呼气一氧化氮检测技术

1、尚沃医疗电子旧金山 上海 无锡1998年诺贝尔医学奖2005年国际技术标准2009年欧美联合推荐 2010年国际共识声明2011年十大医疗创新2007年中国诊疗服务项目2008年中华医学会指南项目2011年卫生部重点科室项目血管或气道炎症或药物一氧化氮气道或血管皮质细胞产生一氧化氮一氧化氮具有生物指示与调节作用炎症或药物促进或抑制一氧化氮产生 上呼吸道 鼻窦 1000 ppb(最高)鼻腔 15 50 ppbATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of e

2、xhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med, 2005, 171: 912-930下呼吸道支气管 5-50 ppb肺泡 5cmH2O（分离上下呼吸道） 流速恒定 时间 410秒呼气方式口呼下呼吸道 在线：同时采样与分析 离线：先采样、后分析鼻呼上呼吸道潮气上下呼吸道分段支气管与肺泡鼻腔与鼻窦测试安全便捷、适合任何场所任何人，但达到ppb测量精度并保持稳定性，绝非易事。国际百家单位20余年技术研发，成者寥寥无几流速增加eNO降低恒速测试 口呼标准50ml/s测试注意

3、事项 测试前1小时不得饮食、烟酒、肺功能测试 避免闷热闷湿拥挤污染环境 稳定呼气，避免憋气、换气响应时间稳定响应值I = keNO + I0k 灵敏度，I0 零点两参数与使用环境及呼气组成有关，必须通过至少2个已知浓度的气样确定（外标定）大气量外标定 Q = Idt = veNOv 容积参数与使用环境及呼气组成无关，仪器可自行标定（自标定）小气量自标定 技 术发 展化学发光仪 1997年NIOX*, GE, EcoMedics化学传感器 2005年MINO*, Medisoft电量传感器 2010年Sunvou* (*药监许可）准确性1-3 ppb 3-5ppb或10%稳定性外标定（外部钢瓶配

4、气校准）维护稳定性自标定检验校准便利性大气量（300毫升10秒持续呼气）小气量（30毫升）功能性口呼、鼻呼、潮气、分段、在线、离线口呼、鼻呼、在线口呼、鼻呼、潮气、分段、在线、离线积分值y = 0.937x + 1.891R = 0.960204060801001201401600 50 100 150 200 SUNVOU-（ppb）MINO（ppb)Comparison between MINO and SunvouSubmitted to Pediatric Pulmonol. 2012 146 位儿童(4-11岁, 哮喘为主)eNO, ppb范围均值成功率MINO5-1162975 %

5、SUNVOU5-1122898 %Measurement of exhaled nitric oxide: Comparison of different analyzers , Respirology 2010 15, 1203120885人（正常、哮喘、慢阻肺）eNO, ppb范围均值Medisoft6-24324.8NIOX 0-19714.5MINO5-20816.3EcoMedics4-10313.155位儿童（4-9岁）eNO, ppb范围均值成功率MINO1-487.873 %NIOX4-479.9 93 %Can We Use Portable Nitric Oxide Ana

6、lyzer inYoung Children? Pediatr Pulmonol. 2011; 46:627631An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels for Clinical Applications，Am J Respir Crit Care Med 2011 184. pp 602615 / An official ATS / ERS statement: Asthma Control and Exacerbation, Am J Respir

7、Crit Care Med 2009 180. pp 59-99 / Consensus statement on the use of fractional exhaled nitric oxide in the clinical management of asthma, National Jewish Health , Dec. 2009嗜中性粒细胞增多抗生素治疗嗜酸性粒细胞增多激素治疗反复发作慢性炎症感染过敏反复感染, 嗜中性与嗜酸性、上与下呼吸道炎症合并发病机制 检测方法呼气流速：50ml/s偏态分布2-200 ppb均值16 ppb哮喘稳定期切点50ppb(准确率90%)切点25p

8、pb嗜酸性炎症/激素治疗（准确率80%)非嗜酸性炎症非激素治疗(嗜中性炎症抗生素治疗）呼气流速：5ml/s准正态分布200-3000 ppb均值 700 ppb嗜酸性炎症（鼻炎）鼻窦炎 鼻息肉切点150ppb纤毛不动症按炎症（eNO） 看病治病u 切点：炎症诊疗的切入点，并非正常或参考值，无症状及病史，eNO过高或过低并不代表不正常u 监测：对无明确切点（基准较高/较低或非标准流速测定等）或预后诊疗，依据eNO变化率进行个体化诊疗u 要点：必须结合症状病史，必要时结合肺功能等检测手段慢阻肺稳定期低中高12岁： eNO50 ppb12岁： eNO35 ppb如果比上次测定值增加40%，作为“高”

9、值比上次测定值增加 10 ppb比上次测定值增加20%鉴别诊断：近期未使用激素药物的呼吸病患非嗜酸性炎症非激素治疗结合临床表现判断（考虑激素治疗）嗜酸性炎症激素治疗 非嗜酸性哮喘/喘息 非嗜酸性支气管炎 非嗜酸性慢阻肺 其它疾病结合临床表现判断（考虑激素治疗） 过敏性哮喘/喘息 嗜酸性支气管炎 混合炎症慢阻肺 其它疾病监控管理：接受激素治疗的哮喘或其它疾病1. 非嗜酸性炎症2. 考虑其它疾病3. 考虑并发症4. 调节治疗方案1. 检查药物依从性2. 检查过敏或感染3. 考虑增加剂量或LABA4. 如eNO仍高，考虑其它疾病或并发症1. 提示治疗有效2. 考虑减药停药3. 4周后复查eNO1.

10、继续治疗消炎，监测eNO2. eNO降低并稳定后可考虑减药3. 如果停药，必须监测eNO,防止复发风险 呼吸系统疾病症状包括持续性咳嗽、气喘、胸闷与呼吸困难等常见症状 长期抽烟使eNO切点降低，对25ppb且症状持续6周（儿童20ppb且持续4周），按嗜酸性炎症（过敏）采用SABA或/及激素治疗；否则按嗜中性炎症（感染）采用抗生素治疗u 随访监测进一步确诊效益相比于肺功能诊疗1.按哮喘本质诊疗2.降低医药费 46%3.降低发作率 18%4.降低住院率 89%5.降低误工误学率价值u 哮喘本质是慢性气道炎症，表现为气道高反应与可逆性受阻 u 哮喘虽然按过敏、感染、职业、运动等分型；按病情与肺功能

11、分级（GINA)，但均未联系到炎症本质u eNO依据哮喘本质按炎症分型分级，按切点与监测值规范化与个体化诊疗u 哮喘eNO也与IgE相关位于切点哮喘或气喘为特征的呼吸病切点低值 感染性哮喘 抗生素治疗 非炎症病因切点高值 如症状消失，不可停药，防治复发 如症状还在， - 检查药物依从性- 检查环境过敏原- 增药或口服激素- 考虑抗 IgE 治疗切点高值 过敏性哮喘 激素药治疗 ( ICS+SABA )eNO测定鉴别病因eNO测定监测预后* 对切点中值或其它情况，如果eNO升高显著或/及病情加重发作，考虑激素治疗根据eNO个体化变化进行规范化阶梯治疗监测药物依从药量未减eNO回升依从性问题 正确

12、用药 eNO回落年805020高eNO发作风险提示用药无症状已经停药 2周后发作急珍恢复并坚持用药 预测复发风险剂量增加eNO降低 QVAR 加倍eNO回升环境问题避免过敏原eNO降低监测环境影响哮喘监管举例哮喘监管举例正常鼻炎哮喘哮喘合并鼻炎哮喘合并鼻窦炎Diagnostic Classification of Persistent Rhinitis and Its Relationship to Exhaled Nitric Oxide and Asthma, CHEST / 131 / 5 / MAY, 2007哮喘合并鼻炎（国内医院病例） ICS治疗4周后，eNO从500降低并稳定在7

13、0 ppb 考虑哮喘合并过敏性鼻炎，加入鼻炎治疗，eNO持续降低到30 ppb，病情显著改善治疗CRS及/或nP，eNO降低，哮喘改善Treatment of chronic rhinosinusitis and its effects on asthma, Eur Respir J 2006; 28: 6874哮喘合并鼻窦炎/鼻息肉（1）治疗鼻窦炎/鼻息肉，eNO降低、哮喘改善（2）药物优于手术，eNO降低与哮喘改善更为显著（3）对上下呼吸道炎症共存的疾病，eNO诊疗作用更显著优于肺功能方法 eNO降低率 %哮喘合并鼻炎、鼻窦炎或鼻息肉时，eNO更高，下呼吸道激素治疗后仍可能较高或仍有症状。

14、此时，应考虑并同时治疗上下呼吸道疾病u 慢性咳嗽病因复杂，诊断繁琐，误诊误治率较高u 呼出气一氧化氮测定便捷有效，可鉴别主要病因主要病因主要病因症状与其它诊断症状与其它诊断eNOnNO治疗治疗注解注解咳嗽变异性哮喘（CVA）夜间刺激性咳嗽，肺功能激发阳性显著升高正常SABA/ICSeNO标准化测定与切点结合症状鉴别嗜酸性支气管炎（EB）刺激性干咳，肺功能正常，诱导痰细胞分析显著升高正常ICS上气道咳嗽综合症（UACS）或鼻后滴漏（PNDS ）白天刺激性咳嗽，肺功能正常，鼻窦片CT/鼻咽镜检查正常升高（鼻炎）或降低（鼻窦炎）抗组胺药物/ICSnNO监测或比较结合症状鉴别（见后面举例）变异性咳嗽（

15、AC）刺激性干咳，肺功能正常，IgE检查升高升高抗组胺药物/ICS胃食道反流性咳嗽（GERC)白天咳嗽为主，反酸、嗳气、食管pH监测正常正常制酸药 eNO测定值切点，排除UACS、AC与GERC，结合症状区分CVA与EB eNO 测定值10ppb或40%，提示加重发作风险（例如重污染期间国内已经发现一些慢阻肺稳定期患者eNO增加后病情加重突发）慢阻肺、尤其对抽烟患者，eNO较低，即便采用变化率判据，也不如哮喘的那么显著，使eNO临床应用受到一定限制。最新的进展的是采用支气管与肺泡eNO分段测定技术，可以更好地用于慢阻肺及间质性肺病的诊疗。u 慢阻肺分型：当慢阻肺合并嗜酸性炎症或哮喘时（混合炎症

16、），eNO25 ppb或升高，提示可加入激素治疗（国内有些医院已经证实）u 胸部肿瘤如肺癌、食管癌、淋巴瘤、胸腺瘤以及乳腺癌等接受放射治疗后可出现放射性肺炎等，监测化疗前后eNO变化可对其预测放射性肺炎化疗后可能一段时间才会出现，化疗前后eNO变化40%，提示放射性肺炎风险eNO变化率越大，放射性肺炎越早出现u 心脏、肺部及心肺复苏手术后还可能引起肺部受损，导致呼吸衰竭。监测手术前后eNO变化也可对其预测Exhaled nitric oxide predicts radiation pneumonitis in esophageal and lung cancer patients recei

17、ving thoracic radiation, Radiotherapy and Oncology, 2011, 101, 443Decreased exhaled nitric oxide may be a marker of cardiopulmonary bypassinduced injury The Annals of Thoracic Surgery, 1998, 66, 532与COPD情况类似，相比于哮喘，有些情况下，这些肺部问题的eNO值较低而且变化并非那么显著。因此，最近的热点是使用分段测定。Can exhaled NO fraction predict radiothe

18、rapy-induced lung toxicity in lung cancer patients? Radiation Oncology 2012, 7:117 手术后肺部受损，eNO降低u 手术或化疗前，肺功能或eNO异常（过低过高），尤其是胸部及腹部治疗后肺部感染等并发症发生率超过70%。eNO治疗前测定被用来提示治疗的风险程度。分段模型(变流量测定)2-compartment modelModeling pulmonary nitric oxide exchange, J Appl Physiol 96: 831839, 2004;流量测定值范围意义特征单流量（50ml/s）eNO(

19、ppb)2-200气道炎症标准流量至少两个流量(50ml/s)JawNO (pl/s)CavNO (ppb)500 400010支气管炎症肺泡炎症 与流量无关 JawNO 变化显著，更适合COPD监测 CavNO与抽烟及激素无关，与嗜中性炎症关联至少三个流量(50ml/s)CawNO(ppb)CavNO (ppb)DawNO(pl/s/ppb)50-300105-30支气管炎症肺泡炎症弥散功能疾病eNOJawNOCavNO哮喘，稳定期哮喘，加重或急性发作慢阻肺，稳定期慢阻肺，加重或急性发作肺泡炎，肺炎心肺动脉高压囊性纤维化（CF)职业肺病，尘肺阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA） Exhaled Nitric Oxide in Pulmonary Diseases, A Comprehensive Review, CHEST 2010; 138(3):682692 Defining the role of exhaled nitric oxide measurements in COPD, Respirology (2010) 15, 385386 Review of exhaled nitric oxide in chronic obstructive p