固体分散技术1

1、固体分散技术固体分散技术第一节 概 述固体分散技术：是药物与载体混合制成高度分散的固体 分散体的一项新型制剂技术。一、固体分散体的特点主要特点：1.增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物 利用度；2.提高药物的稳定性；3.改善药物溶解性能4.改变释药部位；5、可以使小剂量药物均匀化6.掩盖药物的不良嗅味和刺激性；7.使液体药物固体化等。8、不适宜量大的药物9、易老化第一节 概 述（一）固体分散体按药剂学释药性能分类 1.速释型固体分散体 速释型固体分散体就是利用强亲水性载体制备的固体 分散体系。 2.缓释控释型固体分散体 缓释控释型固体分散体是指用水溶性或脂溶性载体制 备的固体分

2、散体系。 3.肠溶性固体分散体 肠溶性固体分散体就是利用肠溶性材料为载体，制备 的定位于肠道溶解释放药物的固体分散体。 第一节 概 述二、固体分散体的分类（二）固体分散体按分散状态分类二）固体分散体按分散状态分类1.1.简单低共溶混合物（简单低共溶混合物（eutectic mixtureeutectic mixture） 药物与载体以适当的比例（药物与载体的用量比一般采用低共熔组分比，药物与载体以适当的比例（药物与载体的用量比一般采用低共熔组分比，即最低共熔点时药物与载体之比），在较低的温度下熔融，得到完全混溶的液即最低共熔点时药物与载体之比），在较低的温度下熔融，得到完全混溶的液体，搅匀、速

3、冷固化而成。在该种体系中，药物一般以微晶形式均匀分散在固体，搅匀、速冷固化而成。在该种体系中，药物一般以微晶形式均匀分散在固体载体中。体载体中。2.2.固体溶液（固体溶液（solid solutionssolid solutions） 药物以分子状态在载体材料中均匀分散，如果将药物分子看成溶质，载体药物以分子状态在载体材料中均匀分散，如果将药物分子看成溶质，载体看成是溶剂，则此类分散体具有类似于溶液的分散性质，称为固态溶液。看成是溶剂，则此类分散体具有类似于溶液的分散性质，称为固态溶液。按药物与载体的互溶情况：按药物与载体的互溶情况：连续性固体溶液连续性固体溶液和和非连续性固体溶液非连续性固体

4、溶液按溶质分子在溶剂中的分布方式：按溶质分子在溶剂中的分布方式：置换型置换型与与填充型固体溶液填充型固体溶液第一节 概 述3.3.玻璃溶液（玻璃溶液（glass solutionsglass solutions） 药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，骤然冷却，得到的脆质透明状药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，骤然冷却，得到的脆质透明状态的固体液体。态的固体液体。常用多羟基化合物作为载体，如枸橼酸、常用多羟基化合物作为载体，如枸橼酸、PVPPVP、蔗糖、葡萄糖、木糖醇等，、蔗糖、葡萄糖、木糖醇等，有较强的氢键效应，能抑制药物析出晶体。有较强的氢键效应，能抑制药物析出晶体。其晶格能小于固体溶液，

5、药物溶出较固体溶液快。其晶格能小于固体溶液，药物溶出较固体溶液快。4.4.共沉淀物共沉淀物 由药物与载体材料二者以恰当比例形成的非结晶性无定形物。由药物与载体材料二者以恰当比例形成的非结晶性无定形物。小结：一种固体分散体是多种类型的混合物，要得到以某种类型为主的分小结：一种固体分散体是多种类型的混合物，要得到以某种类型为主的分散体，必须从药物和载体的种类、性质、比例以及固体分散体制法几方面考散体，必须从药物和载体的种类、性质、比例以及固体分散体制法几方面考虑。虑。一、载体的类型与常用载体（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料主要用于制备增溶型固体分散体，难溶性药物在其中以超微粒子、分子或主要

6、用于制备增溶型固体分散体，难溶性药物在其中以超微粒子、分子或过饱和状态存在。过饱和状态存在。机理：机理：载体的迅速润湿或溶解，加速了药物的溶出。载体的迅速润湿或溶解，加速了药物的溶出。 1.1.聚乙二醇类聚乙二醇类 2.2.表面活性剂类表面活性剂类 3.PVP 3.PVP 4.4.尿素尿素 5.5.有机酸类有机酸类 6.6.糖类及其糖类及其PEGPEG的联合载体的联合载体（二）水不溶性载体材料（二）水不溶性载体材料主要用于制备缓释型固体分散体主要用于制备缓释型固体分散体 1.1.乙基纤维素乙基纤维素 2.2.聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 3.3.脂质类脂质类 （三）肠溶性载体材料（三）肠溶性载

7、体材料主要用于制备胃中不稳定性的药物在肠道释放、吸收、生物利用度高的固主要用于制备胃中不稳定性的药物在肠道释放、吸收、生物利用度高的固体分散体。体分散体。 1.1. 纤维素类纤维素类 2.2.聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类第二节 固体分散体中的载体亲水性载体一、一、聚乙二醇聚乙二醇：、熔点较低，毒性小、熔点较低，毒性小、在胃肠道易于吸收、在胃肠道易于吸收、化学性质稳定，能与多种药物配伍、化学性质稳定，能与多种药物配伍制备方法适宜用融熔法，不宜用共蒸发沉淀法。制备方法适宜用融熔法，不宜用共蒸发沉淀法。缺点：单用缺点：单用PEG作载体则固体分散体变软，特别温度较高时，能使载体发黏。作载体则固体分散体

8、变软，特别温度较高时，能使载体发黏。二、二、聚维酮聚维酮：、热稳定性好，熔点较高、热稳定性好，熔点较高、易溶于水和多种有机溶剂、易溶于水和多种有机溶剂、制备共沉淀物时，由于氢键作用或络合作用，黏度增大而抑制药物晶核的形、制备共沉淀物时，由于氢键作用或络合作用，黏度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成具有较高能量的非结晶性无定形物。成及成长，使药物形成具有较高能量的非结晶性无定形物。制备方法宜用溶剂法，不宜采用融熔法。制备方法宜用溶剂法，不宜采用融熔法。缺点：缺点：PVP容易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析容易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿

9、而析出药物结晶。出药物结晶。三、泊洛沙姆三、泊洛沙姆：、为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物，为一种表面活性剂。、为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物，为一种表面活性剂。、易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。、易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。 、增加药物溶出的效果明显大于、增加药物溶出的效果明显大于PEG载体。载体。可用熔融法和溶剂法制备固体分散体可用熔融法和溶剂法制备固体分散体四、有机酸类四、有机酸类：、枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等作载体，多形成低共熔物。、枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等作载体，多形成低共熔物。、这类载体分子量小，易溶于水而不溶于有机溶剂。、这类载体分子量小，易

10、溶于水而不溶于有机溶剂。五、糖类与醇类：五、糖类与醇类：糖类常用右旋糖、半乳糖和蔗糖。糖类常用右旋糖、半乳糖和蔗糖。醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。特点：、水溶性强，毒性小。特点：、水溶性强，毒性小。、分子中有多个羟基，可与药物以氢键结合生成固体分散体。、分子中有多个羟基，可与药物以氢键结合生成固体分散体。、适用于剂量小、熔点高的药物。、适用于剂量小、熔点高的药物。 4 4、多用以配合、多用以配合PEGPEG类高分子做成联合载体，因其分子量小，溶解迅速，类高分子做成联合载体，因其分子量小，溶解迅速，可克服可克服PEGPEG溶解时形成富含药物的表面层妨碍对基质进一

11、步溶蚀的缺点。溶解时形成富含药物的表面层妨碍对基质进一步溶蚀的缺点。 六、尿素：六、尿素：极易溶解于水，在多数有机溶剂中溶解，稳定性高。极易溶解于水，在多数有机溶剂中溶解，稳定性高。具有轻微利尿作用。具有轻微利尿作用。如将氧氟沙星与尿素制成固体分散体，可使氧氟沙星的溶出速率提高如将氧氟沙星与尿素制成固体分散体，可使氧氟沙星的溶出速率提高倍倍七、其他亲水性材料七、其他亲水性材料、聚乙烯醇、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮聚乙烯醇共聚物、交联聚维酮（、聚维酮聚乙烯醇共聚物、交联聚维酮（PVP-CL) PVA、PVA-PVP可溶于水，可溶于水， PVP-CL在水中可溶胀。在水中可溶胀。、纤维素衍生物、纤维

12、素衍生物羟丙基甲基纤维素（羟丙基甲基纤维素（HPMC)、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、胃溶性聚丙烯酸树脂、微粉硅胶、改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、胃溶性聚丙烯酸树脂、微粉硅胶难溶性载体材料、纤维素类、纤维素类乙基纤维素（）乙基纤维素（）,无毒，无药理活性，广泛用于缓释固体分散体。无毒，无药理活性，广泛用于缓释固体分散体。能溶于乙醇、苯、丙酮、四氯化碳等多数有机溶剂。能溶于乙醇、苯、丙酮、四氯化碳等多数有机溶剂。多采用乙醇为溶剂，采用溶剂法制备。多采用乙醇为溶剂，采用溶剂法制备。属于扩散控释，属于扩散控释，EC的黏度和用量均影响释药速率，尤其是用量。的黏度和用量

13、均影响释药速率，尤其是用量。加入加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率。等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率。、聚丙烯酸树脂类、聚丙烯酸树脂类为含季铵基的聚丙烯酸树脂为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括（包括L和和RS等几种）等几种）在胃液中可溶胀，在肠溶中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体材料。在胃液中可溶胀，在肠溶中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体材料。其类型及用量，可影响释药速率，确定适宜的药物与聚合物配比，是控制释药速其类型及用量，可影响释药速率，确定适宜的药物与聚合物配比，是控制释药速率的关键。率的关键。、树脂类、树脂类包括胆固醇、包括胆固醇、谷甾醇、

14、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及宾麻油谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及宾麻油，用于缓释固体分散体。，用于缓释固体分散体。常采用熔融法制备固体分散体。常采用熔融法制备固体分散体。药物溶出速率随脂质含量增加而降低，可加入胆酸钠、去氧胆酸钠等表面活性剂药物溶出速率随脂质含量增加而降低，可加入胆酸钠、去氧胆酸钠等表面活性剂及糖类、及糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高释放速率。等水溶性材料，以适当提高释放速率。肠溶性材料、纤维素类、纤维素类包括醋酸纤维素酞酸酯（包括醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙基甲基纤维素酞酸酯（）、羟丙基甲基纤维素酞酸酯（HPMCP)及羧及羧甲基乙基纤

15、维素甲基乙基纤维素(CMEC)等等能溶于肠液能溶于肠液用于制备胃中不稳定的药物在肠道放和吸收、生物利用度高的固体分散体用于制备胃中不稳定的药物在肠道放和吸收、生物利用度高的固体分散体、聚丙烯酸树脂类、聚丙烯酸树脂类 EudragitL在在pH值大于的介质中溶解值大于的介质中溶解EudragitS在在pH值大于的介质中溶解值大于的介质中溶解通常用乙醇溶解，用溶剂法制备固体分散体。通常用乙醇溶解，用溶剂法制备固体分散体。两者合用，可制成缓释速率较理想的固体分散体两者合用，可制成缓释速率较理想的固体分散体二、载体选用原则与载体对形成固体分散体的影响（一）载体选用原则： 相似相溶（二）载体对形成固体分

16、散体的影响 载体的用量对溶出的影响，一般随着载体量的增加而增加。 第二节 固体分散体中的载体（一）熔融法（二）溶剂法（三）溶剂-熔融法（四）研磨法（五）冷冻干燥法第三节 固体分散体的制法一、熔融法：一、熔融法：方法：方法：将药物与载体分别粉碎过筛，按一定比例充分混匀，用水浴或油将药物与载体分别粉碎过筛，按一定比例充分混匀，用水浴或油浴加热并不断搅拌至完全熔融，也可将载体加热熔融后，再加入药物搅溶，浴加热并不断搅拌至完全熔融，也可将载体加热熔融后，再加入药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或将熔融物倾倒在不锈钢板上然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或将熔融物倾倒在不锈钢板上成

17、薄膜，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使骤冷成固体。成薄膜，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使骤冷成固体。本法关键：本法关键：迅速冷却迅速冷却优点：优点：操作简便，可以得到药物的过饱和状态。操作简便，可以得到药物的过饱和状态。缺点：缺点：熔融过程中药物或载体可能发生分解或蒸发，对于不耐热的药物熔融过程中药物或载体可能发生分解或蒸发，对于不耐热的药物和载体不宜用此法。和载体不宜用此法。二、溶剂法：二、溶剂法：又称为共沉淀法或共蒸发法。又称为共沉淀法或共蒸发法。方法：方法：将药物和载体同时溶于有机溶剂中或分别溶于有机溶剂中后混匀将药物和载体同时溶于有机溶剂中或分别溶于有机溶剂中后混匀，除去溶剂而得固体

18、分散体。，除去溶剂而得固体分散体。所用载体既能溶于水，又能溶于有机溶剂，如甲基纤维素、聚维酮、半所用载体既能溶于水，又能溶于有机溶剂，如甲基纤维素、聚维酮、半乳糖、甘露醇等。乳糖、甘露醇等。适用范围：适用范围：适用于熔点较高、对热不稳定或易挥发的药物。适用于熔点较高、对热不稳定或易挥发的药物。难点：难点：载体一般水溶性强，药物多为难溶性，难以找到合适的共溶剂。载体一般水溶性强，药物多为难溶性，难以找到合适的共溶剂。三、溶剂熔融法三、溶剂熔融法方法：方法：先用少量有机溶剂溶解药物，然后将该溶液与熔化了的载体混合先用少量有机溶剂溶解药物，然后将该溶液与熔化了的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，按熔融法冷

19、却固化即得。均匀，蒸去有机溶剂，按熔融法冷却固化即得。适用范围：适用范围：、适用于某些液体药物，如鱼肝油等、适用于某些液体药物，如鱼肝油等、受热稳定性差的固体药物、受热稳定性差的固体药物、仅限于小剂量的药物，一般剂量在、仅限于小剂量的药物，一般剂量在50mg以下。以下。四、研磨法：四、研磨法：方法：方法：将药物与载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，借助机械将药物与载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，借助机械力降低药物的粒度或使药物与载体以氢键结合，形成固体分散体。力降低药物的粒度或使药物与载体以氢键结合，形成固体分散体。五、喷雾干燥法五、喷雾干燥法方法：方法：将药物与载体共溶于溶剂中，

20、然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。得。 一、速效原理（一）、增加药物的分散程度 （二）、载体对药物溶出的促进作用 1.载体材料可使药物具有润湿性。 2.载体材料保证了药物的高度分散性。 3.载体材料对药物结晶有抑制性。dC/dt=KSCSdC/dt为溶出速率；K为常数；CS为固体药物的溶解度；S为表面积，是可变因素第四节 固体分散体的速效原理和缓释原理（三）药物的分散状态（三）药物的分散状态分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态、无定形态分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态、无定形态、分子状态分散：用、分子状态分散：用PEG为载体，药物分子

21、量小于为载体，药物分子量小于1000时，易形成填充型固态时，易形成填充型固态溶液，药物以分子状态分散，溶出速率高、吸收好。溶液，药物以分子状态分散，溶出速率高、吸收好。、亚稳定性和无定形状态分散：用熔融法制备固体分散体，药物易形成胶体、亚稳定性和无定形状态分散：用熔融法制备固体分散体，药物易形成胶体等亚稳定状态。当载体材料为等亚稳定状态。当载体材料为PVP、甲基纤维素或肠溶材料等时，药物可呈无定、甲基纤维素或肠溶材料等时，药物可呈无定形分散。溶解度和溶出速率较多晶型大。形分散。溶解度和溶出速率较多晶型大。、晶状态分散：当药物用量在、晶状态分散：当药物用量在PEG类载体中超过溶解度的类载体中超过

22、溶解度的20%-40%时，超过部时，超过部分由于熔融部分骤冷，分散的药物难于形成结晶而以胶体晶体晶态分散。分由于熔融部分骤冷，分散的药物难于形成结晶而以胶体晶体晶态分散。、过饱和状态分散：当药物在载体中形成固态溶液，此固体分散体口服后于、过饱和状态分散：当药物在载体中形成固态溶液，此固体分散体口服后于胃肠液，处于过饱和状态的药物极易析出成为药物微粒，较原料药的溶出速率胃肠液，处于过饱和状态的药物极易析出成为药物微粒，较原料药的溶出速率快，但不及前几种分散状态。快，但不及前几种分散状态。（四）、形成高能状态（四）、形成高能状态含有高能状态的药物分散系统是提高溶出速率的因素之一。含有高能状态的药物

23、分散系统是提高溶出速率的因素之一。 二、缓释原理二、缓释原理 用水不溶性材料、肠溶性材料为载体制备的固体分散体用水不溶性材料、肠溶性材料为载体制备的固体分散体 释药原理类似于骨架型制剂释药原理类似于骨架型制剂 水溶性药物和难溶性药物都可以制成缓释固体分散体。水溶性药物和难溶性药物都可以制成缓释固体分散体。 其释药速率受载体种类、黏度、用量、制备工艺等因素其释药速率受载体种类、黏度、用量、制备工艺等因素影响影响 将难溶性药物用固体分散体技术开发缓释产品，是一种将难溶性药物用固体分散体技术开发缓释产品，是一种值得发展的新途径。值得发展的新途径。 三、以水溶性聚合物为载体的药物释放机理三、以水溶性聚合物为载体