统中高浓度远较系统中高n可与局部可与局部AT1AT1受体高比例结合受体高比例结合n常常可以长期兴奋常常可以长期兴奋n局部局部AT1AT1受体除了受体除了AngAng可激活外，很多其他因素也可激活例如：可激活外，很多其他因素也可激活例如：LDLLDL、胰岛素、牵张刺激，雌二醇、促红素、蛋白尿、某些细胞因子等等胰岛素、牵张刺激，雌二醇、促红素、蛋白尿、某些细胞因子等等血管紧张素血管紧张素II与肾脏损伤与肾脏损伤血管紧张素血管紧张素II巨噬细胞浸润细胞外间质增生趋化因子TGF-TGF- PAI-1PAI-1 细

12、胞增生胶原沉积细胞凋亡肾小球硬化肾间质纤维化肾单位减少肾小球压力性损伤氧化应激蛋白尿核因子-kB活化肾小球内压肾小球滤过率肾小球滤过率慢性肾脏疾病TGF-：转化生长因子-； PAI-1：血浆纤溶酶原激活物抑制因子1型 吴安邦. 腎脏与透析. 2004（16）：187AngII在肾脏疾病事件链中的重要作用大量蛋白尿微量蛋白尿肾性蛋白尿内皮功能障碍终末期肾病（ERSD）死亡危险因素糖尿病高血压等Ang II高血压肾小球内压 压力依赖性途径细胞因子细胞外基质(ECM)直接损伤肾脏非压力依赖性途径阻断组织阻断组织RASRAS是是ACEIACEI、ARBARB的关键作用的关键作用ARBARBARB AC

13、EI 作用在受体水平作用在受体水平, 同时同时阻阻 断经典和非经典途径断经典和非经典途径 增强增强AT2受体的作用受体的作用 对其它因素无影响对其它因素无影响, 不不良良 反应极少反应极少 Scr10ml/min 作用在转换酶水平只阻作用在转换酶水平只阻 断经典途径断经典途径, 逃逸现象逃逸现象 不影响不影响AT2受体作用受体作用 阻断缓激肽灭活阻断缓激肽灭活, 干咳、干咳、 血管性水肿血管性水肿 Scr30ml/minARB与与ACEI的区别的区别AIIARB的肾脏保护的肾脏保护AII导致肾小球硬化的非血流动力学机制导致肾小球硬化的非血流动力学机制细胞外基质成份AT1 RTGF - 1 mR

14、NA金属蛋白酶金属蛋白酶抑制剂胶原降解胶原沉积细胞外基质ARBARB肾小球硬化AT1 受体受体AT2 受体受体l 血管血管收缩收缩l 醛固酮醛固酮l 水钠潴留水钠潴留l 刺激生长刺激生长l 对抗对抗凋亡凋亡l 促进促进纤维化纤维化 l 促进促进血栓形成血栓形成l 促促氧化作用氧化作用ATAT1 1和和ATAT2 2受体不同的介导作用受体不同的介导作用l 血管血管舒张舒张l 促促氧化作用氧化作用l 抑制抑制生长生长l 促进促进凋亡凋亡? ? 纤维化纤维化? ? 血栓血栓形成形成? ? 氧化氧化还原作用还原作用MARVAL研究Giancarlo Viberti, et al. Circulatio

15、n 2002;106:672-678.完成试验例数145例完成试验例数146例多中心, 双盲, 随机, 活性对照, 平行组研究缬沙坦组169例 80mg/天氨氯地平组163例 5mg/天332例患者入组MARVAL研究目的 主要目的1评估代文与氨氯地平对2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者白蛋白排泄率 (AER)作用的差别 次要目的11.检验代文对2型糖尿病伴有高血压(140/90 mm 1 Hg) 亚组AER 的作用12.比较组间恢复至正常白蛋白尿水平(AER 20 1 g/min)的患者例数Circulation. 2002;106:672-8 两组降压疗效相同代文显著降低尿白蛋白排泄率（AER）

16、Viberti G, Wheeldon NM, et al. Circulation. 2002;106:672-8 -11.2-6.6-11.6-6.5SBPDBP与基线相比 24 周平均 BP 变化(mm Hg)048121824-60-40-20020(p 0.001)-8%-44% AER的变化 时间(周)(%)代文氨氯地平代文氨氯地平代文 组有更多患者恢复至正常尿白蛋白尿水平Giancarlo Viberti, et al. Circulation. 2002;106:672-8 恢复至正常白蛋白尿恢复至正常白蛋白尿*水平的患者水平的患者0510152025303514.5%29.9

17、% (%)代文氨氯地平 P=0.001 与氨氯地平相比* 定义为 UAER 20 g/min正常血压亚组代文显著仍可降低尿白蛋白排泄率Giancarlo Viberti, et al. Circulation. 2002;106:672-8 04080120基线48121824p130/80mmHg，则剂量加倍(160 mg/10 mg)，治疗8周血压仍未控制，则开放性加用其他抗高血压药治疗(ACEI除外)。 SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.SMART研究总结研究总结 代文和CCB可同等程度显著降低血压，使患者血压达标 代文显著降低

18、蛋白尿水平，作用独立降压之外；而CCB对蛋白尿的作用依赖于血压的降低 在CCB与ARB同等降压的情况下，只有代文不论在单药还是合并使用ACEI的情况下均能进一步降低蛋白尿水平 代文能够维持HbA1c 水平；CCB持续增加 HbA1c 水平SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.SMARTSMART研究结论研究结论 不论是不论是代文代文单药治疗还是与单药治疗还是与ACEIACEI联合治疗，大剂量联合治疗，大剂量代代文文强化血压控制可带来更加显著的蛋白尿的下降。强化血压控制可带来更加显著的蛋白尿的下降。 代文应该成为代文应该成为2 2型糖尿病伴

19、蛋白尿合并高血压患者的一型糖尿病伴蛋白尿合并高血压患者的一线药物，而且不论是单药治疗还是与线药物，而且不论是单药治疗还是与ACEIACEI联合治疗。联合治疗。SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.研究目的：研究目的： 评估大剂量代文是否比常规剂量更有效降低糖尿病肾病患者的蛋白尿研究设计：研究设计： 多中心、随机、双盲、平行组对照研究，安慰剂导入期3周，治疗期30周研究对象研究对象: : 391例2型糖尿病伴蛋白尿、高血压患者，尿蛋白 20-700g/分，平均年龄57.6岁 Hollenberg et al. J Hypertens 200

20、7; 25:1921-1926. n 治疗方案：治疗方案： 代文160 mg/d治疗4周，从第5周开始至30周，患者分别接受代文160 mg/d、320 mg/d及640 mg/d治疗 安慰剂导入期随机代文640mg代文320mg代文160mg筛选期代文160mg代文160mg代文160mg -6 -3 -2 0 4 16 30 周 Hollenberg et al. J Hypertens 2007; 25:1921-1926. 注：治疗6周后如血压未达到130/80mmHg，可加用其他抗高血压药治疗（除ACEI外）DROPDROP研究总结研究总结 代文代文640mg 、320mg 与与16

21、0mg相比显示了更强的降低蛋相比显示了更强的降低蛋白尿作用白尿作用 对血压对血压130/80mmHg的患者，代文的患者，代文640mg同样具有更强同样具有更强的降低蛋白尿作用的降低蛋白尿作用 代文代文640mg、320mg 可使更多患者尿蛋白恢复至正常水可使更多患者尿蛋白恢复至正常水平平 各组患者均耐受性良好，仅各组患者均耐受性良好，仅640mg组头晕、头痛稍有增组头晕、头痛稍有增多多 其他不良事件均无剂量依赖性，包括低血压和高血钾其他不良事件均无剂量依赖性，包括低血压和高血钾 Hollenberg et al. J Hypertens 2007; 25:1921-1926. DROPDROP

22、研究结论研究结论 代文降蛋白尿作用代文降蛋白尿作用独立于降压之外独立于降压之外，且具有，且具有剂量依赖性剂量依赖性 大剂量代文拥有更强肾脏保护作用的同时，仍大剂量代文拥有更强肾脏保护作用的同时，仍保留着优保留着优良的安全性和耐受性良的安全性和耐受性 糖尿病患者的肾功能保护需要更大剂量的糖尿病患者的肾功能保护需要更大剂量的ARB，糖尿病糖尿病肾病患者应肾病患者应推荐使用大剂量代文推荐使用大剂量代文 Hollenberg et al. J Hypertens 2007; 25:1921-1926. ARBARB可能较ACEIACEI具有更好优越性RAS充分完全的抑制充分完全的抑制 多种途径各种来源

23、的多种途径各种来源的AII安慰剂样的耐受性安慰剂样的耐受性 无咳嗽反应无咳嗽反应 对对GFR下降，血钾升高相对较轻下降，血钾升高相对较轻增强增强AT2亚型的作用亚型的作用: 抗增生作用抗增生作用NK Hollenberg, PS Sever J of the RAAS 1:5,2000不使用谨慎使用ACEI妊娠血管水肿史ACEI引起的咳嗽对ACEI或ARB过敏未实行避孕的妇女双侧肾动脉狭窄引起高钾血症的药物ARB对ACEI或ARB过敏妊娠由ARB引起的咳嗽双侧肾动脉狭窄引起高钾血症的药物未实行避孕的妇女ACEI引起的血管水肿慢性肾病慢性肾病ARB/ACEI应用临床实践指南应用临床实践指南不应该

24、使用不应该使用ACEI和和ARB或谨慎使用的情况或谨慎使用的情况总结 慢性肾病患者是心血管高发人群，慢性肾病患者是心血管高发人群， 2007 ESH/ESC 指指南已明确肾脏疾病定义为南已明确肾脏疾病定义为极高危险因素极高危险因素，对肾脏疾病，对肾脏疾病进行有效防治对降低总的心血管风险来说极为重要进行有效防治对降低总的心血管风险来说极为重要 2007 ESH/ESC 指南推荐：指南推荐：ARB可作为微白蛋白尿、可作为微白蛋白尿、肾功能不全、肾功能不全、ESRD/蛋白尿蛋白尿首选首选的抗高血压药的抗高血压药 代文的肾脏保护作用独立于降压之外。最新循证证据代文的肾脏保护作用独立于降压之外。最新循证

25、证据SMART和和DROP研究均证实大剂量代文具有更强的肾研究均证实大剂量代文具有更强的肾脏保护作用，糖尿病肾病患者应脏保护作用，糖尿病肾病患者应推荐使用大剂量代文推荐使用大剂量代文近近3030余年来慢性肾病的患病率有上升趋势余年来慢性肾病的患病率有上升趋势近近2020年来慢性肾衰在人类主要死亡原因中占第五位至第九位年来慢性肾衰在人类主要死亡原因中占第五位至第九位 10.9%7.6%9.3%C K D (U SA )C K D (U SA )C R F(U SA )C R F(U SA )C K D (C H I N A )C K D (C H I N A )CKD患患病病率率慢性肾脏病慢性肾

26、脏病(CKD)是全球范围内普遍存在的是全球范围内普遍存在的疾病，正在日益成为全世界的公共卫生问题。疾病，正在日益成为全世界的公共卫生问题。我国慢性肾脏病现状我国慢性肾脏病的总患病率为我国慢性肾脏病的总患病率为9.3%9.3%，就是说约每，就是说约每1010个成人就有一人患病；个成人就有一人患病；而其中而其中1%1%可能会发展为尿毒症；可能会发展为尿毒症；从从20012001年到年到20062006年，我国无论是血透、腹透，还是年，我国无论是血透、腹透，还是肾移植的患者数量都增加了肾移植的患者数量都增加了11%11%左右；左右；目前全国有肾衰竭患者约目前全国有肾衰竭患者约6 6万，每人每年大概需要的万，每人每年大概需要的花费是花费是1010万元，所以每年用在肾衰竭透析方面的花万元，所以每年用在肾衰竭透析方面的花费就超过费就超过6060亿元。亿元。MDRD（Modification of Diet in Renal disease)研究：研究：1996年美国对年美国对1795例慢性肾疾病高血压发生的流行病学调查。例慢性肾疾病高血压发生的流行病学调查。l CRF的黑人人群中，高