肿瘤与免疫2(1)ppt课件

1、NKNK细胞、细胞、DCDC和和CTLCTL的协同抗肿瘤作用的协同抗肿瘤作用 ;三、肿瘤的免疫逃逸及其机制三、肿瘤的免疫逃逸及其机制 一肿瘤细胞表达一肿瘤细胞表达/产生免疫抑制分子产生免疫抑制分子 二体内存在针对肿瘤免疫的抑制性细胞二体内存在针对肿瘤免疫的抑制性细胞 三肿瘤细胞直接逃防止疫监视三肿瘤细胞直接逃防止疫监视;一肿瘤细胞表达一肿瘤细胞表达/ /产生免疫抑制分子产生免疫抑制分子 1. 1.肿瘤细胞产生抑制性细胞因子肿瘤细胞产生抑制性细胞因子IL-10IL-10、TGF-TGF-等等 2. 2.肿瘤细胞表达抑制性膜分子肿瘤细胞表达抑制性膜分子 共抑制分子、共抑制分子、杀伤细胞抑制性受体的

2、配体杀伤细胞抑制性受体的配体HLA-GHLA-G等等 3. 3.肿瘤细胞产生其他小分子抑制物肿瘤细胞产生其他小分子抑制物iNOSiNOS、ROSROS等。等。; 二体内存在针对肿瘤免疫的抑制性细胞 1.CD4+CD25+Treg 2.髓样来源抑制细胞 myeloid derived suppressor cell,MDSC) 属HSC髓样分化阶段早期的前体体细胞 抑制T细胞活化和功能 * IFN-MDSC产生NO * Th2型细胞因子 精氨酸酶1MDSCNO 下调CD3链表达损伤T细胞功能 * 诱导肿瘤抗原特异性Treg细胞分化 ;3.3.肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞tumor assoc

3、iated M,TAM)tumor associated M,TAM) M M在肿瘤微环境在肿瘤微环境“驯化驯化产生促瘤效应产生促瘤效应 * * 产生促肿瘤的细胞因子产生促肿瘤的细胞因子VEGFVEGF等等 * * 产生纤溶酶原激活因子、基质金属蛋白酶产生纤溶酶原激活因子、基质金属蛋白酶MMPMMP 促肿瘤生长促肿瘤生长 * * 产生抑制性细胞因子，及表达共抑制分子产生抑制性细胞因子，及表达共抑制分子;三肿瘤细胞直接逃防止疫监视三肿瘤细胞直接逃防止疫监视 1. 肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应对所必需的成分肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应对所必需的成分 * 肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变肿瘤抗原的免疫原性

4、弱及抗原调变(modulation) * 肿瘤细胞外表肿瘤细胞外表“抗原覆盖或被封锁抗原覆盖或被封锁 * MHC抗原表达异常抗原表达异常 * 肿瘤细胞抗内原提呈相关蛋白肿瘤细胞抗内原提呈相关蛋白LMP、TAP表达下降表达下降 * 共刺激分子及粘附分子表达下降共刺激分子及粘附分子表达下降缺乏肿瘤抗原缺乏肿瘤抗原缺乏缺乏MHC IMHC I类分子类分子;肿瘤免疫学肿瘤免疫学 根底与临床根底与临床华中科技大学同济医华中科技大学同济医学院学院龚非力龚非力2019.12.21南宁南宁;NKNK细胞、细胞、DCDC和和CTLCTL的协同抗肿瘤作用的协同抗肿瘤作用 ;三、肿瘤的免疫逃逸及其机制三、肿瘤的免疫

5、逃逸及其机制 一肿瘤细胞表达一肿瘤细胞表达/产生免疫抑制分子产生免疫抑制分子 二体内存在针对肿瘤免疫的抑制性细胞二体内存在针对肿瘤免疫的抑制性细胞 三肿瘤细胞直接逃防止疫监视三肿瘤细胞直接逃防止疫监视;一肿瘤细胞表达一肿瘤细胞表达/ /产生免疫抑制分子产生免疫抑制分子 1. 1.肿瘤细胞产生抑制性细胞因子肿瘤细胞产生抑制性细胞因子IL-10IL-10、TGF-TGF-等等 2. 2.肿瘤细胞表达抑制性膜分子肿瘤细胞表达抑制性膜分子 共抑制分子、共抑制分子、杀伤细胞抑制性受体的配体杀伤细胞抑制性受体的配体HLA-GHLA-G等等 3. 3.肿瘤细胞产生其他小分子抑制物肿瘤细胞产生其他小分子抑制物

6、iNOSiNOS、ROSROS等。等。; 二体内存在针对肿瘤免疫的抑制性细胞 1.CD4+CD25+Treg 2.髓样来源抑制细胞 myeloid derived suppressor cell,MDSC) 属HSC髓样分化阶段早期的前体体细胞 抑制T细胞活化和功能 * IFN-MDSC产生NO * Th2型细胞因子 精氨酸酶1MDSCNO 下调CD3链表达损伤T细胞功能 * 诱导肿瘤抗原特异性Treg细胞分化 ;三肿瘤细胞直接逃防止疫监视三肿瘤细胞直接逃防止疫监视 1. 肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应对所必需的成分肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应对所必需的成分 * 肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变肿瘤抗

7、原的免疫原性弱及抗原调变(modulation) * 肿瘤细胞外表肿瘤细胞外表“抗原覆盖或被封锁抗原覆盖或被封锁 * MHC抗原表达异常抗原表达异常 * 肿瘤细胞抗内原提呈相关蛋白肿瘤细胞抗内原提呈相关蛋白LMP、TAP表达下降表达下降 * 共刺激分子及粘附分子表达下降共刺激分子及粘附分子表达下降缺乏肿瘤抗原缺乏肿瘤抗原缺乏缺乏MHC IMHC I类分子类分子;MHCMHC类分子表达与腺病毒诱发肿瘤的相关性类分子表达与腺病毒诱发肿瘤的相关性 ; 2. 2.肿瘤细胞的逃逸和免疫刺激肿瘤细胞的逃逸和免疫刺激 * * 肿瘤逃逸肿瘤逃逸(sneaking through)(sneaking throu

8、gh)：肿瘤早期瘤细胞量少、肿瘤抗：肿瘤早期瘤细胞量少、肿瘤抗原编码基因突变原编码基因突变干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别 * * 免疫刺激免疫刺激immune stimulating)immune stimulating)：机体对少量肿瘤细胞所产：机体对少量肿瘤细胞所产生的免疫应对缺乏以杀伤肿瘤，反而刺激瘤细胞生长。生的免疫应对缺乏以杀伤肿瘤，反而刺激瘤细胞生长。 3. 3.肿瘤抗原诱发免疫耐受肿瘤抗原诱发免疫耐受 * * 处于幼稚阶段的淋巴细胞接触肿瘤抗原处于幼稚阶段的淋巴细胞接触肿瘤抗原诱发免疫耐受诱发免疫耐受 4. 4.肿瘤细胞诱导效应细胞凋亡肿瘤细

9、胞诱导效应细胞凋亡 * * 瘤细胞高表达瘤细胞高表达FasLFasL 活化的肿瘤特异性活化的肿瘤特异性T T细胞高表达细胞高表达FasFas凋亡凋亡 * * 瘤细胞内瘤细胞内FasFas信号传导分子获得性缺陷信号传导分子获得性缺陷 抵抗抵抗FasLFasL介导的细胞凋亡介导的细胞凋亡 5. 5.肿瘤患者机体处于免疫抑制形状肿瘤患者机体处于免疫抑制形状 * * 抗瘤治疗物理、化学、生物抗瘤治疗物理、化学、生物损伤并抑制免疫系统功能损伤并抑制免疫系统功能 * * 恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能;肿瘤细胞外表肿瘤细胞外表FasFas表达缺陷或异常表达表达缺陷或异

10、常表达FasLFasL;MHCMHC类分子表达与腺病毒诱发肿瘤的相关性类分子表达与腺病毒诱发肿瘤的相关性 ; 2. 2.肿瘤细胞的逃逸和免疫刺激肿瘤细胞的逃逸和免疫刺激 * * 肿瘤逃逸肿瘤逃逸(sneaking through)(sneaking through)：肿瘤早期瘤细胞量少、肿瘤抗：肿瘤早期瘤细胞量少、肿瘤抗原编码基因突变原编码基因突变干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别 * * 免疫刺激免疫刺激immune stimulating)immune stimulating)：机体对少量肿瘤细胞所产：机体对少量肿瘤细胞所产生的免疫应对缺乏以杀伤肿瘤，反而

11、刺激瘤细胞生长。生的免疫应对缺乏以杀伤肿瘤，反而刺激瘤细胞生长。 3. 3.肿瘤抗原诱发免疫耐受肿瘤抗原诱发免疫耐受 * * 处于幼稚阶段的淋巴细胞接触肿瘤抗原处于幼稚阶段的淋巴细胞接触肿瘤抗原诱发免疫耐受诱发免疫耐受 4. 4.肿瘤细胞诱导效应细胞凋亡肿瘤细胞诱导效应细胞凋亡 * * 瘤细胞高表达瘤细胞高表达FasLFasL 活化的肿瘤特异性活化的肿瘤特异性T T细胞高表达细胞高表达FasFas凋亡凋亡 * * 瘤细胞内瘤细胞内FasFas信号传导分子获得性缺陷信号传导分子获得性缺陷 抵抗抵抗FasLFasL介导的细胞凋亡介导的细胞凋亡 5. 5.肿瘤患者机体处于免疫抑制形状肿瘤患者机体处于

12、免疫抑制形状 * * 抗瘤治疗物理、化学、生物抗瘤治疗物理、化学、生物损伤并抑制免疫系统功能损伤并抑制免疫系统功能 * * 恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能;肿瘤细胞外表肿瘤细胞外表FasFas表达缺陷或异常表达表达缺陷或异常表达FasLFasL;6. 6. 固有免疫参与肿瘤的免疫逃避固有免疫参与肿瘤的免疫逃避 * * HSP60 HSP60与与TLR2TLR2结合结合 促进促进TregsTregs分化分化产生产生IL-10 IL-10 肿瘤免疫耐受肿瘤免疫耐受* * 肿瘤细胞恶性转移与肿瘤细胞恶性转移与TLR2TLR2表达程度呈正相关表达程度呈正相关* *

13、 TLR2 TLR2激活激活肿瘤生长、血管新生、肿瘤转移肿瘤生长、血管新生、肿瘤转移* * TLR4 TLR4活化活化卵巢癌生长卵巢癌生长* * LPS LPS肿瘤细胞外表肿瘤细胞外表TLR4TLR4 促瘤细胞产生促瘤细胞产生iNOSiNOS、IL-6IL-6、IL-12IL-12、B7-H1B7-H1和和B7-H2B7-H2 肿瘤细胞逃脱肿瘤细胞逃脱CTLCTL攻击攻击* * 阻断阻断TLR4TLR4信号信号 延缓肿瘤生长、延伸荷瘤动物生存时间延缓肿瘤生长、延伸荷瘤动物生存时间* * PAMP/DAMP PAMP/DAMP非可控性炎症非可控性炎症肿瘤发生肿瘤发生;DAMP/PAMPDAMP/

14、PAMP与与PRRPRR相互作用诱导肿瘤免疫耐受相互作用诱导肿瘤免疫耐受;四、肿瘤免疫与临床四、肿瘤免疫与临床 一肿瘤免疫学诊断一肿瘤免疫学诊断 * * 血清肿瘤标志物血清肿瘤标志物tumor markertumor marker * * 免疫组织化学法辅助诊断肿瘤免疫组织化学法辅助诊断肿瘤 * * 体内免疫成像诊断体内免疫成像诊断 * * 评价肿瘤患者免疫功能形状评价肿瘤患者免疫功能形状正常细胞正常细胞细胞出现细胞出现过度增殖过度增殖 恶性增殖 (轻度) 原位癌高度恶性增殖 原位癌转为浸润型;肿瘤标志物概念肿瘤标志物概念 * * 指在肿瘤发生、增殖过程中，肿瘤细胞本身所产生、指在肿瘤发生、增

15、殖过程中，肿瘤细胞本身所产生、或由机体对肿瘤细胞反响而产生、反映肿瘤存在和生长的或由机体对肿瘤细胞反响而产生、反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶同工酶、多胺等。一类物质，包括蛋白质、激素、酶同工酶、多胺等。肿瘤标志物的来源肿瘤标志物的来源 * * 肿瘤细胞代谢产物：如糖酵解产物、组织多肽抗原、肿瘤细胞代谢产物：如糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物包括胚胎抗原、胎儿同功酶等核酸分解产物包括胚胎抗原、胎儿同功酶等 * * 肿瘤细胞坏死而释入血循环的物质，如某些细胞骨架肿瘤细胞坏死而释入血循环的物质，如某些细胞骨架蛋白成分、多胺类物质等。蛋白成分、多胺类物质等。 * * 肿瘤宿主

16、细胞的细胞反响性产物肿瘤宿主细胞的细胞反响性产物VCA-Ig-AVCA-Ig-A等。等。 血清肿瘤标志物临床意义血清肿瘤标志物临床意义 * * 癌症患者或转移癌患者尚未被影像检出或触诊发现前癌症患者或转移癌患者尚未被影像检出或触诊发现前，好的血清标志物可提早预测发生肿瘤的风险。，好的血清标志物可提早预测发生肿瘤的风险。 * * 血清标志物可用于提早预示和早期检测，以及监测肿血清标志物可用于提早预示和早期检测，以及监测肿瘤患者治疗效果和预后。瘤患者治疗效果和预后。;Measurement of the Growth of Malignant Tumours(检测恶性肿瘤的生长检测恶性肿瘤的生长)

17、Tumour marker (tumour invisible)Tumour marker (tumour invisible)肿瘤标志物肿瘤标志物( (影像还不能够检测的瘤巢影像还不能够检测的瘤巢) )Tumour massTumour mass肿瘤分量肿瘤分量 1g 10 1mg1061g109 10-100g1010-11 1kg 1012 12Clinically detectabl Clinically detectabl tumour(tumour(影像可检测的瘤巢影像可检测的瘤巢) )Tumour growthTumour cellsTumour cells肿瘤细胞数肿瘤细胞数L

18、ead time( (提早预测时期提早预测时期) )10;10101010101012108642Number of cellsTime (Time (时时间间) )Tumor cells exponential growth (肿瘤细胞生长的对数期肿瘤细胞生长的对数期)Tumor becomes visible by imagingTumor becomes visible by imagingor palpable (or palpable (肿瘤可以被影像学分析或触摸肿瘤可以被影像学分析或触摸) )Serum Tumor Marker(血清标志物血清标志物) 早期肿瘤筛查早期肿瘤筛查;理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物 * * 特异性高特异性高 * * 敏感性高，能在极早期发现肿瘤。敏感性高，能在极早期发现肿瘤。 * * 体液浓度与瘤体大小、临床分期相关，据此判别预后。体液浓度与瘤体大小、临床分期相关，据此判别预后。 * * 半衰期短，根据程度而监测疗效及肿瘤复发或转移。半衰期短，根据程度而监测疗效及肿瘤复发或转移。 * * 存在于体液