RenHW中国蛋白多肽类缓释微球研发调研报告-01

1、蛋白多肽类缓释微球研发报告厦门北大之路生物工程有限公司 新药研发中心A. 前言目前，已发现的天然多肽类物质已有数万种之多，涉及到激素、神经、细胞生长、生殖、肿瘤病变、神经激素传递质及免疫调节等领域。蛋白多肽作为药物来开发始于近20年，在这20年里，世界各国开发上市的多肽类药物至少有100多种，2009年，全球蛋白质/多肽类药物总销售额已超过800亿美元，预计2011年将超过1000亿美元，年增长率达20%以上。国外主要生物制药企业包括葛兰素史克、辉瑞公司、默克公司、诺华公司等，生产国际市场畅销的各种蛋白多肽产品，包括亮丙瑞林、戈瑞林、布舍瑞林、促黄体激素拮抗剂、Fuzeon和利用生物工程手段生

2、产的各种药物（如人生长激素、白介素、人胰岛素、干扰素和集落细胞生长因子等）。国内主要生物制药企业包括华兰生物、科华生物、天坛生物、达安基因、双鹭药业、海王生物、华北制药、哈药集团等，主要生产重组人干扰素rhINF、促红细胞生成素EPO、白细胞介素IL-2、人生长激素hGH、粒细胞集落刺激因子G-CSF、GM-CSF、尿激酶rUK、链激酶rSK、葡激酶rSAK、碱性成纤维细胞生成因子bFG、表皮生长因子EGF、重组改构人肿瘤坏死因子(rhTNF)及其衍生物、神经生长因子NGF和人胰岛素等蛋白多肽类基因工程产品。我国生物基因药物市场仅占世界畅销生物技术药物的两成份额。B. 蛋白多肽类缓释微球目前，

3、市售蛋白多肽多为常规冻干制剂，具有半衰期短，需长期频繁注射给药等缺点，近年来多肽蛋白的研究的热点开始集中在药物动力学、结构修饰、口服给药和缓释载体等方面。下文为相关蛋白多肽类缓释微球调研信息。一神经生长因子1. 简介：略2. 市场：目前国内的神经生长因子的医药产品主要有以下三个：苏肽生、金路捷和恩经复。3. 专利信息：仅一篇NGF脂质体专利，无缓释微球专利。1) 名称: 神经生长因子（NGF）脂质体申请（专利）号: CN200410078378.X4. 订购产家：已有样品。二凝血因子VIII1. 简介：凝血因子VIII（Human Coagulation Factor VIII），又叫抗血友病

4、球蛋白，在肝脏中合成，有2332个氨基酸残基，在人体内的半衰期812小时。作为凝血过程中的辅助因子参与凝血。2. 市场：中国市场上除了SFDA审批的德国拜耳公司的重组凝血因子，中国市场完全为国内企业生产，均为从血液中提取。现在上海莱士、华兰、韩国绿十字等企业为市场占有者，华兰生物09年开始从事“新一代重组人缓释型凝血因子VIII”项目开发。3. 专利信息：目前尚无凝血因子VIII缓释制剂专利。4. 订购产家：注射用重组人凝血因子，250IU ，395元/盒 拜科奇，德国拜耳 人凝血因子，200 IU，300元/瓶，上海莱士血制品有限公司（血液提取）三. 干扰素1简介：细胞因子中的一个

5、家族，具有抗病毒，抗肿瘤，调节免疫力作用的一类糖蛋白。分子量约20K Da40K Da，根据产生细胞不同可分为干扰素、干扰素和干扰素三类。2. 市场：IFN-2a：罗氏公司（瑞士）生产的罗扰素，沈阳三生公司生产的因特芬，辽宁卫星生物研究所生产的迪恩安；IFN2b：先灵葆雅（美国）公司生产的干扰能，天津华立达公司生产的安福隆，安徽安科公司生产的安达芬；IFN1b：深圳科兴生物制品有限公司生产中国人干扰素基因克隆和表达的IFN1b型干扰素，商品名为赛若金。       第二代干扰素制剂为长效缓释干扰素，如 聚乙二醇干扰

6、素-2a，商品名  Pegasys（派罗欣）。2008年，干扰素市场销售总额达80亿美元。 3专利信息：已有缓释干扰素专利5项，干扰素开发空间较小，建议选用干扰素、干扰素。IFN-2a：1) 名称: 含干扰素-1b的注射用缓释微球及其制备方法（授权2009.08.19）申请（专利）号: CN200410082694.42) 名称: 缓释型-干扰素纳米胶囊及其制备方法和用途（实质审查的生效2008.09.24）申请（专利）号: CN200510029775.2 3) 名称: 含干扰素-2b的注射用缓释微球及其制备方法（实质审查的生效007.10.31）申请（专利）号

7、: CN200410012070.54) 名称: 含干扰素或其类似物的注射用缓释微球及其制备方法（授权2009.04.08） 申请（专利）号: CN200410012069.25) 名称: 一种干扰素聚乳酸羟乙酸共聚物PLGA微球的制备方法 (授权2007.04.04)申请（专利）号: CN200410077622.04. 订购产家：Interferon 2a human, 10 g, 2,730 yuan CAS: H6041, sigma Interferon 1a human, 100 KU, 4,367 yuan CAS: I4151, sigmaInterferon- human,

8、1 mg, 6,378 yuanCAS: I3265, sigma四生长激素1简介：脑垂体前叶分泌的能促进身体生长的一种激素。人生长激素是由191个氨基酸组成的单肽链，分子量22K Da。生长激素(hGH)能促进人的生长，调节体内的物质代谢。2. 市场：近两年，生长激素市场年销售总额达30亿美元，其份额分别由外国企业及中外合资企业所掌握，国内企业的份额相对较少。主要品牌产品分别是来自上海联合赛尔生物工程有限公司的珍怡，瑞士雪兰诺有限公司的思增以及长春金赛药业有限责任公司的金磊赛增。生长激素的前四大市场依次是广州、杭州、重庆及上海。长效生长激素国内外均处于研发阶段，尚无上市产品，长春金赛药业采用

9、聚乙二醇技术制备长效生长激素，目前处于临床实验阶段。3专利信息：已有缓释生长激素相关专利7项，无注射缓释微球专利，且没有用PLGA材料，仍有开发价值。1) 名称: 用于促进仔猪生长、提高仔猪免疫力的药物及制备方法（授权2010.09.29）申请（专利）号: CN200610017214.52) 名称: 一种载生长激素海藻酸钙壳聚糖缓释微球及其应用（公开2010.04.07）申请（专利）号: CN200910019437.93) 名称: 固体内核中包含生长激素的固体脂质微囊（公开2010.12.01）申请（专利）号: CN200880121661.24) 名称: 生长激素释放肽缓释制剂在促进毛皮

10、动物生长的用途(公开2009.03.25)申请（专利）号: CN200810051394.85) 名称: 可注射的缓释配制品及其方法（实质审查请求的生效1995.02.01）申请（专利）号: CN92112822.36) 名称: 人体生长激素的缓释性微粒制剂及其制造方法（授权2008.01.09）申请（专利）号: CN200480013106.X7) 名称:含有药物的缓释性微粒、其制备方法、以及含有该微粒的制剂（授权2009.05.27）申请（专利）号: CN200480015548.84. 订购产家：注射用重组人生长激素， 0.002g(5 IU)，130.3瓶/支（珍怡，粉针剂，上海联合赛

11、尔生物工程有限公司）五粒细胞集落刺激因子1简介：人粒细胞巨噬细胞刺激因子是一个单链的非糖基化多肽链，含127个氨基酸残基，两对二硫键，分子量约为14.5kD，是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一，选择性作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系终末分化细胞的功能。2. 市场：产品包括GM-CSF和G-CSF，主要用于术后化疗。G-CSF有日本麒麟啤酒株式会社的惠尔血，杭州九源基因工程有限公司的吉粒芬和厦门特宝的特尔津，已投入生产，其他即将进入的有上海三维等七八家企业。GM-CSF有厦门特宝的特尔立，华北制药华药金坦生物公司的吉姆欣等六家产品。3专利信息：暂无GM-CSF微球专利，有

12、12篇聚乙二醇-G-CSF相关专利。1) 名称: 一种重组人粒细胞集落刺激因子前体脂质体及其制法（发明专利申请公布后的视为撤回2007.12.12）申请（专利）号: CN200410024012.42) 名称: 一种人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子喷雾剂及其制备方法（授权2008.06.18）申请（专利）号: CN200510103201.53) 名称: 重组人粒细胞集落刺激因子微乳（发明专利申请公布后的视为撤回2010.02.24）申请（专利）号: CN200710014644.64. 订购产家：重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子，rHuGM-CSF，50 g，200元，厦门特宝生物工程股份有限公司六

13、促红细胞生成素1简介：促红细胞生成素（EPO）为哺乳动物肾脏和肝脏产生的一种分子质量为46k Da的糖蛋白细胞因子。能刺激幼稚红细胞的增生，血红蛋白化和红细胞的成熟。2. 市场：1989年安进（Amgen）公司的第一个基因重组药物Epogen获得FDA的批准，适应症为慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血等。2003年全世界EPO的年销售额超过50亿美元。创下生物工程药品单个品种之最，是当今最成功的基因工程药物。强生（Johnson&Johnson）公司的促红细胞生成素Procrit/Eprex在2003年销售收入达到39.84亿美元。目前，国内已有10多家单位

14、获准生产红细胞生成素。沈阳三生和上海麒麟鲲鹏（中国）生物药业的产品在国内医院的销售额最高。国内EPO的年市场容量在20到30亿元左右，但目前销售额远远没有达到。3专利信息：脂质体，PLGA（微囊缓释），组合乳液缓释制剂各一篇。1) 名称: 含重组人促红细胞生成素的缓释微球制剂、制备方法和用途（实质审查的生效2009.10.14）申请（专利）号: CN200910073966.72) 名称: 非凝集体促红细胞生成素的延续释放组合物（专利权的终止 未缴年费专利权终止2006.08.09）申请（专利）号: CN96194611.33) 名称: 用于药物释放的过载脂质体（授权2009.07.08)申请

15、（专利）号: CN200580016677.34. 订购产家：Erythropoietin human, 5UG, 2,695yuan( CAS: H5166, Sigma)七胰岛素1简介：胰腺朗格汉斯小岛所分泌的蛋白质激素，分子量5700，由A、B链组成，共含51个氨基酸残基。能增强细胞对葡萄糖的摄取利用，对蛋白质及脂质代谢有促进合成的作用。胰岛素按来源有动物胰岛素、半合成人胰岛素、生物合成重组人胰岛素（现阶段临床最常使用的胰岛素）；按药效有超短效，短效(速效)，中效(低鱼精蛋白锌胰岛素)，长效(鱼精蛋白锌胰岛素)，预混五类。长效制剂为胰岛素类似物。胰岛素有笔芯和瓶装两种剂型。2. 市场：胰

16、岛素的销售排名前3家的外资企业（诺和诺德、礼来、赛诺菲）占有95%的市场份额，而国内本土企业（通化东宝和甘李药业）仅拥有不足1成的份额，可以说是在夹缝中求生存。新型制剂的开发（包肠溶衣制剂、酶抑制剂或保护剂、吸收促进剂、微球与毫微囊、脂质体、微乳）如果能解决口服胰岛素制剂在胃肠道的失活性和不稳定性问题，将会成为胰岛素研究的重大突破，并会产生巨大的商业价值。3专利信息：已有专利的微球缓释材料为聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸或聚己内酯。1) 名称: 胰岛素缓释微米球组合物及其制备方法（实质审查的生效2010.08.11）申请（专利）号: CN200910312647.7 什么单位？（PLGA吗）2) 名

17、称: 胰高血糖素样肽1缓释微球制剂及其用途（授权2006.12.13）申请（专利）号: CN03151059.0 什么单位？（PLGA吗）4. 订购产家：Insulin human, 50MG, 2,926yuan(CAS: I2643, Sigma)八胰岛素样生长因子1简介：胰岛素样生长因子IGF （insulin-like growth factors），因其结构与胰岛素类似而得名；也被称为“生长激素介质”（即SM，somatomedins），是生长激素产生生理作用过程中必须的一种活性蛋白多肽物质。IGFs家族由两种低分子多肽(IGF-、IGF-)、两类特异性受体及六种结合蛋白组成。IGF

18、-是一个有70个氨基酸的单链碱性蛋白，分子量7649 Da，耐热；而IGF-则为一含67个氨基酸的单链弱酸性蛋白，分子量为7471 Da。2. 市场：美国FDA于2005年8月和12月先后批准Tercica公司的Increlex(Mecasermin，人源化美卡舍明，IGF-I)和Insmed公司的Inplex（IGF-1融合IGFBP-3重组体）正式上市（注：IGFBP-3是胰岛素样生长因子结合蛋白-3）。LR3-IGF-1，长链R3类胰岛素生长因子，具有比IGF-1更长的半衰期和更高活性，更小的给药剂量，可作为IGF-I替代品，前景令人期待。 国内尚无重组胰岛素样生长因子相关产品的研发和销

19、售。3专利信息：无缓释微球，脂质体，乳剂等专利。1) 名称: 富含胰岛素样生长因子的鹿茸纳米化制品及其制备方法（授权2010.11.10）申请（专利）号: CN200680001262.3 什么单位？制剂目的（功能）？（PLGA吗）4订购产家：Insulin-like Growth Factor-I human, 50UG, 2,909yuan (CAS: I3769, Sigma)九表皮生长因子1简介：表皮生长因子（EGF），是由53个氨基酸组成的多肽，它可以使静止的细胞进入分裂周期，促进细胞有丝分裂以及糖、蛋白质、DNA、RNA合成，也可促进上皮细胞的分裂增殖。2. 市场：EGF主要用于制

20、药、皮肤学、美容学等市场领域，多数为外用冻干重组人或鼠EGF，北京百胜斯公司是世界上最大的EGF生产商，其他生产厂家包括上海都泰生物技术有限公司，上海昊海生物科技有限公司，深圳华生元生物技术有限公司等。3专利信息：目前尚无EGF相关缓释微球专利信息。1) 名称: 一种表皮生长因子缓释微球及其制备方法与应用（发明专利申请公布后的视为撤回2009.01.14）申请（专利）号: CN200410068996.62) 名称: 包含表皮生长因子的用于愈合伤口的缓释膜剂（实质审查的生效2009.01.28）申请（专利）号: CN200680044746.64订购产家：Epidermal Growth Fa

21、ctor human, 2MG, 2,781yuan(CAS: E9644, Sigma)十白细胞介素1简介：白细胞介素是非常重要的细胞因子家族，现在得到承认的成员已达15个；分别为IL-1IL-15，它们在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。IL-2分子量为14k Da的糖蛋白。2. 市场：IL-2可用于治疗肿瘤、病毒感染、免疫缺陷病及自身免疫疾病，生产厂家有北京双鹭药业股份有限公司，广东卫伦生物制药有限公司，北京四环生物制药有限公司等。厦门特宝生物的特尔康为注射用重组人白细胞介素-11（ 重点）。3专利信息：有PLGA缓

22、释微球专利一篇，药物为鸡白细胞介素2，建议用PLGA包埋其他类型白细胞介素。1) 名称: 鸡白细胞介素2长效剂型的制备方法（公开2009.04.22）申请（专利）号: CN200810053408.X 单位？2) 名称: 鸡白细胞介素2微球新剂型的制备方法（实质审查的生效2010.12.15）申请（专利）号: CN200810053363.6 单位？4订购产家：Interleukin-2 human, 10UG, 2,972yuan(CAS: H7041, Sigma)十一胸腺肽11 简介：胸腺肽主要活性成份是由28个氨基酸组成的胸腺肽1(T1，胸腺五肽，Thymosin)，分子量为3108D

23、a，可诱导T细胞分化成熟、增强细胞因子的生成和增强B细胞的抗体应答，也可用于各型肝炎及肝硬化。2. 市场：普通胸腺肽属于生化制品，是由健康小牛或猪等动物的胸腺组织提取物，胸腺肽的主要剂型有：冻干粉针剂、注射液、肠溶片、肠溶胶囊和胸腺肽氯化钠注射液5种，生产厂家已超过百余家，SFDA已核准下达了389个注射剂生产批文，有8家企业生产口服制剂。胸腺五肽与胸腺肽有着相同的生理功能和药效，可人工合成。截至2006年6月，SFDA已核准36家企业生产胸腺五肽原料药、36家企业生产注射剂。市场上销售的胸腺肽1主要有四个品牌，分别为：美国赛生的日达仙，海南双成药业的基泰，海南中和药业的和日(注射型)，成都地

24、奥的迈普新。3专利信息：两篇成都地奥九泓制药厂申请的胸腺肽PLGA微球专利，一篇壳聚糖微球专利。1) 名称: 一种注射用胸腺肽1缓释微球制剂及其制备方法(实质审查的生效2008.10.15) 申请（专利）号: CN200810008252.32) 名称: 一种胸腺肽1PLGA缓释微球制剂及其制备方法(公开2010.02.24) 申请（专利）号: CN200810045838.73) 名称: 一种新的胸腺肽壳聚糖微球口服药物制剂及其制备方法(实质审查的生效2010.07.21) 申请（专利）号: CN200910220173.34订购产家：注射用胸腺肽1（迈普新），1.6mg/瓶，120元/瓶，

25、成都地奥九泓制药厂专利位置及实验安排：仅一篇NGF脂质体专利，无缓释微球专利目前尚无凝血因子VIII缓释制剂专利。2332个氨基酸残基IFN-2a：罗氏公司（瑞士）生产的罗扰素，沈阳三生公司生产的因特芬，辽宁卫星生物研究所生产的迪恩安；IFN2b：先灵葆雅（美国）公司生产的干扰能，天津华立达公司生产的安福隆，安徽安科公司生产的安达芬；IFN1b：深圳科兴生物制品有限公司生产中国人干扰素基因克隆和表达的IFN1b型干扰素，商品名为赛若金。已有缓释干扰素专利5项，干扰素开发空间较小，建议选用干扰素、干扰素。IFN-2a （1a 为什么没有？）：无注射缓释微球专利，且没有用PLGA材料，仍有开发价值。190AA，分子量22K Da暂无GM-CSF微球专利，有12篇聚乙二醇-G-CSF相关专利。促红细胞生成素（EPO），分子质量为46k Da脂质体，PLGA（微囊缓释），组合乳液缓释制剂（撤销）各一篇。胰岛素3) 名称: 胰岛素缓释微米球组合物及其制备方法（实质审查的生效2010.08.11）申请（专利）号: CN200910312647.7 什么单位？（PLGA吗）4) 名称: 胰高血糖素样肽1缓释微球制剂及其用途（授权2006.12.13）申请（专利）号: CN03151059.0 什么单位？（PLGA吗）胰岛素样生长因子IGF （insulin-like