利用SPSS估算血管外给药的药动学参数莫志江

1、算药物包封率1.根据微球实测药物百分含量与理论药物百分含量的百分比求算微球的包封产率7,结果见表5.表5依托泊甘明胶微球载药量和包封率5批号 200206182002061920020620X S载药量(%)20.9520.8021.06外表吸附量(%)2.732.873.02包封率(%)86.9786.2085.66包封产率(%)62.7962.8562.70好、粘连度低的微球.依托泊甘为又©容性药物,作者以水溶性高分子材料为分散介质,将药物与制成固体 分散体微粉化后再混悬于明胶溶液中,通过正交试验筛选,用乳化缩聚法制得依托 泊甘明胶微球.该微球载药量较高,外观圆整,粒径分布在肺靶

2、向微球要求范围 内.参考文献1234曾凡彬 杨红,陆彬,等.盐酸川茸嗪肺靶向微球的研究J.药学学报,1996,31(2):132.J,1986,36(1):242J,1991,67(1):215.J,2001,51(1):45.5()J,2001,(1):127.678徐希明,张钧寿微球给药系统的工艺优化研究J.中国现代应用药学,1999,16(3):1. 李凤前,胡晋红.喷雾枯燥环丙沙星白蛋白微球的载药量和包封产率 J.中国抗菌素 杂志,2001,26(4):256.J,1995,113(1):103.9杨永新,李岩,孙殿甲,等.交联固化对明胶微球质量的影响J.西北药学杂志,2001,16(

3、1):40.收稿日期:2003-08-2520.94 0.132.87 0t1586.27 06562.78 0073讨论与结论采用乳化缩聚法制备难溶性药物肺靶向明胶微球 (球径730Nm)5制药物粒径是 制备微球的关键.作者借助亲水性载体的作用,将依托泊甘与不同比例充分研磨, 使药物与载体以氢键、络合及静电等作用力结合形成固体分散体,使依托泊甘药物晶形由粗柱状结晶转变成絮状微晶,有效地限制药物粒径在15pm左右.药物与比例在1 : 0.20.5均可到达理想效果比例太小,药物结晶转形不完全,比例太大那么 导致微球粘连.微粉化后的药物微晶由于载体的分散作用,不产生聚集.另外,由于的亲水性,改善了

4、依托泊甘与明胶的亲和力,使药物在明胶水溶液中得到很好的 分散.而且,固体分散体的形成,较大程度增加了依托泊甘的溶出度8,有利于提升 药物生物利用度.实验说明,所制得的微球外观球形及粒径分布较为理想.为难溶 性药物明胶微球的制备提供了一种有效的粒径限制方法.明胶固化通常采用甲醛或戊二醛9,由于依托泊甘在碱性条件下不稳定,故采用戊二醛在中性介质交联固化.以 2%戊二醛-异丙醇溶液作 为固化剂,限制型乳剂冷却速度及固化剂参加速度,510c搅拌固化3h,能得到分 散性利用估算血管外给药的药动学参数广西壮族自治区人民医院药剂科,广西 南宁莫志江(530021)摘要：目的利用估算血管外给药室模型的药动学参

5、数.方法使用的非线性回归()拟合模拟的两室模型血管外给药的药-时数据;依据95%置信区间决定是否在模型 中保存滞后时间项.结果 估算的药动学参数准确可靠；根据t项是合理的.结 论适用于估算血管外给药室模型 95%置信区间决定是否在模型中保存的药动学 参数.关键词:非线性回归；药动学参数；拟合;血管外给药中图分类号969.1文献标识码文章编号：1007-7693(2005)03-0221-04('530021)年月第22卷第3,2005.22.3221 -1(t).95(95) 95 .药动学参数的估算一般使用3P87或3P97软件.笔者在工作中发现,利用强大 的数据处理水平同样可以很好

6、地完成药动学参数的所有估算,结果准确可靠,且对 拟合出的参数提供95%置信区间(95,95),这对于进一步分析拟合结果十分有用.1 材料1.1数据来源两室模型血管外给药、一级吸收过程的药-时公式为-a()() a (A式(1)1e2e2)表1依据两室模型血管外给药、一级吸收过程(含滞后时间)模拟产生的药-时数 据1 1时间(h)0.200.400.600.801.00- 1浓度(L 时间(h)2.004.008.0012.0016.00- 1浓度(L)2.6983.6003.5273.1052.6141.1460.6790.4500.3020.202为便于验证结果,依公式(1)所计算出的理论血

7、药浓度进行拟合.设模型的根本参 数为10=103h, a =2h, B =0.1 1=20m2=11l0(2h参数计算出的理论药-时数据见 表0.1.实际输入的浓度数据按公式(1)自动产生,精确至小数点后16位.1.2数 据处理使用10.0,主要为非线性回归().- 1- 1- 1- 12方法与结果2.1 单室模型、一级吸收过程的拟合该模型的药-时公式为F X k0 a ()() ac() 公式(2)V() a将公式(2)输入的非线性回归,将X1010=的原假设代入,分别按考虑和忽略t项拟合 表1的数据,结果见表2,表3.表2依据单室模型、一级吸收过程(含t)拟合所得的药动学参数2 1k a0

8、.20.010.208.4908195050.6580551992.2145405740.0850347337.1019608490.1467478680.2604475550.091256246958.8870526610.2989761031.577248365-08686916721.0171342962.8518327830.308330722-122注:1)0.97275(0.95095).2)关闭权重.3)会聚精度：1822:1)0,97275(0.95095).2).3):18表3依据单室模型、一级吸收过程(不含t)拟合的药动学参数3 1a-10.20.

9、010.24.9622158640.7192877932.0539868071.2824085390.1625662760.236749742951.9298015320.3348796341.4941626267.9946301961.1036959522.613810987-122注:1)0.96923(0.95384> 2)关闭权重.3)会聚精度：1822:1)0,96923(0.95384).2),3):18以表2或表3的结果()为根底,其他药动学参数的求算请参考有关文献2.2两室模型、一级吸收过程的拟合将公式(1)输入非线性回归,分别按考虑和忽略t项拟合表1的数据,结果见表4,

10、表5.以表4或表5的结果()为根底,其他药动学参,表4依据两室模型、一级吸收过程(含t)拟合所得的药动学参数4 1L1-110.10.10.010.5020,0000000002.0000000001.0000000000.1000000003.0000000000.0200000001.16410122.33671143.85733154.91426163.62234144.96454169520.0000000002.0000000001.0000000000.1000000003.0000000000.02000000020.0000000002.0000000001.000000000

11、0.1000000003.0000000000.020000000a-1- L2 0-1-122注:1)1.00000(1.00000).2)关闭权重.3)会聚精度：1822:1)1.00000(1.00000).2).3):18表5依据两室模型、一级吸收过程(不含t)拟合所得的药动学参数5 1-1A1 1a 1A2 110.10.10.010.5333.446045742.3089610570.9712631050.0966481812.36634076073127.6252386.2652418650.0788493930.0104010066.36382525795187647.0991

12、-13.796355880.7685742870.069911544-13.99239285 188313.9911718.4142779901.1739519230.12338481818.725074371 22注:1)0.99972(0.99937).2)关闭权重.3)会聚精度：1522:1)0.99972(0.99937).2).3):15数的计算公式为222t a B )1/2(1/2(1/2( aa B k aA- B (k a )(k 伊2 a a 0 1 a + B 211012 a-2(恒尔1?1-10F X(k a )20 - Ma 21210派8$a - a B k 1F

13、x- X00Xoo2.3室模型的选择2以为指标,越大越好.221-11/3.1 3P87拟合血管外给药的数据有考虑和忽略t项两种形式,因此有文献拟合时将其忽略,这不一定合理.本实验依据t的95来解决这个问题.3.1.1 如果拟合后t的95包含零表2,说明从统计学的意义来说该参数的存在对模型无显著影响P>0.05,尽管数值0.0850相对较大,仍可将它忽略,也就是将它从2模型中剔除后重新拟合表3.此时,虽然R稍有下降,但2反而增大,且模型中其他 参数的95均不包含零,说明拟合相对较为成功但这不一定是最正确模型,须与2其它模型的进行比拟.3.1.2 如果拟合后t的95不包含零表4,说明该参数

14、的引入对模型有显著影响P<0.05,尽管数值0.02相22对较小,不应将它忽略.否那么或将有明显下n代表实验数据的个数代表模型中参数的个数本例单室模型4,两室模型6,如不含滞后时间t项那么需再减1.从表25的结果来看,表1的药-时数据最为符合两室2模型、一级吸收过程含t项1.00000.降P<0.05,甚至出现模型中其它参数的95包含零,拟合结果可能不正确,见表5的 和95.因此,依据t的95,而不仅是其数值的大小来决定它能否被忽略是合理的.3.2 95的应用值如果模型中其他参数的95包含零,说明该参数可能无意义,即现模型可能不成立,应 换一个进行拟合.但最2终药动学模型确实定主要

15、应依据全局性指标而2.4达峰时间和达峰浓度c的计算用电脑从0h开始,以每隔很小一段时间本实验为0.01h为步长产生一个肯定包含t借助的时间等差数列的自动填充功能可以方便地产生这一数列,然后将其复制并粘贴至中;因本例符合两室模型含滞后时间,故将表4的结果代入公式1并输入 的对话框中,那么可计算出对应的血药浓度,对其-1排序后很容易找到t476433L.03.不是局部性指标95,后者仅用于判断模型中的参数是否具有存在的价值.在实际 工作中,最重要的是使所选择的2药动学模型能反映药物的体内过程,而这只能由3讨论年月第22卷第3,2005.22.3223 -决定.如本实验使用两室模型一级吸收过程不含2

16、0.99937见表5相对于单室模型一级吸收过程从笔者实际使用的情况来看对启动值的要求较3P87宽松得多,更易得到成功的拟合.3.4的拟合结果从表4的结果来看的拟合十分准确,完全复原了原假设中指定的药动学参数,说明 本法有很强的准确性；笔者还用他药拟合了其它血管外给药的实测药-时数据,所得 结果与3P87根本相符,完全可用于实际工作.使用本方法计算t理论值仅需明确药-时关系和无需再做繁琐的公式推导,且适用 于各种药动学模型.所有的计算公式均可通过键保存成文件 ,再将这些程序文件 分别保存于按给药途径命名如 血管外给药的文件夹中,以后就可以随时调出,专 门用于分析血管外给药的药-时数据.综上所述拟

17、合药-时数据所得的结果建立在统计学的根底上,合理可靠,是分析药物 体内过程的有力工具.收稿日期:2003-10-24不含2=0.95384见表3更能描述药物的体内过程,尽管前者有多个参数的95包含零,而后者所有参数的95均不包含零.因此,95的应用价值目前主要还是利用它决定的弃留上.3.3启动值在非线性回归中,需要给每个参数一个启动值.启动值首先应符合药动学常理,如 应全部为正值k单室模型卜a 得两室/g型;其次应尽可能接近最终结果.从 表2表5的结果来看的非线性回归对启动值的要求较为宽松,并不要求很接近最终结果,但偏差2过大易造成拟合失败软件有提示或错误的拟合结果R低或绝对值大于1、所得参数

18、为负值等.此时,应重新设置启动值进行拟合,直至 得出较为理想的结果.卡托普利延迟起释型缓释片的研制 骆快燕1.2 ,姚彤炜 1 * ,黄安琪2(1.浙江大学药学院,浙江 杭州310031;2杭州民生药业集团,浙江 杭州 310011)摘要：目的 制备适用于临睡前服用,间隔46h后于次日凌晨开始释放药物并持 续释放较长一段时间的卡托普利延缓片.方法用干压包衣技术制备卡托普利延缓片,中央组合设计优化处方,人工神经网络预测释药时滞,在上进行多元线性回归 并对优化结果进行验证,从而确定衣层处方.然后以卡托普利缓释片为对照制剂,以相似因子f2为筛选指标,确定片芯组成,从而确定最终处方.结果所优化的卡托普利延