2021年双特异性抗体行业深度报告

1、目录1、全球Top30药物未来的变化类似物下，单抗“衍生物”上2、双抗发展历史、趋势和开发进展3、双抗商业化方向明确：逐一击破既往治疗方案中存在的痛点，PK现有重磅药物4、全球抗体巨头发展史与管线分析5、国内双抗企业研发管线和海外授权6、重点关注公司九十年代小分子阿托伐他汀上市，2006年销售峰值近129亿美金。20世纪末抗体药物大时代到来，目前处于高速成长期，有赖于蛋白靶点的发现和抗体制备技术的成熟。21世纪小分子重磅药物占比逐渐下降，小分子发现的技术手段和仿创能力很完善，创新能力看到天花板，目前全球Top30药物中仅有9个小分子，大分子中三款TNF（修美乐和恩利）、两款PD-1单抗（K药和

2、O药）、两款VEGFR（阿柏西普和阿瓦斯汀）、两款Her2（帕妥珠和赫赛汀）、两款CD20（Ocrevus和利妥昔）、白介素IL家族4个第一批重磅抗体药物专利到期，肿瘤坏死因子TNF、Her2、CD20靶点药物逐渐下滑。新靶点层出不清，免疫检查点PD-(L)1、血管内皮细胞生长因子受体VEGFR、白介素IL12/17/23/4R/6R、GLP-1等快速上升。接下来有望挤进这个榜单的将是其他大的靶点如免疫检查点LAG-3、TIM-3、IDO、OX40等，单抗“衍生物”双抗、抗体偶联药物（化药和核药）等，RNA、DNA层面的药物逐渐浮出水面。双抗因高应答率、高特异性、低毒性、成本适中等特征，虽制备

3、技术多种多样、尚不完全成熟，但商业化开始抢跑。发展阶段类比五年前的PD-1单抗，开始快速进入商业化阶段。重要的靶点组合均在临床阶段，这里将诞生双抗的诸多重磅药物，双抗的制备技术平台价值大，但商业化能力更重要，大靶点为基础的双抗将胜出。201920201Humira大分子TNFRA等艾伯维/卫材191.69198.323%20022keytruda大分子PD-1癌症默沙东110.84143.830%20143Revlimid小分子多发性骨髓瘤百时美施贵宝108.23121.0612%20054Imbruvica小分子BTK癌症强生/艾伯维80.8594.4217%20135Eliquis小分子F

4、Xa抗凝药百时美施贵宝/辉瑞79.2991.6816%20126Stelara大分子IL-12、IL-23银屑病强生/三菱田边63.6179.4725%20097Opdivo大分子PD-1癌症BMS/Ono80.0579.22-1%20148Eylea大分子VEGFRAMD、DME再生元/拜耳75.4279.095%20119Biktarvy小分子HIV吉利德47.3872.5953%201810Xarelto小分子FXa抗凝药强生/拜耳69.3467.45-3%200811Enbrel大分子TNFRA等安进/辉瑞69.2563.4-8%199812Avastin大分子VEGFR癌症罗氏/中外

5、79.3360.75-23%200413Prevnar大分子肺炎辉瑞58.4758.50%201014Ibrance小分子CDK4/6乳腺癌辉瑞49.6153.929%201515Trulicity大分子GLP-1糖尿病礼来41.2850.6823%201416Remicade小分子TNFRA等强生/默沙东/三菱田边53.949.07-9%199817Ocrevus大分子CD20多发性硬化罗氏35.0346.2932%201718Rituxan大分子CD20淋巴瘤罗氏/中外65.7745.84-30%199719Perjeta大分子HER2乳腺癌罗氏/中外38.244.5717%201220A

6、ctemra大分子IL-6R风湿性关节炎罗氏/中外25.442.6868%201021Darzalex大分子CD38多发性骨髓瘤强生29.9841.940%201522Xtandi小分子前列腺癌安斯泰来/辉瑞42.941.81-3%201223Herceptin大分子HER2乳腺癌罗氏/中外62.941.36-34%199824Soliris大分子C5PNH、aHUS亚力兄39.4640.643%201325Dupixent大分子IL-4R湿疹、哮喘赛诺菲/再生元28.7240.4541%201826Cosentyx大分子IL-17银屑病诺华35.5139.9513%201527Gardasi

7、l/9大分子宫颈癌默沙东37.3739.385%201328Tecfidera小分子多发性硬化症百健44.3338.41-13%201329Entyvio大分子47溃疡性结肠炎武田26.4136.2737%201430Ozempic大分子GLP-1R糖尿病诺和诺德18.635.189%2017/2、双抗发展历史、趋势和开发进展数据来源：财通证券研究所近十年来，全球每年新开的双抗临床试验数量逐年增加，目前正处于双抗药物研发的快速发展阶段。不完全统计，目前全球131个双抗药物处于国际多中心临床阶段。从适应症来看，目前处于临床阶段的药物，88%布局肿瘤领域，其中实体肿瘤占比59%，血液瘤占比29%；

8、其次是自体免疫疾病，占比8%；从靶向的细胞类型上来看，细胞毒性效应细胞重定向抗体占比过半数（详见后面双抗目录）；从是否有Fc段来看，78%是有Fc段的双抗。数据来源：clinical trial、财通证券研究所双重免疫调节双重免疫调节产品产品企业企业靶点靶点1 1靶点靶点2 2是否含是否含F Fc c段段临床进展临床进展状态状态适应症适应症临床试验号临床试验号PD-L1/4-1BB双抗DuoBody-PD-L1x4-1BB, GEN-1046BioNTech, GenmabPD-L1 4-1BB是Phase I/II招募中实体瘤NCT03917381INBRX-105-1, INBRX-105

9、, ES-101Inhibrx, Elpiscience BioPharmaPD-L1 4-1BB是Phase I 招募中实体瘤NCT03809624MCLA-145Merus, IncytePD-L1 4-1BB是Phase I 招募中实体瘤NCT03922204FS222F-STARPD-L14-1BB是Phase I招募中实体瘤NCT04740424ABL503ABL BioPD-L14-1BB是Phase I 尚未招募实体瘤NCT04762641PD-1/ CTLA-4双抗AK-104康方PD-1 CTLA-4是Phase I/II招募中胃食管部连接癌NCT03852251KN-046

10、康宁杰瑞PD-L1 CTLA-4是Phase I 招募中HER2阳性实体瘤NCT04040699MEDI-5752MedImmunePD-1 CTLA-4是Phase I 招募中实体瘤NCT03530397MGD-019MacroGenicsPD-1 CTLA-4是Phase I 招募中实体瘤NCT03761017XmAb-20717XencorPD-1 CTLA-4是Phase I 招募中实体瘤NCT03517488PD-1/ PD-L1双抗IBI-318信达, LillyPD-1 PD-L1Phase I 招募中实体瘤NCT03875157LY-3434172Eli LillyPD-1 P

11、D-L1是Phase I招募完成实体瘤NCT03936959PD-1/LAG-3双抗EMB-02岸迈生物PD-1LAG-3是Phase I/II招募中实体瘤NCT04618393RO7247669RochePD-1LAG-3是Phase I招募中实体瘤NCT04140500PD-1/TIM-3双抗RG-7769, RO-7121661RochePD-1 TIM-3是Phase I 招募中实体瘤NCT03708328数据来源：clinical trial、财通证券研究所细胞毒性效应细胞细胞毒性效应细胞 重定向抗体重定向抗体( (桥连免疫细胞和肿瘤细胞桥连免疫细胞和肿瘤细胞) )产品产品企业企业靶

12、点靶点1 1靶点靶点2 2是否含是否含F Fc c段段临床进展临床进展状态状态适应症适应症临床试验号临床试验号CD3/ BCMA双抗PF-06863135, PF-3135PfizerCD3 BCMA是Phase II招募中黑色素瘤NCT03269136REGN-5458Regeneron, SanofiCD3 BCMA是Phase I/II招募中黑色素瘤NCT03761108BI-836909, AMG-420Amgen, Boehringer IngelheimCD3 BCMA否Phase I招募完成黑色素瘤NCT03836053EM-901, CC-93269CelgeneCD3 BCM

13、A是Phase I 招募中黑色素瘤NCT03486067TeclistamabJanssen Research & DevelopmentCD3 BCMA是Phase I 招募中黑色素瘤NCT04722146TNB-383BTeneoBio, AbbVieCD3 BCMA是Phase I 招募中黑色素瘤NCT03933735CD3/CD20双抗Mosunetuzumab, RG-7828Genentech, Roche, ChugaiCD3 CD20是Phase III尚未招募淋巴瘤NCT04712097Odronextamab, REGN-1979RegeneronCD3 CD20是

14、Phase II 招募完成NHLNCT03888105RG-6026, RO-7082859,GlofitamabRocheCD3 CD20是Phase II 尚未招募淋巴癌NCT04703686GEN-3013GenmabCD3 CD20是Phase I/II招募中淋巴瘤NCT03625037IGM-2323IGM BiosciencesCD3 CD20是Phase I 招募中淋巴瘤NCT04082936XmAb-13676, THG-338XencorCD3 CD20是Phase I 招募中淋巴瘤NCT02924402CD3/CD123双抗Flotetuzumab, MGD-006Macr

15、oGenics, ServierCD3 CD123否Phase II 尚未招募白血病NCT04582864SAR-440234SanofiCD3 CD123是Phase I/II招募中白血病NCT03594955APVO-436AptevoCD3 CD123是Phase I 招募中AMLNCT03647800JNJ-63709178, JNJ-9178Janssen Research & DevelopmentCD3 CD123是Phase I 招募中AMLNCT02715011XmAb-14045, SQZ-622Xencor, NovartisCD3 CD123是Phase I 招

16、募中CD123阳性血液瘤NCT02730312肿瘤靶向免疫调节抗体肿瘤靶向免疫调节抗体产品产品企业企业靶点靶点1 1靶点靶点2 2是否含是否含F Fc c段段临床进展临床进展状态状态适应症适应症临床试验号临床试验号MP0310Molecular Partners AG, AmgenFAPCD40否Phase I 招募中实体瘤NCT04049903NI-1701, TG-1801NovImmune, TG TherapeuticsCD19CD47是Phase I 招募中黑色素瘤NCT03804996IMM-0306Gateway Biologics; 宜明昂科CD47CD20是Phase I招募

17、中淋巴瘤NCT04746131IBI315信达生物PD-1HER2是Phase I招募中实体瘤NCT04162327数据来源：clinical trial、财通证券研究所双抗目录：按作用机制分类，在研热门靶点产品数据来源：clinical trial、财通证券研究所靶向两个肿瘤靶点靶向两个肿瘤靶点产品产品企业企业靶点靶点1 1靶点靶点2 2是否含是否含F Fc c段段临床进展临床进展状态状态适应症适应症临床试验号临床试验号EGFR/cMET双抗EMB-01, FIT-013a岸迈生物EGFR cMET是Phase I/II招募中实体瘤NCT03797391JNJ-61186372, JNJ-6

18、372，AmivantamabJanssenEGFR cMET是Phase I 招募中NSCLCNCT02609776CKD-702Chong Kun Dang EGFR cMET是Phase I 招募中NSCLCNCT04667975VEGFDLL4Dilpacimab, ABT-165AbbVieVEGF DLL4是Phase I招募完成实体瘤NCT01946074ABL-001, NOV-1501, TR-009ABL Bio, TRIGR TherapeuticsVEGF DLL4否Phase I 招募中实体瘤NCT03292783VEGFANGPT2Vanucizumab, RG-7

19、221Roche VEGFANGPT2是Phase I完成试验实体瘤NCT02665416BI-836880Boehringer Ingelheim, Sanofi VEGFANGPT2否Phase I完成招募实体瘤NCT03972150靶向同一靶点不同表位靶向同一靶点不同表位产品产品企业企业靶点靶点1 1靶点靶点2 2是否含是否含F Fc c段段临床进展临床进展状态状态适应症适应症临床试验号临床试验号HER2双抗KN-026康宁杰瑞HER2是Phase II招募中胃食管连接部癌NCT03925974ZW-25Zymeworks, 百济神州HER2是Phase I 招募中HER2阳性实体瘤NC

20、T02892123BCD-147BiocadHER2是Phase I完成试验NCT03912441MBS-301北京天广实生物HER2是Phase I 招募中HER2阳性实体瘤NCT03842085MP0274Molecular Partners AGHER2否Phase I招募完成HER2阳性实体瘤NCT03084926ZW-49ZymeworksHER2是Phase I 招募中HER2阳性实体瘤NCT03821233CD37DuoHexaBody-CD37GenmabCD37是Phase I/II招募中淋巴瘤NCT04358458预计2024年中国双抗市场规模有望达到50亿元全球抗体类药物

21、主要得益于近几年免疫检查点PD-1，肿瘤细胞VEGFR靶点等产品销售高速增长所致，未来单抗的竞争将趋于激烈，市场的增速双抗将起到重要作用。目前在国内上市的双抗包括2018年12月获批的艾美赛珠双抗（适应症为含凝血因子VIII抑制物的A型血友病的出血预防治疗）以及2019年底获批的贝林妥欧双抗（适应症为复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病)。根据销售端预测，2020-2024年中国双抗行业市场规模将由5.5亿元人民币增长至50亿元人民币，年复合增长率高达119.1%。主要的增长动力来源于：（1）单抗作为高端生物药迅速崛起且市场表现良好，为双抗的商业化做出优秀示范；（2）全球企业积极斥资双抗项

22、目，推动药物研发进展加速。数据来源：Frost & Sullivan、财通证券研究所数据来源：头豹研究院、财通证券研究所双抗与单抗相比的难度与优劣势作用机制抗体在体内的作用机制有：（1）通过中和抗原起阻断效用；（2）诱导机体产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）；（3）通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）等免疫效应调节作用发挥疗效；（4）作为靶向治疗的载体，将化疗药物、放射性同位素、毒素等细胞毒性物质特异性地运送到目标部位，而选择性杀伤靶细胞双特异性抗体可以靶向多个抗原或抗原表位，发挥的协同效应比单克隆抗体具有更多优势，同时还可介导多种特定生物学效应的发生。比如：（1）桥联免疫细

23、胞与肿瘤细胞，通过招募和激活免疫细胞杀伤肿瘤细胞；（2）抑制或激发多个信号通路，发挥协调效应；（3）借助抗体双价结构，介导蛋白复合物形成，发挥生物学效应等。特异性较强很强稳定性相对较差相对较差，对理化条件更为敏感标准化易于标准化，批间差较小较难，批间差较大抗原识别仅识别抗原上一个位点能识别多各位点制备成本中等较高制备周期较短较长价格较低较高数据来源：财通证券研究所双抗设计平台代表TrioMab、Cross Mab、DVD-IgBITE、DART、TandAB代表上市药物CatumaxomabBlincyto优势CMC溶解性好稳定性好疗效包括ADCC和CDC等多种机制半衰期长CMC易于生产、产量

24、高疗效免疫原性低组织渗透率高，有利于实体瘤治疗临床剂量低，降低生产成本劣势分子量过大，对于肿瘤组织渗透较差CMC较为困难半衰期短需开发特定纯化路径数据来源：财通证券研究所双抗CMC细胞系的选择NS0与Sp2/0 等细胞系所产生的糖型带有较高的免疫原性。人源细胞系易感染外源性和内源性病毒。微生物细胞缺乏蛋白质折叠分子伴侣可能会受到阻碍，使得蛋白质聚集和包涵体中的产物螯合成为普遍问题。生物反应器的选择可能影响产品质量的上游因素是生物反应器类型和培养模式（例如，灌注或补料分批），培养时间，代谢前体的供应，代谢废物的积累，气体浓度和培养温度。培养条件的优化与单克隆抗体一样，双抗的生产细胞在培养过程中代

25、谢需求也会发生变化。 需要通过测量培养期间培养基成分的消耗来评估最利于细胞新陈代谢的环境。聚合物的产生双特异性抗体更具形成高分子量聚集体的趋势，该趋势取决于浓度。杂质多双/多特异性抗体生产过程中产生的产品相关杂质，其浓度通常比单抗生产过程中的更高，如聚集物和变异体。这些杂质的理化性质与产品本身可能高度相似，如疏水性和净表面电荷。为了去除这些杂质，一般需要增加层析步骤。产量与纯化难度之间抉择双抗的杂质分子之间的相似性，层析步骤的分离度步通骤常可低能于比单优抗化生单产抗工工艺艺。更为难达。到目标纯度，可能不得不牺牲高产量，而优化这些分析难度高鉴定产品相关杂质，并明确上清液中有哪些分子，对于开发有效

26、的纯化工艺也至关重要。由于存在众多重链和轻链，只进行简单的凝胶分析是不够的。因此，质谱分析是必不可少的工具。由于双特异性抗体的治疗作用更高，还要求开发灵敏度更高的分析方法。数据来源：财通证券研究所3、双抗商业化方向明确：逐一击破既往治疗方案中存在的痛点，PK现有重磅药物最接近商业化的10款双抗双抗名称双抗名称企业企业靶点靶点1靶点靶点2类型类型是否有是否有Fc段段临床进展临床进展状态状态适应症适应症肿瘤类肿瘤类1AmivantamabJanssenEGFRcMET靶向两个肿瘤靶点是Phase IIIBLANSCLC2KN-046康宁杰瑞CTLA-4PD-L1双重免疫调节是Phase III招募

27、中NSCLC3AK-104康方CTLA-4PD-L1双重免疫调节是Phase II招募中/快速审评通道宫颈癌4Catumaxomab广州凌腾CD3EpCAM桥连免疫细胞和肿瘤细胞是Phase III招募中胃癌5 MosunetuzumabRoche, ChugaiCD3CD20桥连免疫细胞和肿瘤细胞是Phase III尚未招募淋巴瘤6GlofitamabRocheCD3CD20桥连免疫细胞和肿瘤细胞是Phase III招募中淋巴癌7EpcoritamabGenmab/AbbvieCD3CD20桥连免疫细胞和肿瘤细胞是Phase III招募中淋巴瘤非肿瘤类非肿瘤类8FaricimabRoche,

28、 ChugaiVEGFANGPT2双治病靶点是Phase IIIBLA糖尿病黄斑水肿9OzoralizumabAblynx/pfizerTNFalbumin否Phase III招募完成类风湿关节炎10TibulizumabEli LillyBAFFIL-17A是Phase II/III尚未招募原发性干燥综合征数据来源：Clinical trials、财通证券研究所Faricimab：PK VEGF超重磅药物阿柏西普，非劣效，疗效持续时间更久Roche, ChugaiVEGF-A和Ang-2糖尿病黄斑水肿（DME）；湿性黄斑变性（nAMD）可同时结合血管生来成改素善-血2（管A稳ng定-2性）、

29、和降VE低GF视-A网，膜抑炎制症Ang2和VEGF-A活性Fab臂分别靶向Ang-2和VEGF-A人源化Fc段采用Knob-in-Hole技术并通过修饰Fc段减弱炎症反应技术平台：CrossMabPhase III招募完成/提交BLA VEGF单抗是治疗nAMD和DME的主流疗法，然而由于药物需要频繁眼部注射（阿柏西普推荐注射每个月1次或每2个月1次），患者依从度仍不够，最佳视力矫正效果很难达到 Faricimab在两项对于nAMD和DME临床试验中与阿柏西普进行头对头比较，均达到了非劣效标准；且注射间隔最长可以达到4个月一次，具有较大优势数据来源：Clinical trials、强生公司、

30、财通证券研究所数据来源：强生公司治疗nAMD与阿柏西普头对头非劣效，实现最长4个月给药一次TENAYA LUCERNE湿性黄斑变性(nAMD)随机双盲，共计1329人A臂：Faricimab 6mg眼内注射，每8/12/16周一次，根据第20/24周疾病活动程度确定B臂：阿柏西普2mg眼部注射，每8周一次主要终点：BCVA（最佳矫正视力）治疗一年后相较于基线改变值；次要终点：安全性，给药间隔等相较于阿柏西普达到非劣效标准；Faricimab组和阿柏西普组的BCVA较基线分别平均增加5.8和5.1个字母Faricimab组和阿柏西普组的BCVA较基线分别平均增加6.6和6.6个字母在第一年能实现

31、每4个月给药一次的比例为45.7%（144/315）能实现3个月或以上给药一次的比例为79.7%（251/315）在第一年能实现每4个月给药一次的比例为44.9%（142/316），能实现3个月或以上给药一次的比例为77.8%（246/316）耐受良好数据来源：Clinical trials、强生公司、财通证券研究所治疗nAMD与阿柏西普头对头非劣效，实现最长4个月给药一次RHINEYOSEMITE糖尿病黄斑水肿(DME)随机双盲，共计1891人A臂：Faricimab 6mg眼内注射，每8周一次；B臂：Faricimab 6mg眼部注射，个体化给药（PTI)C臂：阿柏西普2mg眼内，注射每8

32、周一次主要终点：BCVA（最佳矫正视力）治疗一年后相较于基线改变值；次要终点：安全性，给药间隔等Faricimab个体化给药组、每2个月1次给药组BCVA评分改善均不劣于阿柏西普组三组的BCVA较基线分别平均增加10.8，11.8和10.3个字母三组的BCVA较基线分别平均增加11.6，10.7和10.9个字母个体化给药组在第一年能实现每4个月给药一次的比例为51%(157/308)，能实现3个月或以上给药一次的比例为71.1%（219/308）个体化给药组在第一年能实现每4个月给药一次的比例为52.8%（151/286），能实现3个月或以上给药一次的比例为73.8%（211/286）耐受良好

33、数据来源：Clinical trials、强生公司、财通证券研究所JanssenEGFR受体和cMET受体EGFR Exon20ins突变（NESxCoLnC 以19及dEeGlF/RL经85典8R突）变且对奥希替尼耐药能够同时抑制EGFR及MET的磷酸化及下游信号的激活，并且有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）技术平台：Genmab的DuoBody技术，通过两个靶向不同表位的单抗Fab臂互换反应得到双特异性抗体。Fab臂互换反应是二硫键异构化反应和CH3域解离-缔合的结果，其中在亲代抗体铰链区的重链二硫键被还原，所得游离的半胱氨酸与另一个亲代抗体分子的半胱氨酸残基形成重链间二硫

34、键，同时亲代抗体的CH3域通过解离-缔合释放和再形成Phase III 完成BLA数据来源：Clinical trials、Roche、财通证券研究所数据来源：Roche、财通证券研究所NSCLC存在极大未满足需求：E20ins突变治疗选择少目前全球范围内尚未批准针对EGFR Exon 20ins突变NSCLC的靶向药物上市，一线治疗仍是以铂类药物为主的化疗方案，后线治疗无明确推荐方案，患者的生存预后亟待改善。EGFR Exon 20ins突变是继EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变后的第三大EGFR突变类型，约占所有EGFR突变类型的5%12%。I期CHRYSALIS试验临

35、床数据显示Amivantamab治疗EGFR Exon 20ins突变的响应率ORR可以达到40%，中位总生存期OS达到22.8个月。耐受良好：3级以上不良事件发生率16%（18/114），因不良事件导致治疗终止的比例为4%（5/114）与化疗头对头的用于治疗EGFR Exon 20ins突变的III期临床正在进行中（其他两款靶向该突变的在研药物均为小分子TKI）与lazertinib联合治疗三代EGFR TKI耐药患者用于奥希替尼耐药的患者，ORR达到36%(16/45)；用于初治的EGFR突变患者，ORR达到100%(20/20)静脉注射经铂类化疗失败后的EGFR Exon20ins突变N

36、SCLC患者数据来源：Clinical trials、Roche、财通证券研究所NSCLC存在极大未满足需求：经典突变耐药后治疗选择少三代TKI耐药耐药机制复杂，需要耐药后进行基因检测，对特定突变针对性用药。例如：MET扩增通常选择3代TKI+MET抑制剂；C797S突变通常选择靶向C797S的4代TKI。但目前3代TKI+MET抑制剂这种治疗方案仍未获批，通常还是选择化疗或化疗联合贝伐珠单抗I期临床数据显示Amivantamab治疗奥希替尼耐药患者响应率ORR达到36%，对于EGFR突变初治患者响应率ORR达到100%目 前 Amivantamab 正 在 开 展 国 际 多 中 心 、 随

37、 机 、 期MARIPOSA研究，来评估Amivantamab联合Lazertinib vs 奥希替尼 vs Lazertinib一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性单药治疗EGFR exon20ins突变患者客观响应率（ORR）为40%，中位PFS为8.3个月，中位总生存期（OS）为22.8个月，中位DOR为11.1个月临床获益率(PR或SD11周)为74%；中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月静脉注射EGFR经典突变NSCLC患者数据来源：中国肿瘤治疗指南、财通证券研究所数据来源： Clinical trials、财通证券研究所Amivantamab展现出优秀相

38、应率以及较好的安全性与lazertinib联合治疗三代EGFR TKI耐药患者单药治疗EGFR exon20ins突变患者用于奥希替尼耐药的患者，ORR达到36%(16/45)；总有效率（ORR）为40%，中位PFS为8.3个月，中位总生存期（OS）为22.8个月，中位DOR为11.1个月用于初治的EGFR突变患者，ORR达到100%(20/20)临床获益率(PR或SD11周)为74%；中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月治疗相关不良事件发生率98%（112/114），其中3级以上不良事件发生率16%（18/114），因不良事件导致治疗终止的比例为4%（5/114）EGFR相关副作用主要是

39、皮疹（86%)和甲沟炎（45%），其中皮疹发生中位时间为16天，中位持续时间为29天；3级皮疹发生率4%，一位患者因皮疹终止治疗；3级甲沟炎发生率为42%（48/114），1名患者因此终止治疗注射相关不良事件主要发生在首次注射，且无2级以上注射相关不良事件，对后期注射未造成影响静脉注射经铂类化疗失败后的EGFR Exon20ins突变NSCLC患者EGFR经典突变NSCLC患者数据来源：Clinical trial、Roche、财通证券研究所KEYNOTE-024KEYNOTE-042IMPower110试验方案keytruda vs. 化疗keytruda vs. 化疗tencentriq

40、vs. 化疗入组人群NSCLC 1线，IV期，无EGFR/ALK突变，鳞状/非鳞状，PD-L1表达高NSCLC 1线，IV期，无EGFR/ALK突变，非鳞状，PD-L1表达阳性NSCLC 1线，IV期，无EGFR/ALK突变，鳞状/非鳞状，PD-L1高表达生物标志物PD-L150%PD-L11%PD-L150%有效性mOS：未达到vs. 未达到mOS：16.7月vs. 12.1月mOS：20.2个月vs. 13.1个月mPFS：10.3月vs. 6.0月mPFS：5.4月vs. 6.5月mPFS：8.1月vs. 5.0月12个月生存率：70% vs. 54%24个月生存率：16.7% vs.1

41、2.1%12个月生存率：64.9% vs.50.6%ORR：44.8%ORR：39.5% 以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗为晚期NSCLC 患者，尤其是驱动基因阴性患者的治疗带来了革命性变化。 综合KN-024、KN-042、IMpower110 等研究结果，免疫单药治疗在驱动基因阴性、PD-L1 高表达晚期NSCLC患者治疗中的基石地位已经建立。 然而免疫检查点抑制剂疗法依然存在未满足需求：1. 对于PD-L1中低表达患者临床受益不显著；2. 在NSCLC患者中客观响应率仍有提升空间。目前指南中对于PD-L1表达1%患者推荐K药+化疗联用方案，患者负担较重分层一级推荐二级推荐三级推荐PD-

42、L150%KEYTRUDA1%PD-L149%鳞癌：KEYTRUDA；非鳞癌：KEYTRUDA或KEYTRUDA+培美曲塞鳞癌：KEYTRUDA+铂类+紫杉类；非鳞癌：KEYTRUDAPD-L11%或未知非鳞癌：KEYTRUDA+培美曲塞鳞癌：KEYTRUDA+铂类+紫杉类非鳞癌：Tecentriq+Avastin+化疗数据来源： Clinical trials、财通证券研究所Checkmate 227临床研究3年随访数据显示： PD-L11%组3年OS 率分别为33%（Nivo+IPI）、29%（Nivo）和22%（化疗）； PD-L110%吸烟状态吸烟状态目前/曾经吸烟从不未知组织学组织学

43、鳞癌36%非鳞癌64%PD-1表达表达=1%/数据来源：Clinical trial、康宁杰瑞生物、财通证券研究所宫颈癌治疗痛点：复发宫颈癌治疗选择少，一线化疗预后不佳放疗、化疗已成为中晚期宫颈癌中的标准治疗方案，但局部的复发仍较高。约29%38%的宫颈癌患者在治疗后复发，因此，复发性宫颈癌的化疗选择非常有限，大多数复发性宫颈癌病例均无法治愈。复发或转移性宫颈癌的最佳方案是联合顺铂、紫杉醇和贝伐单抗，总响应率（RR）为48%，中位生存期为17个月。然而该组患者预后不佳，二线化疗对复发性宫颈癌的益处尚未达成共识。数据来源：中国肿瘤治疗指南、财通证券研究所免疫检查点抑制剂为复发宫颈癌患者带来新选择

44、KEYNOTE-028(pembrolizumab单药方案)、KEYNOTE-158（ pembrolizumab单药方案）、CheckMate-358（ nivolumab单药方案、nivolumab+Ipilimumab联用）等多项临床试验探究了对免疫检查点抑制剂用于前线接受过化疗治疗的复发宫颈癌患者的效果。其中，nivolumab+Ipilimumab联用对于宫颈癌患者具有显著的临床获益，前线接受过治疗的复发患者中ORR达到36.4%，中位PFS达到5.8个月，OS达到25.4个月，且对于患者PD-L1表达水平没有限制。KEYNOTE-158CheckMate-358单臂入组人数N=98

45、试验方案200mg的pembrolizumab静脉注射，每3周一次，持续24个月nivolumab单剂量单臂试验，每2周静脉注射240mg前线治疗情况65%的患者接受过两种或两种以上的全身化疗所有患者都曾接受过全身化疗，58%的患者接受过2种或以上的治疗，32%的患者曾接受过贝伐单抗治疗PD-L1阳性比例84%62%客观响应率(ORR)14.6%26%mPFS2.1月5.1月mOS9.4月21.9月6个月生存率80%12个月生存率47%78%DOR未达到(在PD-L1+亚组中）（全部受试者中）数据来源：Clinical trial、财通证券研究所AK-104用于复发/转移宫颈癌患者的临床试验显

46、示其具有较高应答率和疾病控制率，分别为47.6%、66.7%（N=31)。2020年8月，FDA授予AK104治疗晚期宫颈鳞癌快速审批通道资格；2020年10月，CDE将AK104用于治疗复发或转移性宫颈鳞癌纳入突破性治疗品种名单；公司预计于2021年下半年在中国提交上市申请，有望成为全球首个PD-1/CTLA-4双抗药物。r/rNHL治疗的痛点大多数患者对NHL的一线疗法（lituximab与化疗联用）响应率很高（DLBCL的ORR达到80%；FL 90%），但缓解持续度不高，很多患者会出现复发对于复发/难治型NHL患者的治疗仍是重大挑战。常用治疗方案是联合抗CD20抗体和更高剂量化疗或联合

47、免疫调节剂，有些患者可以进行自体干细胞移植。以DLBCL为例30-40%的会复发二线自体干细胞移植可治愈部分20-50%，大部分在12个月内复发难治国际多中心回顾性非霍奇金淋巴瘤研究（SCHOLAR-1）对难治性DLBCL患者预后进行回顾性研究：难治性DLBCL患者至下一治疗周期的客观反应率是26%（CR 7%）、总体生存期中位数是6.3个月。对于以上治疗均无效的患者可以选择靶向CD19的CAR-T治疗。然而，CAR-T治疗也存在问题：3个月内复发患者预后极差，3个月后复发患者可获益CAR-T治疗，但长期缓解患者少见（长期缓解率低）毒性，主要是CRS和神经毒性(甚至少数患者因重度神经毒性而死亡

48、)易复发；治疗副作用大。安全性和缓解持续时长是关键30ZUMA-1研究对于难治性大B 细胞淋巴瘤患者显著疗效（ORR:93%，CR:58%，2年PFS:39%）Jean Oak，ASH2018显示了与ZUMA-1研究相似的反应率。但超过50%的患者会发生疾病进展复发后患者的中位总生存（ OS）为108天；19例Axi-cel治疗后3个月内复发且没有接受任何治疗的患者，其中位OS仅为17天;33例Axi-cel治疗后3个月内复发但接受了治疗的患者，其中位OS为114天；30例Axi-cel治疗后超过3个月复发且接受治疗的患者其预估中位OS能超过220天。85%的PD患者(n=99)的中位复发时间

49、为54天30% (13/43)的患者 CD19表达阴性，证实了CD19的丢失或下调可能是CAR-T失败的重要机制之一数据来源：Clinical trials、财通证券研究所CD3和CD20RocheRocheGenMab/艾伯维复发难治型非霍奇金淋巴瘤r/rNHL将T细胞重新定向至恶性B细胞处形成“免疫突触”，且只有在结合B细胞条件下T细胞得到激活，通过穿孔素/Fas通路使得恶性B细胞死亡Fc段修饰，消除ADCC和CDC毒性2：1结构相比1：1结构对B细胞亲和力更强，具有更高效力；Fc段修饰，消除ADCC和CDC毒性GenMab的DuoBody技术（Fab臂交换）Phase IIIPhase

50、IIIPhase III用于r/rNHL的三款双抗：患者基线比较2705258复发/难治型NHL62686861.20%均为ECOG=0/1NA61.2%（180）19.2%（10）67.2%(39)30.4%（82）46.2%（24）19%(11)33311.1%（30）5.8%（3)6.9%(4)71.9%(174)76.9%（40）67.2%(39)数据来源：Clinical trial、强生公司、GenMab/Abbvie、财通证券研究所用于r/rNHL的三款双抗：缓解持续时间较长，对于前线接受过CAR-T治疗的患者也有较好效果所有患者中ORR达到62.7%，CR为43.3%，其中82

51、.8%患者在治疗开始后的26个月依然处于CR所有患者中ORR达到63.5%(33/52),CR为53.8%侵袭性 NHL的ORR达到37%（46/124），包括19%CR（24/124）侵袭性NHL患者中ORR达到60.7%，CR达到53.6%DLBCL患者（侵袭性NHL）中ORR达到60%(9/15)，CR20%惰性NHL（主要是滤泡型）的ORR达到63%(42/67)，包括43%的CR（29/67）惰性NHL患者中ORR达到66.7%，CR达到54.2%FL患者（惰性NHL）中ORR达到85.7%（均为PR)CAR-T治疗失败患者中ORR达到39%（7/18），包括22%的CR（4/18）

52、；部分患者数据显示Mosunetuzumab可以提高CAR T治疗效果其中4名前线接受过CAR T治疗的患者100%达到客观缓解（2名CR 2名PR)中位随访298/330天未观察到中位DOR(分别为DLBCL和FL）10个月随访未达到中位DOR72%患者在治疗开始6个月后仍处于缓解状态，未复发用于r/rNHL的三款双抗：安全性较好,Epcoritamab有望实现院外注射治疗相关不良事件发生率为70.4%（190/270），3级以上达到34.1%（92/270），SAE发生率为18.9%（51/270）治疗相关不良事件发生比例达到88.5%（46/52），SAE发生率为53.8%（28/52）

53、，3级以上不良事件发生率为34.6%（18/52）治疗相关不良事件发生比例达到100%（58/58），大多数为1-2级，严重不良反应（SAE)发生率为67.3%，最常见的SAE为发热致命不良事件发生率为1.9%（5/270），因不良事件导致治疗终止比例为2.6%（7/270）不良事件导致的治疗终止率为3.8%（2/52） 不良事件导致的治疗终止率为1.7%（1/58）细胞因子风暴比例为28.9%（78/270），无3级细胞因子风暴细胞因子风暴主要是1-2级6.9%(4/58)出现神经毒性，56.9%(33/58)出现细胞因子风暴，无3级以上细胞因子风暴，大部分细胞因子风暴在发生后48h得到缓解

54、静脉注射，皮下注射在研皮下注射，有望实现院外注射数据来源：Clinical trials、Roche、GenMab/Abbvie 、财通证券研究所Ablynx/pfizerTNF类风湿性关节炎人源化三价双特异性单域抗体，靶向抑制TNF含有三个纳米抗体结构域，其中两个纳米抗体结构域靶向TNF，另一个结合HSA(人血清白蛋白)以提高半衰期Phase III招募完成数据来源：pfizer、财通证券研究所数据来源：pfizer、财通证券研究所Ozoralizumab展现出较好的疗效和安全性Ozoralizumab用于治疗RA患者且接受MTX治疗（开放标签延长试验OLE）治疗12周后，ACR20、50、

55、70的比例分别为84%、63%、32%；38%患者表现出疾病缓解(DAS28_CRP分数2.6)；57%患者表现出低疾病活动度；97%患者表现出良好的EULAR反应率，表现为显著的疼痛减轻和晨僵缓解；2.6%(7/266)患者治疗过程中检测到药物中和抗体，但并未对药物有效性和安全性有负面影响耐受性良好，最常见不良为反3/应10为0P感Y染s，严重不良反应发生率皮下注射，每4周一次修美乐用于治疗中重度RA患者且MTX治疗应答不良（DE019研究，开放标签延长试验OLE）治疗一年后，ACR20比例达到70.5%（234/332）治疗一年后HAQ DI相较基线得到显著下降44%治疗一年后mTSS值相

56、较基线显著下降，表明患者放射学无进展（68.297%1/（55338）1/5患53者）出患现者严出重现不治良疗事相件关SA不Es良事件，49%因不良事件终止治疗比例达到17.9%（99/553）皮下注射，每2周一次数据来源：Clinical trials、Sanofi、财通证券研究所266553类风湿性关节炎女性80%女性74.7%5256白人65%；亚裔25%；非裔美国人8%白人84.4%；压抑1.6%；黑人6.1%6.11NA42NA要求ASR诊断为疾病活动，即 6swollen joints, 9 tenderjoints, and a C-reactive protein(CRP) 1

57、 mg/dL数据来源：Clinical trial、Ablynx/pfizer、财通证券研究所Ozoralizumab展现出较好的疗效和安全性4、全球抗体巨头发展史与管线分析罗氏在抗体业务相关的收购包括对相关公司标的的收购以及对公司相关管线的收购，其中以基因泰克和日本Chugai（中外）制药的收购最为成功。对基因泰克的全资收购和中外制药的控股，为罗氏带来了强大的研发原动力，自此形成pRED、gRED、chugai三个研发部门。目前9个双抗处于临床中，其中3个已经在III期或者BLA中。来自基因泰克老三驾马车：曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗；Pertuzumab（Her2靶点帕妥珠单抗，20

58、12上市，2020销售45亿美金（+17%）；Atezolizumab（阿特珠单抗，PD-L1 2018获批）；Ocrelizumab（与biogen合作，奥瑞珠CD20单抗，用于治疗多发性硬化症等，2017年上市，2020年销售排名全球第17,46亿美金（+32%），Polatuzumab vedotin（与SeattleGenetics合作，ADC药物，2019年上市，用于治疗骨髓瘤等）来自中外制药：Tocilizumab（IL-6R靶点托珠单抗，2010年上市，治疗类风湿等，2020年43亿美金（+68%），其他如Emicizumab（双抗，血友病VIII因子抑制剂，2017年上市，未来

59、的超级重磅炸弹）、Satralizumab等。数据来源：Roche、财通证券研究所产品名类型靶点临床进展适应症合作方HER2/CD3 TDB双抗HER2/CD3IHER2阳性肿瘤Mosunetuzumab双抗CD3/CD20III血液瘤obinutuzumab单抗CD20III血液瘤Polatuzumab vedotinADCCD79b已上市血液瘤Tiragolumab单抗TIGITIINSCLCAnti-ST2 MAb单抗ST2受体II哮喘从安进引进Etrolizumab单抗整合素7III克罗恩氏病、溃疡性结肠炎RG7880重组蛋白IL22II炎症Lebrikizumab单抗IL13激酶II

60、I间质性肺炎Omalizumab单抗IgEII鼻息肉Crenezumab单抗AII阿尔兹海默症与AC Immune SA合作Gantenerumab单抗AIII阿尔兹海默症与MorphoSys合作Prasinezumab单抗突触核蛋白II帕金森病与Prothena合作Semorinemab单抗tau蛋白II阿尔兹海默症与AC Immune SA合作RG7992双抗FGFR1/KLBI2型糖尿病Anti-S. aureus TACADCS. aureus IS. aureus 感染使用Seattle Genetics的ADC技术，与Symphogen合作数据来源：Roche、财通证券研究所Chugai和在研管线产品名