【案例】无菌药品生产车间的改造设计

1、案例】无菌药品生产车间的改造设计某生物制药企业无菌罐装车间，于 1998 年建成。占地 面积 714m2，年产量 200 万支。车间内设有换鞋间、 清洗间、 洗衣间、走廊、灌装间、轧盖间、包装间等。车间吊顶、墙 采用双面彩钢夹芯板。地板采用 PVC 地板。空调系统采用 全空气系统，由 5 台空调箱组成。冷源取自于冷冻机房的冷 水机组， 热源取自园区工业蒸汽。 车间分为一般区、 十万级、 万级、百级 4 个净化区。 由于已使用多年， 存在着设备老化、 生产效率低、人物流交叉污染、温湿度不稳定等问题。随着 药品生产质量管理规范（ 2010 年修订）的发布与实施， 车间已无法满足新法规的要求，故对其

2、进行改造（改造前平 面图见图 1 ）。1 原车间存在的问题及改造思路1.1 工艺改造1.1.1 原灌装间进入与退出共用一个缓冲间，存在交叉 污染问题。改为增加单独的退出通道至 D 级走廊，并设压 差梯度保护。1.1.2 原配液由人工完成，存在效率低、污染风险的问 题。改为增加独立配液间，并增加自动配液系统，设层流罩 保护。1.1.3 原称量与配液在同一间房间完成，存在交叉污染 风险。改为增加独立称量间，完成称量。1.1.4 原灌装间百级面积过大，存在能耗大、难控制的 问题。改为 B 级背景 +灌装区 A 级层流保护，灌装机设置 围挡。1.1.5 原冻干后成品由人工手持托盘转运， 存在效率低、

3、污染风险的问题。改为增加小车进行转运。1.1.6 原轧盖后至包装采用人工转运的方式，效率低、 且无直接转运通道。改为转盘转运，并将轧盖背景区域洁净 级别提升为 C 级。1.1.7 原轧盖机没有抽风装置，也没有自动剔除装置， 容易形成二次污染。 改为替换轧盖机带抽风、 自动剔除装置。1.1.8 原轧盖没有排风，容易形成二次污染，改为增加 排风。1.1.9 原两间洗衣间存在功能重复。改为将其合并，增加大功率洗衣烘干机。1.10 原车间缺少在线粒子检测间及设备，改为增加独 立的在线粒子检测间及设备。1.11 原车间缺少可在灌装间外部观察灌装操作的观察 窗，改为在灌装间与准备间之间增加观察窗。1.2

4、空调系统改造1.2.1 原车间时常出现温湿度超标现象。经调查，空调 设备管路、盘管堵塞，并存在滴漏现象，空调箱面板锈蚀严 重，夏季表面结露。综合考虑，将空调箱全部更换。1.2.2 原车间时常出现压差过低、关键区域压差梯度不 够的问题。经调查，送回风阀门有松动现象，定位机构生锈 腐蚀严重， 难以调整。 部分风管内壁锈蚀， 堵塞高效过滤器， 造成压差不稳定。改造后将其全部更换。1.3 其他改造原车间工艺排水缺少放倒流措施。改为将工艺排水集中 排放，增加空气隔段措施。2 设计需遵循的规范设计需符合药品生产质量管理规范（ 2010 年修订）、 洁净厂房设计规范 、医药工业洁净厂房设计规范 、建 筑设计

5、防火规范 。药品生产质量管理规范 （ 2010 年修订） 与 98 版的药品生产质量管理规范对于无菌药品生产有 着明显的不同，主要区别见表 1 。3 空调设计3.1 空调系统的基本形式采用全空气系统，由室外取新风经粗效过滤器与室内回 风在空调箱内混合，经表冷器降温除湿，再经风机增压送入 加热段再热、加湿段加湿，经过中效过滤器二级过滤送至末 端高效过滤器进行三级过滤。室内洁净度由粗、中、高效过滤器保证。温湿度由表冷器、加热盘管、加湿器控制。送风 机提供必要的送风量，保证房间换气次数。调节送风机、送 回风阀调节房间压差。3.2 空调系统划分按照洁净级别设置空调箱。即每个级别对应独立的空调 箱。并将

6、净化空调与非净化空调分别设置。3.3 过滤器的设置净化空调箱内粗效采用 G4 袋式过滤器，中效采用 F8 袋式过滤器，末端高效采用 A/B 区采用 H14（过滤效率 99.995%0.3 m），C/D 区采用 H13（过滤 效率 99.99%0.3 m）。非净化空调箱内粗效采用 G4 袋式过 滤器，中效采用 F7 袋式过滤器。排风箱内采用 F7 中效过滤器3.4 压差梯度设计按照 GMP要求，洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净 区之间的压差应当不低于 10Pa。进入洁净区的第一个房间设 为净化保护区，压力为 0Pa5Pa，第二个房间压力为 15Pa。 相同级别房间压力依次递增，使非净化区至走廊

7、形成由小到 大的阶梯式压差梯度。灌装间和走廊之间的缓冲间采用下沉 式压差梯度（非阶梯式） ，主要考虑到灌装区为核心区域， 既要保证其压力最高，免受外部污染，也要保证灌装时产生 的雾滴扩散至 C 、D 区，所以采用下沉式压差梯度。 洁具间、 灭菌间轧盖间采用相对负压，防止热湿、铝屑等颗粒扩散。3.5 送风量、排风量、回风量、新风量设计送风量应满足以下三个要求，并取三者大值。（1）室内洁净度。2）室内温湿度。3）室内供给的新风量为简化计算，送风量采用推荐值估算。根据洁净厂房 设计规范、药品生产质量管理规范（ 2010 年修订）， 2 所示。最后，校核系统、房间的风量：系统送风量系统新风 量系统回风

8、量系统回风量系统排风量；房间送风量 房间回风量房间排风量。3.6 负荷计算根据洁净厂房设计规范 ，洁净室设计温湿度如表表 3 洁净室温湿度温度（） 相对湿度（ %）22 ± 2 45 65如表3。3.6.1 冷负荷（1）采用不稳态法逐一计算每一个系统每一时刻的冷 负荷，确定综合最大值。（ 2）根据系统风量计算每一个空调系统的制冷量。（3）校核：系统风量计算的制冷量应大于或等于不稳 态法算的综合最大值。3.6.2 热负荷（ 1）采用稳态法逐一计算每一个系统的热负荷。（ 2）根据系统风量计算每一个空调系统的制热量。（3）校核：系统风量计算的制热量应大于或等于稳态 法计算的热负荷。3.6.

9、3 加湿量根据系统风量计算每一个空调系统的加湿量。3.7 材料选择 洁净室空调系统的材料应具有耐腐蚀、使用寿命长、性能稳定、不产尘屑的特点。故风管采用热镀锌钢板制作，阀 门采用碳钢喷塑，风口采用冷轧钢板喷塑，空调箱外壁采用 彩钢板，内壁采用不锈钢。4 节能设计4.1 原车间因使用多年，存在房间气密性差、保温、隔 热性不佳、空调设备结露、 A 区面积过大等问题，造成能耗 较大。改造后从以下几方面考虑节能，见表4、表 5 。5 消毒设计消毒设计目前洁净的消毒有臭氧消毒、甲醛消毒、过氧化氢消毒。 臭氧消毒有消毒时间短、 无残留、 无腐蚀的特点甲醛消毒有杀菌普广、稳定、有腐蚀性的特点。过氧化氢消 毒有消毒时间短、无残留、环境影响小的特点。经过验证， 采用甲醛消毒作为车间的消毒剂。消毒时，将甲醛置于不锈 钢容器内，加入高锰酸钾，将空气温度升至30以上，循环30min ，然后关闭空调机组，闷消 8h 后开启排风机。具体做 法是在总回风管上设消毒旁通管路、电动风阀连接至排风 机。正常运行时， 消毒旁通管路上的电动风阀关闭。 消毒时， 关闭新风电动阀、排风电动阀、排风机。消毒完毕后，开启 消毒旁通管路上的电动风阀、排风