年龄相关性黄斑变性流行病学研究进展

1、年龄相关性黄斑变性流行病学研究进展武明星1,郑政1,周希谖2【摘要】年龄相关性黄斑变性(age related mascular degeneration AMD)是一种与 年龄相关的致盲性退行性眼底病变，全球约有3000万老年黄斑变性患者，每年约有50万人因此致盲1。随着我国经济发展及人口老龄化的加剧，AMD在我国发病率呈逐年上升的趋势，现已跃居我国第三大致盲原因。目前， AMD的发病机制 尚不完全明确，可能与氧化应激，炎症免疫反应，VEGF形成及遗传调控密切相关。 临床上主要有光动力疗法、药物治疗、放射治疗、激光光凝、黄斑下手术、经瞳 孔温热治疗、中医药治疗以及玻璃体腔注射 VEGF拮抗剂

2、如雷珠单抗、康柏西普等 方法。本文主要就AMD有关的流行病学因素做一系统阐述，并重点就遗传调控方 面取得的进展进行综述。【关键词】年龄相关性黄斑变性；流行病学；遗传调控New progresss on the research of epidemiology for age-related macular degenerationWu Mingxing 1,Zheng zheng1,Zhou xiyuan 2【Abstract】 Age-related macular degeneration (AMD) is a kind of age-related blinding degenerati

3、ve fundus lesions,toally about 30 million patients suffer from AMD all over the world, with about 500000 people blind for it yearly1.As the development of economy and the aging of the population intensified, incidence of AMD indicates a trend of rising year by year, with being the third major cause

4、of blindness in our country. At present, the pathogenesis of AMD is not fully clear, as reported it may be related to oxidative stress, inflammation, immune response, VEGF and genetic manipulation. Clinical treatment mainly include photodynamic therapy, drug therapy, radiation therapy, laser photoco

5、agulation, operation, the pupil warm treatment, Chinese medicine and intravitreous injection VEGF antagonists such as ranibizumab,conbercept and so on.This issue mainly expounds on the progress in the epidemiological studies of AMD , especially elaborate the progress made on genetic manipulation in

6、recent years.【Key words age-related macular degeneration, epidemiology, genetic manipulation 年龄相关性黄斑变性(age related macular degeneration AMD)是中央区视网膜慢性进展性疾病，临床上主要分为萎缩型与渗出型两大类：萎缩型 AMD常表现 为双眼视力进行性下降，可见黄斑区色素紊乱，脉络膜毛细血管萎缩和玻璃膜疣 的形成。渗出型多为一眼先发病，主要特点是有脉络膜新生血管(choroidalneovascularization, CNV)的形成，以及所引起的渗出、出血、机化

7、、瘢痕等一系 列病理改变。近来年，关于AMD病因及治疗方面的研究取得了较大进展，但在世 界范围内的发病率仍呈上升趋势，故进一步探究其流行病学危险因素对其预防和 诊治都显得格外重要。1个体因素(年龄、性别、种族)据报道，年龄是AMD最主要的危险因素，高龄AMD患者死亡率增加2。既 往大多数观点认为性别与 AMD关系不大。2012年Rudnicka等3针对性别与AMD 所做的Meta分析表明渗出性AMD在女性中的发病率要高于男性，尽管女性人均 寿命更长、也更注重健康保健。AMD的发生具有种族差异，过去普遍认为无论是 早期还是晚期AMD ,白种人总是比黑种人高发，而黑种人进展为渗出性AMD的危险性远

8、高于白种人。2010年的一项荟萃分析结果显示亚洲人晚期 AMD患病率 同白人大致相同4。Yang等5在中国农村进行 AMD流行病学调查得出我国50 岁以上人群早期AMD患病率与澳大利亚白人相似，晚期患病率低于白人。2全身因素1.1 眼部因素研究发现棕色虹膜者比蓝色虹膜者发生 AMD的危险性降低，虹膜颜色较深如 棕色虹膜是AMD的保护性因素6,白人AMD患病率高于其他有色人种也可说明 这一点。既往有学者认为晶状体混浊与 AMD相关，白内障患者早期AMD危险性 增加，接受白内障手术者晚期 AMD进展的危险性增加7。Ohsugi等8提出的假 说认为脉络膜厚度可能与 AMD有因果关系，白内障术后脉络膜

9、厚度的改变会影 响AMD病情进展。除此以外，巩膜硬度增加9、有翼状酱肉病史或手术史者10 以及远视者11发生各型AMD的危险性也都呈增加趋势。1.2 心脑血管疾病有研究发现心血管疾病是 AMD的危险因素，血压升高与晚期AMD之间有显 著相关性12。Van等13还发现各种类型的动脉硬化症和颈动脉壁增厚也可增加 AMD危险性。尽管既往有研究指出心绞痛、心肌梗死和中风与AMD的发生没有明显相关性14,最近的一项Meta分析也显示脑血管疾病史与晚期 AMD的发生未见明显相关15， 近年所做的回顾性研究均表明有心血管疾病及中风病史者往往预示着 AMD 的高发病风险16, 17。病因学显示淀粉样物质沉积在

10、阿尔兹海默病与AMD 的发生中均发挥重要作用。此外，该两者还具有类似的基因多态性、组织学改变，以及病理过程，如氧化应激和炎症18。近几年，由阿尔兹海默病所致的认知障碍被证实与AMD 相关19, 20，其具体机制尚不完全明确。1.3 呼吸系统疾病一项国外的荟萃分析结果显示哮喘与AMD 无相关性 21。然而，我国研究者采用动物实验证实哮喘可通过影响 RPE、补体C3和VEGF表达水平升高而促进CNV 进展， 由此指出哮喘可能是新生血管性AMD 危险因素之一22。 Klein 等 23发现有肺气肿病史者发生AMD 的危险增加，分析肺气肿是独立于吸烟和年龄之外的危险因素。1.4 慢性肾疾病慢性肾疾病(

11、Chronic Kidney Disease ,CKD )与 AMD 的发生均与免疫系统功能紊乱有关，既往研究表明两者存在共同的补体途径CFH(Y402H)、 基因多态性位点及病理过程24-26，由此推测CKD 可能与 AMD 存在相关性。肾小球滤过率作为 CKD 的量化指标，主要受血清肌酐和血清胱抑素C 的影响。 最新调查分析指出：血清胱抑素C 与早期AMD 和渗出型AMD 相关，但与地图样萎缩及进展期AMD无关，高水平的血清胱抑素C 将导致早期AMD 的高风险 25, 27。然而，上述结果还不足直接说明CKD 与 AMD 关联性，与之相关的生物学机制还有待进一步研究证实。1.5 糖尿病不少

12、学者认为糖尿病是AMD 发生、发展的危险因素。既往Tomany 等 28认为糖尿病仅与地图状萎缩相关，与早期AMD 和渗出性AMD 均不相关。2011年 Choi 等 29进一步研究发现糖尿病和早期AMD 之间有显著相关性，但其相应的生物学过程仍有待确定。而最新的一项Meta分析则表明：糖尿病作为 AMD的高危因素，对晚期 AMD 的影响大于早期，但所纳入的研究也只是对年龄、性别做了调整，尚不能排除其他因素的影响30。由此可见，糖尿病与AMD 的关系尚有待进一步研究证明。1.6 其他全身因素调查发现，绝经较早的女性发生各种形式的AMD 的风险增高，最新研究表明雌激素具有抗氧化、抗炎症的功能，并

13、且参与调解与AMD 发病有关的信号通路31，可见雌激素水平与AMD 密切相关。Seddon 等 32认为高BMI (正常 BMI 为 18.525， WHO 标准)可增加严重AMD 的发病风险，2014年的两项研究均显示肥胖(BMI>=30) 会导致晚期AMD 发病率增加，为晚期AMD 风险增高的独立危险因素33, 34。除此以外，血清CRP 水平作为AMD 的独立危险因素，CRP 水平较高者发生严重 AMD 的危险性增加35， 说明炎症反应在AMD 发病中起一定作用。近期 Kim等 36 在对韩国AMD 人群进行血样调查时首次发现血液中高水平的镉会增加AMD进展的风险。Uehara等3

14、7对北爱尔兰AMD人群的血样分析表明新生血管 性AMD血清中可溶性 VEGF受体Flt-1 (sFlt-1)与早期AMD和非AMD人群相比含量减少，对于年龄大于73岁的患者，sFlt <80 pg/mL 提示新生血管性AMD 的高危险性，该结果预示着sFlt可能作为新生血管性 AMD的生物学标记参与AMD的 发生发展。3 社会环境因素3.1 教育程度有文献指出AMD 发病率与教育程度有关，教育程度越低，发生AMD 的风险越高38 。或许是因为教育程度较高者受日光照射时间较少，光氧化损伤较轻，抗氧化剂和新鲜蔬菜摄入较多，吸烟者比例较低，因此AMD 患病率较低。3.2 吸烟、饮酒流行病学研究

15、显示吸烟可使患AMD 的风险增高，且吸烟年数越多，发生 AMD的危险性越大39-41。吸烟作为可主观改变的外界因素，对高危人群实施戒烟教育及干预有助于降低AMD 的发病率。饮酒对 AMD 的影响目前尚无确切定论，有研究提出适量饮酒与AMD 不存在相关性， 但大量饮酒会加快发展为晚期AMD 的进程， Nidhi 等 42对印度 AMD 人群的调查也显示酗酒与AMD 显著相关。3.3 营养状况抗氧化营养素如维生素 C、维生素E、锌氧化物等一直被认为可预防 AMD的 发生43 。维生素D 因其抗氧化性既往也被证实对女性AMD 患者具有保护作用44， 而最近一项对韩国某特定AMD 人群所做的研究却显示

16、维生素D 水平与早期AMD 不相关， 且不存在性别差异，高水平的维生素D 可降低男性而不是女性晚期AMD 的发病风险45。蔬菜、水果因含有丰富的抗氧化营养素成为AMD 患者最佳保健食品，研究表明从蔬菜中摄入抗氧化剂较少者AMD 患病率增加46；水果摄入较多者发生渗出性AMD 的危险性减少47。 此外， 高水平叶黄素/玉米黄素的饮食能降低AMD 的发病风险，增加摄入量对晚期AMD 也有一定保护作用48。脂肪摄入较多者一般BMI 、血脂较高，心血管疾病发病较多，这些因素都可能增加 AMD 的发病风险。研究发现不同类型的脂质对AMD 的作用有所不同，摄入单不饱和脂肪酸高的女性人群AMD 患病率较低，

17、而摄入总脂肪及饱和脂肪酸较多者，其AMD患病率增高49。如高-3不饱和脂肪酸（DHA、EPA）摄入可降低 AMD 的发病风险，在增加DHA 和 EPA 摄入的同时保持较低的血糖指数还可减缓AMD的发展50。最近研究表明DHA和EPA主要与新生血管性AMD相关,作为 AMD 发生高风险的客观生物学标志物，预示着可通过饮食干预有效预防AMD 的发生 51。3.4 药物史基于心血管疾病和血脂异常与AMD 存在的潜在关系，不难推测心血管疾病常用药物阿司匹林和他汀类降血脂药物可能对AMD 起着保护性作用。然而， 一些最近的流行病学研究结果表明，经常服用阿司匹林反而会增加AMD 的发病风险52-54。 2

18、014年 Kahawita 等 55所做的一项荟萃分析还指出服用阿司匹林与早期AMD 相关， 同期的另一项荟萃分析56却指出阿司匹林的使用与早期AMD 无关，但它增加了新生血管性AMD 出血的发生风险。与此同时，目前也尚没有研究证实他汀类药物对AMD 的保护效应。3.5 光照研究发现长期暴露于光照下的人群，其 AMD 的发生率明显高于当地普通居民57, 58。2013年Sui等59所做的一项荟萃分析进一步证实光照暴露与 AMD的发 生呈正相关。光照作为一个最常见的自然因素，对于长期户外作业的高危人群，佩戴墨镜、遮阳帽等物理手段都是预防AMD 简单有效的途径。4 AMD的遗传调控4.1 AMD的

19、相关基因及位点既往已明确证实AMD 的发病有一定的家族遗传性。随着人类遗传学研究技术的发展，年龄相关性黄斑病变的一些相关遗传位点已经被发现，最具意义的包括CFH， ARMS2， HTRA1 等 60，有报道称，这三个基因共同起作用占白种人AMD遗传危险因素的40%-60%61。CFH及相关基因位于染色体1q31,最主要的多态性 位点rs106117匮体型位于第9号外显子，2005年发表在Science62比的研究表明： 代表CFH基因编码的氨基酸改变(酪氨酸被组氨酸所替代)的位点Y420H可使患AMD风险提高2-7倍，并可促进玻璃膜疣及脉络膜新生血管的发生。目前， CFH另 一多态位点Val6

20、2Ile也备受关注，201孙Yuan D等63所做的一项Meta分析指出 Val62Ile变异与亚洲人群AMD的发生密切相关，与白种人群AMD的相关性尚无统 计学意义。然而，2014年Wang X等64再次就Val62Ile与AMD的相关性做了 Meta 分析，结果显示Val62Ile多态性与AMD的易感性在各人群中均存在统计学相关性。 独立于补体系统的ARMS2与HTRA1基因均位于染色体10q26,与AMD相关的多态 性均呈明显连锁不平衡。既往大量分析表明 ARMS2的多态性位点rs10490924i要 影响 AMD 的发生、发展，但对不同地域人种其相关性及影响程度存在较大差异。201WN

21、azari等65对伊朗 AMD 人群进行 DNA 提取、CFH(Y420H)和 ARMS2 (A69S) 基因测序时发现：AMD组Y420H及A69S无论纯合子还是杂合子其频率均高于对照 组，说明两者均与AMD的发生密切相关；就杂合子而言，A69S与AMD的相关性较 Y420H 更高；风险性评价表明此两种基因多态性的同时表达预示着AMD 更高风险的发生率。同时，位于HRTA1基因启动子区域的多态性位点rsl120063叫AMD 的相关性也得到明确证实，研究表明 HRTA1蛋白的过高表达会影响Bruch膜的完 整， 增加脉络膜新生血管长入的风险，从而发生临床上常见的渗出性黄斑变性66。止匕外，近

22、几年来研究者们对其他补体通路中 AMD相关易感基因如C2, C3及CFB 等也进行了大量试验探讨。2011年Thakkinstian等67对白种AMD人群进行了补体 C3基因多态性位点rs2230199和rs1047286Meta分析，结果表明白种人携带该等 位基因 AMD 的发病率是非携带者的近1.8倍，因其基因多态性变异导致的AMD 占所有白种AMD人群的5%-10%。紧接着，他们又对 C2(rs9332739, rs5471540)及 CFB(rs4151667, rs641153进行荟萃分析，进一步发现此两种基因的等位效应可显 著减低白种人AMD的发生风险(可降低2%-6%)，该结果为

23、C2及CFB对AMD的保 护效应提供了有力的证据68。而同期，Kim等69对韩国AMD人群展开的C2 (rs547154， rs9332739)， CFB (rs4151667， rs641153) 及 C3 (rs1047286， rs2230199) 分析研究，以及Havvas I等70对希腊AMD人群rs547154, rs641153f口rs1261的析 的结果却都表明此三类基因与当地人群AMD 发生未见明显相关。随后，Buentello 等71, Contrera妤72继续对墨西哥AMD人群进行CFH, C3, C2, CFB及ARMS2 基因统计分析，前者结果首次表明上述基因的多态

24、性表达与墨西哥人群 AMD发生 密切相关，后者进一步阐明CFH, C3和ARMS2对进展期AMD起主要作用，而C2 与CFB对AMD作用轻微。由此可见，上述基因多态性表达与 AMD的相关性及相关 程度存在地域及人种差异，具体作用机制也有待进一步探究。与此同时，Li F等73通过研究发现FBLN5基因在RPE细胞的过度表达可通过 阻止细胞增值分化和下调VEGF, CXCR4,和TGFB1的表达，从而阻断CNV的生 成，这预示着FBLN5可能成为新生血管性AMD治疗的一个新靶点。Liang XY等74 在对中国AMD人群的基因检测中发现炎症相关基因FPR1与香港地区人群渗出性 AMD的发生密切相关

25、，并且指出FPR1 (rs78488639)可与CFH (rs800292), HTRA1 (rs11200638)及吸烟相互作用增加渗出性 AMD的发生风险。笔者认为从基因多态性角度探讨AMD发生机制是近年来眼底病研究者的热点及重难点，随着科研的 进步，有望从DNA水平攻克该疾病，从根本上解决 AMD的治疗难题。4.2 表观遗传学调控AMD作为一种复杂眼底病变，是多种易感基因及环境因素共同作用的结果75 o表观遗传学主要通过DNA甲基化，组蛋白共价修饰，染色质重塑，基因沉默 和RNA编辑(如microRNA)等实现个体对突变基因的易感性调控。近来年，有学 者就表观遗传学对AMD的影响做了相应

26、研究，但对其认识仍然尚浅。Suuronen?76研究表明表观遗传学可通过 DNA甲基化和组蛋白乙酰化修饰调控 Clusterin/ apo J (一种多功能分子伴侣同时也是 AMD脂质沉积物的组成部分，其CpG岛富含 甲基化区域)的表达从而改善玻璃膜上脂质沉积，进而减缓AMD的病变进展。Hunte邙77在对AMD人群RPE细胞甲基化测序后发现受表观遗传因素的调控，谷胱甘肽-S-转移酶(GSTM1和GSTM5)的甲基化改变可能增加了黄斑部对氧化应激 的易感性。4.3 MicroRNA 与 AMD据推测，miRNA调节着人类三分之一的基因。Shen舞78首先指出miRNA的 异常表达与眼部疾病发生

27、、发展及预后也可能存在着密切的联系。2010年Lanford等79发表在Science1:的研究表明miRNA因参与氧化应激、免疫炎症和新生血管 生成等病理过程而成为多种疾病治疗研究的焦点。而以上病理过程恰与AMD的发生密切相关，由此可猜测miRNA与AMD的发生机制有关。近期，科研工作者就此做了深入研究，Lin等80证明miR-23a在AMD患者的RPE细胞中表达下调，且在氧 化应激诱导的RPE细胞凋亡的过程中具有保护作用，该保护作用主要通过miR-23a在高H2O2刺激下表达上调从而抑制H2O2介导的RPE细胞凋亡来实现的。Murad等 81的最新研究表明miR-184同样在AMD患者的R

28、PE中表达下调，miR-184负责调 控的靶基因EZR是一种细胞骨架交联剂，在吞噬泡的形成过程中与溶酶体相关蛋白 LAMP-1相关，研究发现miR-184的表达下调与LAMP-1的低水平相一致，由此可知 miR-184是通过对RPE细胞功能的调控障碍在AMD的发生机制中发挥作用。止匕外， Wan并82的研究证明，另一 miRNA(miR-126)可以通过促进MAPK和PI3K信号 通路而使新生血管的生成增加，抑制miR-126 表达使新生小鼠视网膜血管的生成也受到了抑制83,但该miRNA与AMD的直接关系还有待进一步证实。笔者认为 对AMD相关miRNA的探究对寻找新的治疗靶点具有重要指导作

29、用，既往已有报道 表明在鼠视网膜/脉络膜模型中miRNA (如miR-23和miR-27)可抑制光诱导的CNV 形成，但其在AMD 中的具体作用机制及治疗效应还需大量实验探求及证实。综上所述，AMD 是一种多因素共同作用的复杂眼底病变，除与年龄、种族、遗传、全身情况等个体因素密切相关外，还与社会、环境因素等有关。本文主要就 AMD 的流行病学进展进行综述，为更进一步深入了解AMD 及制定有效的预防及治疗措施，降低该病的发生率提供了有效的线索，并具有重要的指导意义。【 参考文献】1. Bloch, S.B., M. Larsen, and I.C. Munch, Incidence of leg

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