从复合终点看降糖药物选择

1、GLP-1RA 与利拉鲁肽：糖尿病管理新纪元中山大学孙逸仙纪念医院 李焱柳叶刀的一句警告带来的启示“人类可以打赢降血糖的战役，却可能输掉征服 糖尿病的战争。” 柳叶刀杂志发出的警告以往，我们过于追求降糖效果，严格控制降糖目标，而忽视了降 糖过程中的 低血糖、体重增加、心血管风险等问题 ，致使降糖带 来的获益大打折扣，糖尿病患者的各种并发症风险依然存在。Lancet. 2010 Jun 26; 375(9733): 2193糖尿病管理新纪元：树立综合目标，关注复合终点长期目标：通过长期良好的代谢控制达到 预防慢性并发症，提高患者生 活质量和延长寿命的目的短期目标： 通过控制高血糖和相关代谢 紊乱

2、来消除糖尿病症状和防 止出现急性代谢并发症Chin J Diabetes Mellitus.2014 Jul,6(7): 447-49 8至今，糖尿病死亡率依然居高不下2015 年全球糖尿病死亡人数高达 500 万，且逐渐低龄化由糖尿病导致的死亡，约有 50% 发生在 <60 岁的患者中由于糖尿病导致 <60 岁患者死亡的比例第七版 IDF糖尿病地图 .2015心血管疾病 (CVD) 是糖尿病患者死亡的主要原因大庆研究随访 23 年的数据证实：中国近一半的糖尿病患者死于 CVD男性 糖尿病患者死亡原因女性 糖尿病患者死亡原因CVD其他110,660 名 2574统计 690 名新诊

3、断糖尿病患者和 519 名糖耐量正常人群的死亡率和死亡原因，人群来自 1986 年对我国大庆地区 岁成人进行的血糖筛查(大庆 IGT 和糖尿病研究)Yali An et al. Diabetes Care. 2015 Jul;38(7):1365-71.HbA1c 每升高 1% ，心血管疾病的发生风险增加 18%2型糖尿病患者 HbA1c 和心血管疾病关系的 10 项研究结果荟萃分析 (n=7345) ：研究, 年份事件 / 人 , n/n估计相对风险RossellidellaRovere et al . 200322/113Florkowski et al . 199892/422Agewa

4、llet al .199721/94Kuusistoet al. 199433/229Mattocket al. 199820/138Gall et al. 199529/321Standl et al . 199658/223Stratton et al . 2000606/3642Moss et al . 1994241/1194总计1378/7435Lehto et al . 1997 256/1059Selvin et al. Ann Intern Med 2004;141:421-431.0.5 1.0 2.0风险降低 风险增加HbA1c 每升高 1% ，心血管疾病相对风险为 1.1

5、8 ，相当于其发生风险增加 18%，传统组 HbA1c 为 7.9% 两组 HbA1c 水平相当有效降糖可减少 T2DM 患者心血管疾病发生风险UKPDS 期间，强化组 HbA1c 为7.0%10 年后续研究，两组治疗方法相同，值降下险危对 比相组照对与Holman RR . N Engl J Med 2008;359:1577-1589. UKPDS. Lancet 1998;352:837-53UKPDS. Lancet 1998; 352(9131):854651997 年2007 年全球范围内糖尿病患者血糖达标率并不理想根据1995 年到2012 年满足条件 * 的71篇RCT研究和4

6、4 篇观察型研究进行荟萃分析 1型糖尿病和 2型糖尿病 经药物治疗后的血糖达标率例比的%7c1Ab10080 ) 60 (%40200T1DMT2DMBoth37.127.236.1 39.0Mannucci, E., et al., J EndocrinolInvest, 2014. 37(5): 477-95.RCTs横断面研究*RCT 研究选择标准：入选超过 200 例患者的 T1DM 和T2DM 的随机对照研究，且要求 HbA1c<7% 的达标率。对少于 3 个月随访期的小型研究不予考虑 观察型研究：入选超过 500 例 T1DM 和T2DM 患者的观察型研究，并且要求有 HbA

7、1c<7% 的达标率。中国人群糖尿病患病率高，治疗率和达标率均较低糖尿病患病率糖尿病治疗率治疗达标率11.0%25.8%所有人群 (100%)39.7%所有糖尿病患者 (100%)所有接受降糖治疗的患者(100%)Xu Y. et.al JAMA. 2013;310(9):948-958随着治疗时间延长，多数降糖治疗会导致体重增加)gk(化变重ADPOT 研究 ：5年体重增加多达 4.8kg* 最初采用饮食控制 ,如果空腹血糖 >15mmol/L 则加用磺脲类 ,胰岛素和 / 或二甲双胍J Med 2006;355:242743UKPDS 34. Lancet 1998:352:8

8、5465; Kahn et al. (ADOPT). N Engl体重增加导致心血管死亡风险明显升高对57 个前瞻性研究进行分析，共涉及 894,576 名受试者，以高加索人为主要人群，分析体重和死亡率之间的相关性中风局部缺血性心脏病0-4*死亡人数2069平均死亡年龄60.2HR(95% CI)死亡人数平均死亡年龄HR(95% CI)1.26(1.16-1.36)58362.5随访 时间 （年）5-9329162.910-14340766.115+408571.235-59246154.1年龄（岁）60-69390464.670-793264744性别男性8556

9、65.7女性222772.4吸烟状况从不吸烟265171.0其他 / 未知344268.0经常吸烟469064.1缺血性中风类型出血型蛛网膜下腔出血无法分类1.33(1.24-1.43)1.43(1.33-1.53)1.42(1.34-1.51)1.50(1.39-1.62)1.40(1.32-1.49)1.31(1.23-1.40)1.30(1.17-1.45)1.42(1.35-1.48)1.35(1.28-1.43)1.41(1.33-1.50)1.45(1.36-1.54)1.33(1.25-1.41)889906136946399711525522132103210629211181

10、765571242158665.669.073.453.764.974.383.568.473.272.771.166.571.866.261.071.8所有 (BMI 25-50kg/m 2 ,随访5年以上)1078367.11.39(1.34-1.44)316469.91.21(1.05-1.41)1.36(1.20-1.54)1.37(1.20-1.56)1.38(1.24-1.53)1.76(1.52-2.04)1.49(1.34-1.67)1.33(1.19-1.48)1.10(0.94-1.30)1.50(1.38-1.65)1.30(1.19-1.42)1.38(1.23-1.5

11、6)1.47(1.30-1.65)1.34(1.20-1.50)1.38(1.23-1.56)1.53(1.32-1.78)1.19(0.94-1.52)1.40(1.28-1.53)1.39(1.31-1.48)* 以下分析排除了随访 0-4 年的患者每多5kg/m 2的BMI 的风险比每多5kg/m 2的BMI 的风险比Prospective Studies Collaboration. Lancet.2009 Mar 28;373(9669):1083-96.体重减轻可使心血管死亡显著下降瑞典全国范围的观察性队列研究，以明确减重手术 (RYGB) 对肥胖糖尿病患者死亡率的影响，研究包括6

12、132 名进行RYGB的患者和6132 名对照组患者，中位随访年限为 3.5年例比者患者人数 胃旁路术 对照组肥胖的2型糖尿病患者累计心血管死亡率6132 5792 5076 4034 257713376711686132 5587 4528 3186 21021115 52021300对照组一年后 BMI 减少了 1.1kg/mRYGB组一年后 BMI 减少了11kg/m 组间P<0.0001Eliasson B, et al. Lancet Diabetes Endocrinol.2015 Nov;3(11):847-54.同时，强化降糖治疗中亦增加低血糖发生的风险DCCT （1 型

13、糖尿病 ）UKPDS（2 型糖尿病 ）强化组常规组0 3 6 9 12 1543210%（例比者患的糖血低度重上以次1或次1生5 6 7 8 9 10 11 12 13 14年人病001/ 数次作发糖血随机化后时间（年）研究期间 HbA1c 水平 （%）1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286.2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.而低血糖可增加心血管事件的死亡风险ORIGIN 是评价甘精胰岛素 vs 常规口服降糖药治疗对早期糖尿病患者心血管结局影响的研究。共涉及12,537 名受试

14、者(6,264 名分配到基础胰岛素组， 6,273 名分配到常规口服降糖药组 ) ，中位随访6.2 年结果校正相对危险 (95%CI)P值0.115非严重低血糖总体死亡CVD 死亡< 0.0010.049心血管死亡或非致死性 MI 或卒中0.091< 0.001严重低血糖总体死亡CVD 死亡< 0.001< 0.001心律失常死亡心血管死亡或非致死性 MI 或卒中< 0.0010.008心律失常死亡心血管死亡或非致死性 MI 或卒中严重夜间低血糖总体死亡0.003Eur Heart J. 2013 Oct;34(40)3137-44.CVD 死亡心律失常死亡0.0

15、190.008312*12 537 例糖代谢异常和心血管高危的 2 型糖尿病患者； CVD: 心血管疾病复合终点 ：在治疗时需要同时满足多项治疗 目标Ross SA. Curr Med Res Opin.2015 Jan;31(1):125-35.树立综合目标，关注复合终点已成为糖尿病治疗的新策略目前，大多数降糖药物研究选择此 复合终点：HbA1c<7% + 无体重增加 + 无低血糖不同的降糖药物降糖疗效不同通过对 218 个RCT 研究 (N=78,945名T2DM 患者） 进行荟萃分析，以评价不同降糖药物的降糖疗效GLP-1DPP-4受体激动剂抑制剂a- 糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类磺脲

16、类格列奈类二甲双胍不同降糖药物对体重的影响不同对1980 年到2009 年发表、涉及糖尿病二线治疗药物的 49 篇随机对照研究进行荟萃分析，以进一步明确 二线治疗药物的疗效与安全性；其中 30 篇研究(N=15,265) 报告了患者自基线的体重变化药物治疗MTC (95% Cl)GLP-1 受体激动剂?1.8 (?3.4, ?0.1)DPP-4 抑制剂0.6 (?0.5, 1.6)磺脲类2.0 (1.1, 2.9)格列奈类1.8 (0.4, 3.3)噻唑烷二酮类2.6 (1.7, 3.5)-糖苷酶抑制剂?0.9 (?2.4, 0.5)基础胰岛素1.6 (?0.5, 3.6)双时相胰岛素3.0

17、(1.0, 5.0)有利于治疗药物 有利于安慰剂?5.0CI, confidence interval; MTC, mixed treatment comparison.McIntosh B et al. Open Med. 2011;5:e35 e48.?2.5 0 2.5自基线的体重变化 , kg (95% Cl)5.0不同降糖药物的低血糖风险不同二甲双胍GLP-1RASGLT-2iDPP-4ia- 糖苷酶 抑制剂TZDSU/ 格 列奈类考来维纶溴麦角 环肽 QR胰岛素普兰林肽低血糖中性中性中性中性中性中性中度/重度轻度中性中性中度到 重度中性较少不良事件或潜在的获益谨慎使用存在发生副作用

18、的可能Garber AJ,et al. Endocr Pract. 2015 Apr;21(4):438-47.肠促胰素类药物在有效降糖同时，不增加体重和低血糖风险立场声明：DPP-4i, 二肽激肽酶-4抑制剂; GLP-1RA, GLP-1受体激动剂; SU, 磺脲类; TZD, 噻唑婉二酮类肠促胰素类药物包括 DPP-4i 和GLP-1RA 两种GLP-1RA利格列汀DPP-4i维格列汀阿格列汀基于人 GLP-1 结构的长效制剂利拉鲁肽基于 Eexendin-4 结构的短效制剂阿必鲁肽Semaglutide度拉糖肽利司那肽艾塞那肽 OW艾塞那肽 BID沙格列汀西格列汀GLP-1RA 利拉鲁

19、肽与 DPP-4i 西格列汀的对比研究Zang, L., et al., Diabetes Obes Metab, 2016 18: 803-11LIRA-DPP-4i 研究一项在高加索 T2DM 患者中进行的、随机、活性药物、多中心 临床试验LIRA-DPP-4i CHINA 研究一项在中国 T2DM 患者中进行的、随机、活性药物、多中 心临床试验利拉鲁肽 1.2mgPratley RE,et al. Lancet. 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.Pratley R,et al. Int J Clin Pract. 2011 Apr;65(4):397-407.

20、Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012 Oct;35(10):1986-93.二甲双胍 + 利拉鲁肽 1.8 mg （ 注射 ）n=368二甲双胍 + 西格列汀 100 mg （ 口服 ）治疗期 26周利拉鲁肽 维持期1 周剂量调整 * 随访*利拉鲁肽 : 0.6 mg/ 天起始，每周剂量增加 0.6 mg ， 3-4 周剂量 增加至 1.8 mg/ 天LIRA-DPP-4i CHINA 研究利拉鲁肽降低 HbA1c 明显优于西格列汀LIRA-DPP-4i 研究西格列汀 100mg利拉鲁肽 1.2mg利拉鲁肽 1.8mg)-0.90-0.88-1.24*-1

21、.50*-1.29*-1.51*周P<0.0001 vs西格列汀26w*P<0.0001 vs西格列汀52w)%(c1Ab-1.65-0.98 # P<0.0001 vs 西格列汀利拉鲁肽降低患者体重明显优于西格列汀LIRA-DPP-4i 研究Pratley RE,et al. Lancet. 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.Pratley R,et al. Int J Clin Pract. 2011 Apr;65(4):397-407.Zang, L., et al., Diabetes Obes Metab, 2016 18: 803-11)

22、gk(幅降重体线基自周-0.96)g k(变改重体-1.08-3.38* -3.68*-3.17西格列汀 100mg利拉鲁肽 1.2mg利拉鲁肽 1.8mg* P<0.0001 vs*P<0.0001 vs西格列汀 26w西格列汀 52w西格列汀 100mg利拉鲁肽 1.8mg# P<0.0001 vs 西格列汀利拉鲁肽发生低血糖的风险低LIRA-DPP-4i 研究至少发生一次低血糖的受试者人数利拉鲁肽 西格列汀利拉鲁肽 1.2mg 利拉鲁肽 1.8mg 西格列汀 100mgn=221 n=218 n=219重度低血糖：需第三者协助 确证的低血糖：重度低血糖或血浆葡萄糖 &l

23、t; 3.1 mmol/L, ，伴有或不伴有低血糖症状 夜间低血糖：发生于凌晨 00：01 至05：59 （含双侧端点值）的低血糖事件利拉鲁肽治疗患者复合终点达标率高于 DPP-4i 西格列汀复合终点： HbA1c<7%+ 无体重增加 + 无低血糖LIRA-DPP-4i 研究LIRA-DPP-4i CHINA 研究8070 ) 60 ( 50 标 40 者 30 患 20100P<0.0001P=0.0318 P<0.000152周52周38.949.926 周45.952周18.626 周13.5利拉鲁肽 利拉鲁肽 西格列汀1.2mg 1.8mg 100mg2015-CSE

24、 Oral presentationPratley RE,et al. Lancet. 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.Pratley R,et al. Int J Clin Pract. 2011 Apr;65(4):397-407.西格列汀转为利拉鲁肽后，患者复合达标率进一步提高LIRA-DPP-4i 研究： 52-78 周 转换治疗期HbA1c<7%+ 无体重增加 + 无低血糖78周%(率标达者患的组换转西格列汀转利拉鲁肽 1.2mg西格列汀转利拉鲁肽 1.8mgPratley RE,et al. Lancet. 2010 Apr 24;375(9724

25、):1447-56.Pratley R,et al. Int J Clin Pract. 2011 Apr;65(4):397-407.Pratley RE,et al. Diabetes Care. 2012 Oct;35(10):1986-93.GLP-1RA 包括基于人 GLP-1 、Eexendin-4 结构的两种剂型GLP-1RA基于人 GLP-1 结构的长效制剂基于 Eexendin-4 结构的短效制剂利拉鲁肽与艾塞那肽的对比研究LEAD-6 研究是26周、随机、平行对照、开放式研究， 15 个国家的 464 名T2DM 患者进入随机分组； 在26 周研究结束后，又进行了 14 周

26、的延伸研究，将艾塞那肽的患者转为利拉鲁肽治疗1.8mg QD入选标准：? T2DM 患者( 18-80 岁)，Exen 10ug BID0.6mg QD1.2mg QD? HbA1c 7.0-11.0%，? BMI 45kg/m 2N=464排除标准：? 近3 个月使用过胰岛素? 曾使用过 GLP-1RA? 肝肾功能受损? 心血管疾病5ug BIDN=2310.6mg QDN=2331.2mg QDLira 1.8mg QD26周40 周? 最大剂量 Met ±SU治疗 3月，Buse JB, et al. Lancet.2009 Jul 4;374(9683):39-47; Bus

27、eJB, et al. Diabetes Care.2010 Jun;33(6):1300-3.? 视网膜病变? 难治性高血压 ( 180/100mmHg)Lira, 利拉鲁肽Exen, 艾塞那肽? 肿瘤利拉鲁肽降低 HbA1c 优于艾塞那肽， 艾塞那肽组转为利拉鲁肽后 HbA1c 会进一步降低)%(化变的c1Ab0-0.32%*-0.06%艾塞那肽组利拉鲁肽组 艾塞那肽转利拉鲁肽组*P<0.0001 vs 艾塞那肽组*P<0.0001 vs 艾塞那肽 26 周利拉鲁肽和艾塞那肽在降体重方面无统计学差异 但艾塞那肽组转为利拉鲁肽后，体重可以进一步降低3236艾塞那肽组利拉鲁肽组 艾

28、塞那肽转利拉鲁肽组*P<0.0001 vs 艾塞那肽组*P=0.0089 vs 艾塞那肽 26 周40利拉鲁肽相比艾塞那肽，轻度低血糖更少P=0.01313率生发糖血低度轻)年者患/件事(5251212.601.30利拉鲁肽组利拉鲁肽 艾塞那肽组艾塞那肽 利拉鲁肽利拉鲁肽Buse JB, et al. Lancet.2009 Jul 4;374(9683):39-47; BuseJB, et al. Diabetes Care.2010 Jun;33(6):1300-3.利拉鲁肽治疗患者复合达标率高于艾塞那肽复合终点： HbA1c<7%+ 无体重增加 + 无低血糖Zinman B,

29、et al. Diabetes Obes Metab.2012 Jan;14(1):77-82.)%(例比的点终合复到达者40%*P<0.001利拉鲁肽1.8mg5050505044332211(n=1513)艾塞那肽 10ug BID(n=186)基于人 GLP-1 结构的长效制剂之间的差异GLP-1RA基于人 GLP-1 结构的长效制剂基于 Eexendin-4 结构的短效制剂利拉鲁肽度拉糖肽阿必鲁肽Semaglutide艾塞那肽 BID艾塞那肽 OW利司那肽主要研究终点利拉鲁肽与度拉糖肽对比研究主要入选标准? 2 型糖尿病患者? 二甲双胍单药治疗 1500 mg/ 天? HbA 1c 7.0% 且 10.0%主要排除标准? 1 型糖尿病患者? 有胰腺炎病史? 降钙素增高 ( 20 pg/ml)治疗 26 周后，度拉糖肽和利拉鲁肽降糖疗效相似.2 .0 8 6 4 2 0 8 68 8 7 7. 7 7 7. 6. 6度拉糖肽利拉鲁肽6.70(-1.36)6.61(-1.42)0 8 12时间 ( 周)26治疗 26 周后，利拉鲁肽的减重效果明显优于度拉糖肽)ES±MSL,gk( 变改重体的线基-2.90-3.61利拉鲁肽