抗白介素17A单克隆抗体secukinumabin治疗强直性脊柱炎资料

1、抗白介素17A单克隆抗体secukinumabin治疗强直性脊柱炎：一项随机,双盲,抚慰剂对照 试验Dominique Baeten, Xenofon Baraliakos, J rgen Braun, Joachim Sieper, Paul Emery, D sir van e der Heijde, Iain McInnes, Jacob M van Laar, Robert Landew , Paul Wordsworth, J rgeniWollenhaupt, Herbert Kellner, Jacqueline Paramarta, Jiawei Wei, Arndt Brac

2、hat, Stephan Bek,Didier Laurent, Yali Li, Ying A Wang, Arthur P Bertolino, Sandro Gsteiger, Andrew M Wright, Wolfgang Hueber 摘要背景强直性脊柱炎是在由脊髓慢性免疫介导的疾病性炎症,脊髓炎的特征是渐进性脊髓强 直,和外周关节炎.白细胞介素17 IL-17被认为是一个关键所在,炎症细胞因子在强直性脊柱炎的开展是脊柱关节炎的典型形式.我们在积极治评估的抗-白细胞介素-17a单克隆抗体secukinumab对强直性脊柱炎患者的疗效和平安性.方法采用我们在欧洲的八个中央做了一项随

3、机双盲的概念验证研究四在德国,两在荷兰,和两个在英国.18岁-65年的患者随机分配以 4:1的比率或静脉 secukinumab 2X 10 毫克/公斤或抚慰剂,时间为3周.随机化与计算机生成的大量的的随机列表没有分层过程.根据改良的国际社会的脊柱评估标准为20%的反响ASAS20 在6周贝叶斯分析时的患者百分比是我们主要的疗效终点.平安评估了28周.本研究注册数.临床试验,编号 nct00809159.结果 对37例中度至重度强直性脊柱炎进行筛选,30例随机分配接受静脉 secukinumab n=24或抚慰剂n = 6.该?NAL E?性分析包括23例接收secukinumab和六例接受抚

4、慰剂, 平安分析包括 30例.第6周,ASAS20反响估计是 59% secukinumab与抚慰剂组为 24%99 - 8%的可能性,secukinumab优于抚慰剂.治疗组的secukinumab发生一个严重的不 良事件皮下脓肿的金黄色葡萄球菌引起的.说明secukinumab能很好的迅速降低活动性强直性脊柱炎的临床生物标志.这是第一次有针对性的治疗,我们知道那是一种替代肿瘤坏死因子的抑制作用,在2期临床试验时能到达其主要目的. 诺华资金 背景简介强直性脊柱炎是一种慢性免疫性炎症性疾病,世界范围内的患病率估计在百分之0.2%-0.5% o它的特点是脊髓炎症,进行性脊柱强直由于新骨形成,外周

5、关节炎和附着点发生炎 症,人类白细胞抗原基因关联HLA B27导致一些关节表现和家族聚集性.在年轻的成 年人的发病早期,表现为脊髓慢性炎症和椎管外炎症,进行性结构损伤可导致不可逆的功能退化,和增加社会经济负担.非笛体类抗炎药NSAIDs 和物理治疗是治疗的强直性脊柱炎基石.传统的疾病修饰抗风 湿药物DMARDs 对本病的病症是不是有效的？建议足够的患者对 NSAIDs响应与肿瘤坏死因子TNF阻断剂治疗.然而,在大约40%的病人不容忍或对 TNF阻滞剂没有批准的替代疗法.因此,要有一个未满足需要的对于新的行动模式的药物.白介素17A IL-17A 已成为一种新的强直性脊柱炎患者的治疗目标.首先遗

6、传协会在IL-23受体保护的多态性IL23R上显示了一系列强有力的疾病的基因,包括 rs11209026 精氨 酸381谷氨酰胺.功能分析说明,精氨酸381谷氨酰胺多态性损害IL-23依赖IL-17产生Th17细胞,这说明遗传下来的IL-23/IL-17对强直性脊柱炎可以提供保护. 第二,细胞 内的HLA-B27的错误折叠导致的未折叠蛋白反响,使异常 IL-23产生,强直性脊柱炎的巨噬细胞产生IL-23水平增加,一些循环 CD4 + IL-17 +细胞扩大强直脊柱炎；这包括KIR3DL2表达T细胞响应细胞外表的同源二聚体HLA-B27和IL-17产生丫/a T细胞,第四,在发炎的组织说明强直性

7、脊柱炎的特殊的先夭免疫细胞产生IL-17增加.10、11第五,脊柱关节炎在 HLA-B27转基因大鼠和实验强直的附着点炎 BXSB X NZB F1小鼠Th17 细胞和IL-17的表达上调的扩张有关.12此外,IL-23过度表达诱导了脊髓关节炎样疾病在b10.RIII 小鼠的相关受体, 通过 RAR 丫 T CD3 + CD4 + CD8 - - T 细胞,产生 IL-17 和IL-2 , 13.最后,抗IL-12 / IL-23和抗-IL-17剂试验显示有重要意义的临床上一个与强直 性脊柱炎密切相关的疾病银屑病.14-19因此我们进行了概念研究证实评估secukinumab在一个完全的人类单

8、克隆抗体IL-17A在抗活动性强直性脊柱炎患者的疗效和平安性, 方法 研究设计 我们做了一个为期 28周的多中央,随机,双盲,抚慰剂对照研究在,2021年3月,和2021年5月,在欧洲的八个中央四在德国,两个在荷兰,和两个在英国；附录 .为期4周的 筛选期后,患者被随机分配以4:1的比率在第1天和第22天收到secukinumab或抚慰剂.随机化是由诺华药品供给治理使用经过验证的系统生成.这是审查和批准,批准锁定后的诺华保证组的生物统计学质量.随机抽样是不分层的过程中使用计算机生成的块随机清单.直到数据库锁定数据只有经授权的人员访问.非盲的药剂师或指定的人例如,研究护士在 每个站点配置接收处理

9、卡.在参与研究的网站一个合格的病人要进入研究,非盲的药剂师或指定专人完成电子邮件随机化要求诺华公司.指定随机化数为24h内请求返回的药剂师.每个新的患者入选后,药剂师返回的电子邮件确认病人的随机数和患者接受研究药物治理第一 日期. 平安评估进行了 28周的疗效,以6周为主要终点.所有 6周内的分析被指定为中期分析. 所有中央收到来自独立伦理委员会或制度审查委员会的批准,并研究与赫尔辛基宣言的原那么做.签署的主要药理学研究获得了每位患者的知情同意之前,任何相关的程序进行了研究. 完整的研究协议可从赞助商处获得. 患者 该研究包括30例患者,18 - 65岁,确诊修改后的纽约标准定义的强直性脊柱炎

10、,分数4至20的强直性脊柱炎疾病活动指数BASDAI ,和一个总的背部疼痛和40个或更多的夜间疼痛评分,视觉模拟评分0 - 100毫米,不考虑其最大耐受剂量的药.主要排除标准包括全脊柱强直,对银屑病关节炎伴随履行标准,和严重的急性或亚急性前葡 萄膜炎的存在.与历史或当前的稳定的牛皮癣或炎症性肠病患者被允许参加.患有活动性肺结核患者,乙型或丙型肝炎病毒, 艾滋病毒,或任何积极的全身性感染在2周前的基线被排除在外.潜伏性结核患者完成治疗被认为是治疗前进入研究.有恶性肿瘤病史患者除基底细胞癌或适当的治疗的宫颈原位癌或值得注意的心脏,肾脏,神经,精神病,内分泌,代 谢,或肝脏疾病也被排除在外. 以前使

11、用DMARDs,环弛素,硫业票吟,或 TNF阻滞剂被允许.然而,最大的与以前的抗 TNF治疗的十例患者的允许, 考虑到,在这些患者中secukinumab响应率可以降低的可能性, 从而将平均效能读出. 的阿达木单抗和英夫利昔单抗和依那西普certolizumab和2个月3个月冲洗周期都必须在基线. 患者被允许继续以下任何的药物如果用量保持稳定至少4周前的基线访问和在研究：柳氮磺胺毗嚏到3G的一天,氨甲喋吟高达 25毫克一周,强的松或强的松等值最多一天10毫克,和NSAIDs.患者被允许访问和在研究继续以下任何的药物如果用量保持稳定或至少4个星期前的基线：柳氮磺胺毗嚏3克每天,氨甲喋吟高达 25

12、毫克一周,强的松或强的松等值最多一 天10毫克,和NSAIDs.研究药物和剂量10毫克/公斤静脉secukinumab剂量是基于以前的药代动力学和制药公司在类风湿性关节炎 secukinumab动态体验.两个注射 10毫克/公斤静脉给药间隔 3周进行诱导反响的高系统性 风险的治疗方案,由于 4周的毒理学覆盖研究开始时可用不允许一个较长的治疗期. 结果主要疗效终点是根据评估改善脊柱国际社会准那么和20%的反响患者的百分比ASAS20 在6周.次要疗效终点包括 asas40 40%响应根据改良以及标准和 asas5 / 6的反响五的六 个领域：疼痛,改善病人的整体评估,功能,炎症,脊柱活动度,C反

13、响蛋白急性时相反应没有这第六个领域中的恶化,BASDAI,并与强直性脊柱炎ASQoL衡量生活质量的 评估.这些评估进行了筛选,基线,8, 15, 29天,和6, 8, 10, 12, 16, 20, 24,和28周.生物端点,分别测量secukinumab治疗的患者,包括红细胞沉降率和血清C-反响蛋白CRP.此外,S100蛋白的A8 , A9和A12分析,在secukinumab患者采用复用的液相色谱质谱多 反响监测.在治疗组和抚慰剂治疗的患者进行了短头反转恢复序列和加权评估在基线,6周和28周secukinumab骨髓水肿的 MRI全脊柱矢状面.MRI研究是由一个独立的读者分析, 都知道采用

14、柏林评分治疗分配和年代学的图像.为了进一步评估针对IL-17A的相关性,遗传13的多态性,或伴有强直性脊柱炎和IL-17直接相关的测试响应secukinumab协会附录.所有的基因分型是由诺华：单核昔酸多态性SNP的TaqMan HLA基因分型,并采用序列特异性寡核昔酸探针.使用Affymetrix DNA微阵列测定全血中 ERAP1转录水平圣 克拉拉,CA, USA不良事件和生命体征评估每一个平安评估的访问.实验室测量进行了筛选；基线；2,8, 15,23,和29天6, 8, 10, 12, 16, 20, 24,和28周.随机化和盲目的细节在附录中提供了. 统计分析 主要终点是使用贝叶斯分

15、析方法,如前所述.28为抚慰剂ASAS20反响率,八次强直性脊柱炎N = 533试验的数据都包括在内.29在这些试验中所包含的信息转化为信息的先验分布的Meta分析预测方法的 Neuenschwander和他的同事描述方法.这种方法占审判之间的 异质性,由于从以往的试验数据进行了加权在本试验中收集的数据进行比拟.由此产生的先验分布为抚慰剂反响率相当于43例附录.为secukinumab反响率,使用的是一个无信息先验预定义的标准申报的概念正需证实后验概率至少为95%, secukinumab ASAS20反响速率大于抚慰剂.20例secukinumab的数据和已经服用抚慰剂的患者,研究说明,90

16、%的概率得到证实的概念,假设在 secukinumab抚慰剂和60% 25%真实的反响率附录.二、探索的终点分析非贝叶斯和综述采用描述性统计.事后分析MRI总分及蛋白质生物标志物进行比拟的基线和治疗后的尺寸变化Wilcoxon符号秩检验患者谁退出研究的被认为是在所有的方案和评估非反响,不管中止的原因.与儿子的基线和治疗后测量之间,以及 ASAS反响者和无反响者之间,采用 Mann-Whitney检验遗传数据的探索性分析13聚态射的证实与强直性脊柱炎或目标IL-17A基因区相关做的同意以平安kinumab亚组患者n = 22 ;附录.多态性与ASAS20和6周采用Logistic回归 模型与BA

17、SDAI使用线性回归模型 asas40响应协会单独测试,与未成年人的拷贝数不常见等位基因进行个体作为预测和基线BASDAI评分作为协变量.置换测试做了考虑小样本的大小和多态性的多重比拟,与基因型的随机置换的250000倍.对资金来源的作用 学术咨询委员会,参与研究的设计和解释数据,连同从诺华生物医学研究所的作者.相应的作者已经全面进入研究的最终阶段,所有数据已经决定提交出版.结果37例活动性强直性脊柱炎患者进行筛选,30例进入本研究,随机分配接受静脉注射2X 10毫克/公斤secukinumab n = 24 或抚慰剂n = 6在1天和22天图1.基线人口统计 学类似两组之间表 1.22的24

18、 92% secukinumab治疗的患者和三的六50%抚慰剂 治疗的患者到达 6周.的25例患者仍在研究 6周时,15的secukinumab组和抚慰剂组三完 成了研究长达28周.患者停用该研究被认为是无应答者为E?性分析.DIS的延续的主要原因是不能令人满意的治疗效果,同意撤出,和不良 events.add-itionally,计量误差的LED在 平安kinumab组被排除的疗效分析,而没有从平安分析1例为预定义的协议.因此,疗效分析包括23 secukinumab患者和六例抚慰剂组患者.主要疗效终点,ASAS2 0反响在6周时,遇到了 14名61% 在secukinumab组23例17%

19、, 在抚慰剂组六例.计算反响率分别为 59% secukinumab组与抚慰剂组为 24%.所观察到的安 慰剂反响率是相似的从八COM比喻试验的荟萃分析的结果26 5%.贝叶斯分析表2说明,secukinumab诱导更高的反响率的概率比抚慰剂组为99 - 8%次要疗效终点,ASAS20 , asas40,和asas5 / 6的响应率,与 BASDAI评分到达28周总结在 附录所示为secukinumab治疗2例？图.所有只要举措和 BASDAI响应率在6周.随着负荷 剂量方案一致,有减少的响应率28周.在生活质量的临床改善,德？定义为改变ASQoL两个或两个以上的点,在 11的21 52%患者

20、在secukinumab组和六个33%患者在抚慰 剂组在29天.附加ASQoL数据附录平均血清CRP水平从14.4 mg / L下降SD 17.60在基线至6.1毫克/升9.23在6周P =0.03;图3a.同样,平均红细胞沉降率从35.5毫米/小时SD 24.81下降在基线至 22.4毫米/小时16.27,在6周secukinumab治疗后P = 0.11 ;附录.平均的炎症标志物蛋白 S100A8从1818T降 7毫微克/毫升的水平SD 716 - 85在基线至1286 - 2毫微克/毫升478.37在6周P = 0 - 01; ?图3b.指的是在？是性生物标志物蛋白S100A9从2021

21、.6毫微克/毫升的水平降低SD 835 - 46在基线至1513 3毫微克/毫升445.28在6周P =0.01 ;图3c.此外,ASAS20反响在6周与S100A8基线水平明显相关r = 0.55和A9 0.39 和变化的基线和 6周之间的水平0.S100A8和A9 43 028.更强的相关性被认为与6周asas40响应分别是 R = 0.40, 0, 0.59, 52,和0.64,这说明临床改善的同时,减少 炎症参数附录.通过MRI从轴向炎症性病变的直接可视化的结果图4与患者的临床效果和结果的举措 一致的蛋白质.MRI的平均分数从 9.2 SD 8 - 87在基线下降至6.6 6.56在第

22、6周P = 0.10和 5.7 6.20在第 28 周P = 0.16在 secukinumab 组发生 Dix .平均 MRI 评分 在抚慰剂组是不变的： 第6周基线20.6 SD 20.18, 21.0 24.56和在第28周19.0 19.33.为遗传标记,非同义 SNP的ERAP1基因,rs30187,导致显着降低？内肽酶活性在体外和保 护与强直性脊柱炎关联,27,31had与secukinumab治疗的患者在 6周asas40非常显着的关联P = 8标称14X ?和实证P = 10 0 004置换试验后校正多重比拟法.SNP rs30187与asas40 响应的关联是一致的 图5A.

23、分析还产生了显着的 P值时,限制患者HLA-B27阳性组n =17 , P= 0 - 0022在6周rs30187和asas40关系.一个类似,但较弱的关联与ASAS20是SNP rs30187看到图5B,但只有稍微的协会与BASDAI变化图5c,附录.支持的概念,这些SNPs的生物效应,对rs30187或rs27434 ERAP1的风险等位基因携带者通常表现 出更高水平的 ERAP1基因的表达,而纯非携带者大多表现出较低的转录水平附录.此外,与BASDAI随时间变化的关联是 rs11209032 IL23R多态性和rs2202141看到.然而,没 有观察到协会的IL23R多态性与asas40

24、 附录.所有随机患者的数据进行平安性分析表3.由于本研究无动力统计比拟secukinumab n =24和抚慰剂组n = 6,只提供描述性分析.数字,至少有一个不良事件发生率相似 secukinumab患者23例96% 和抚慰剂6 100% .最常见的不良事件是在 secukinumab 鼻咽炎和头痛表 3.secukinumab比抚慰剂感染发生率高表 3.一个严重的不良事件是在 secukinumab组：在 9周的病人需要抗生素治疗由医院才手术造成的金黄色葡萄球菌脚脓肿,但病人是DIS继续研究.有几个白细胞和中性粒细胞减少的情况下进行分级；所有的常用术语标准 1级,没有明显的时间与感染的关系

25、.没有证据说明发现抗药物抗体或免疫原性的临床病症的形成.Panel: Research in context系统综述我们检索了 PubMed数据库,使用术语“强直性脊柱炎,“生物疗法,和“17,英文文章 发表,到四月,2021.IL-17已提出对强直性脊柱炎的关键炎症因子,3 - 13脊柱关节炎的典型形式.IL-17 受体阻滞剂 secukinumab抗-IL-17A ,ixekizumab 抗-IL-17A ,和 brodalumab抗-IL-17RA 已经在2期临床试验在银屑病,一个脊柱关节病相关的炎症性皮肤病.一个对临床疗效的趋势是最近报道的银屑病关节炎secukinumab,一个不同但

26、相关的脊柱关节炎.本报告介绍了第一次临床试验中的平安性和IL-17在强直性脊柱炎的封锁效能评价.解释secukinumab诱导治疗显？斜面在活动性疾病的临床相关的复原活性强直性脊柱炎早开始后 的6周治疗.IL-17封锁可能是？RST的治疗替代TNF封锁NSAID抗强直脊柱炎.探讨secukinumab是快速消炎药的反响缺乏和患者的体征和病症的活动性强直性脊柱炎的显著下 降有关在secukinumab组,60%病人在6周到达 ASAS20反响终点,结果说明99.8%的可能性,secukinumab比抚慰剂更有效表 2,图2?.在二次临床疗效好的变化,包括生活质量的措施和进一步支持的临床疗效.se

27、cukinumab治疗与急性期的快速和显着减少相关参数.由于CRP和S100蛋白只有弱相关,S100蛋白可能有附加值作为炎症标志物.也有脊髓炎性病变的MRI评分下降.对secukinumab临床反响也显？ERAP1基因多态性与显著相关,说明对多态性在IL23R协会的趋势.虽然这些数据说明这两个基因可能与secukinumab更好的临床反响相关,未来的实验需要澄清这些疾病的风险等位基因的抗-IL-17治疗的反响的潜在作用.然而,我们的研究结果说明,通路相关的遗传危险因素和治疗的途径在免疫介导的炎症性疾病的靶向的临床反响 之间的强烈关联.更大和更广泛的分析,ERAP1和IL23R单核昔酸多态性的生

28、物标志物值预测的临床反响是 必要的.综上所述,这些数据说明IL-17阻断对临床和炎症的生物标志,因此可能是强直性脊柱炎有效的治疗方法.抗原处理和呈现层面相关的生物标志物,以及对IL-23/IL-17轴,可以预测的结果是有用的.据我们所知,本研究是为临床疗效？非-TNF阻滞剂的靶向治疗强直性脊柱炎的证据第一 面 板.与阿贝西普,IL-6封锁最近的试验,和小分子 apremilast,未能表现出显？斜面在强直 性脊柱炎的临床疗效.利妥昔单抗联合甲基强的松龙了一定的临床疗效在一个小型开放study.32 ustekinumab,完全的人单克隆抗体的 IL-12和IL-23共享的p40亚单位,是目前的

29、2 期临床试验ClinicalT nct01330901 .其他几个化合物包括人员, Janus激酶3抑 制剂没有列在临床试验.政府已进入临床试验,到目前为止没有或混合的结果.IL-17封锁是目前正在探讨作为免疫介导的炎症性疾病的各种治疗策略.随机对照试验报告 了这种方法在银屑病一致的临床疗效,疾病,有一定的 IL23R基因关联与克罗恩病和强直 性脊椎情况.然而,克罗恩病,抗 -IL-17A阻滞与secukinumab并不优于抚慰剂,和两个试 验与 IL-17R 拮抗剂AMG 827 停ClinicalT 号 nct01199302 andnct011508

30、90, 说明IL-17抑制的临床结果可能的条件下,遗传风险因素对IL-23/IL-17轴之间的相关变化.因此,有充分的理由来设计和下采取的一个概念证实试验的可行性和平安性与活动性强直性 脊柱炎患者secukinumab潜在成效.为了使现有的信息对抚慰剂反响率的最正确使用基于在强直性脊柱炎生物制剂八次试验,这些历史数据集成到主要终点的分析,利用贝叶斯方法,允许 我们减少所需数量的服用抚慰剂的患者.治疗的患者的数量 N = 24是类似的概念包括在 其他随机试验的 TNF阻滞剂治疗强直性脊柱炎的证据的数量 N = 35 和脊柱关节炎n = 20.2,对银屑病和类风湿性关节炎的先前的数据的根底上,建立

31、主要终点是6周后仅两个部门的药物或抚慰剂.一组炎症,影像学,药理学来进行证实与生物证据的临床数据的研究.研究限制包括承当足够的统计比拟次要疗效终点不限于抚慰剂的样本大小.招标和关节肿胀计数和附着点炎评分作为次要终点,但被发现在频率较低,我们无法评估潜在的处理？等secukinumab o探索生物标志物的分析研究是基于小样本的大小；因此,观察到的差异的可 能性不能排除偶然发生的.小样本的大小也可以解释在不同的时间点不同的结合强度,并评估之间的.的 MRI分析,较高的基线炎症反响在抚慰剂组报告可以解释看到secukinumab治疗效果是一个混杂因素.然而,最近在接受抗TNF治疗的研究说明,较高的基

32、线 MRIagentshave成绩不确定治疗无应答者,而是确定这些患者谁是更好的响应抗炎治疗的候选 人,我们的研究结果支持一个假设.一个混杂的背景影响药物对转录的亲？LES不能排除.事后分析亚组患者根据以往的TNF抑制剂暴露了但是由于患者数量缺乏损害不包括在本文中从我们的初步试验的平安性是类似于那些在更大的2期研究报告与secukinumab其他迹象,对不良事件的类型和频率.然而,我们的研究队列的小组里没有明确关于secukinumab平安的结论.大的和长期的研究需要确认我们的发现.贝钺省DB奉献的研究设计,数据收集,数据分析,数据解释,写作和审查的手稿.XB的奉献与解释,MRI读数据的解释,并回忆了手稿.JS, dvdh, IM , jmvl , RL,香港,JP,和DL的奉献数据采集,数据的解释,以及审稿.体育为数据采集,数据的解释,以及写作手稿的 评