GLP-1类似物药物

1、胰高血糖素样肽药物简介胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide ),包括胰高血糖素样肽 -1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) 和包括胰高血糖素样肽 -2 (glucagon-like peptide-2, GLP-2) 主要是 由食物刺激小肠表皮细胞分泌的单肽类化合物.二者均来源于胰高血糖素原(proglucagon ),后者是由158个氨基酸组成,在不同的部位被切割成不同的肽链,如下所示.由于 GLP-1 具有促进胰岛素分泌,保护胰岛3细胞,抑制胰高血糖素分泌,抑制胃排空,降低食欲的药理作用,临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗；GLP-2是

2、一种营养因子,据有促进小肠生长,抑制细胞凋亡,促进胃排空,增加食欲的药理作用,临床上可用于治疗小肠短小综合症.人体内具有生物活性的GLP-1主要是 GLP-1( 7-36 )酰胺和 GLP-1 (7-37 ) , GLP-2为GLP-2(1-33),天然 GLP-1 和 GLP-2均被二肽基肽酶IV ( dipeptidyl peptidase- W, DPP-IV)迅 速水解失活(半衰期小于5min),不具有临床使用价值,因此对 GLP-1和GLP-2结构修饰,形成具有同样药理活性类似物,并掩盖DPP-IV的结合位点,延长半衰期是该类药物研发的主要课题.如今已经有3个GLP-1类药物上市和1

3、个GLP-2类药物上市.1 GLP-1类似物|1.1 艾塞那肽(Exenatide )Exendin-4是从蜥蜴唾液中别离出的GLP-1类似物,由39个氨基酸组成,与 GLP-1大约有53%勺同源性.由于其 N端第二位由Gly代替了 GLP-1中Ala ,不被DPP-IV降解,而 具有较长的半衰期和较强的生物活性.它具有与GLP-1相似的生理功能.人们通过对Exendin-4进行改造以获得活性与有效作用时间长的Exendin-4类似物.Exendin-4的化学合成品命名为 Exenatide (商品名Byetta ),由Amylin和Lilly 公司于1995年开始联合研 发,2022年4月获

4、得FDA的批准上市.随后于 2022年获欧洲多国批准上市,2022年8月,中国获批上市.研究显示,Exenatide能降低2型糖尿病患者糖化血红蛋(HbA1.水平和餐后血糖,并能减轻体质量.该药平均半衰期只有2.4小时,每天需注射2次,有些病人还会出现恶心呕吐甚至急性胰腺炎等不良反响.2022年Lily公司和Amylin公司开始了Exenatide 一周一次缓释微球(polylactide-co-glycolide microsphere )的研发,并于 2022 年1月获FDA批准上市,商品名为 Bydureon.Exenatide 是第一个上市的 GLP-1类似物,由于其良好的降糖效果和相

5、对Merk的Sitagliptin低廉的治疗本钱,取得了不错的销售业绩.根据当初协议,Amylin负责美国市场开发,Lily负责美国以外国际市场开发,Lily提供注射笔,享有国际市场的全部收益和美国市场的一半收益.2022年,双方签订协议,Amylin以12亿美元的价格买断 Exenatide 的所有市场,交易于 2022年前完成,Lily继续为Amylin提供注射笔,2022年,Amylin被 Bristol Myers Squibb(BMS)全资收购,Exenatide近十年的销售额如上图所示(数据来源于Lily、Amylin和BM然司年报).1.2 利拉鲁肽(Liraglutide )L

6、iraglutide (商品名 Victoza ) Nove Nordisk 1996 年开始研发,2022年最早于丹麦 上市的人 GLP-1(7-37)的修饰物.从结果上看 Liraglutide 为GLP-1(7-37)链上34位Lys 被Arg取代,在26位的Lys上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺.GLP-1经脂肪连修饰后的,增加了与白蛋白之间的亲和力,从而降低了被DPP- IV的水解速率和肾去除率,延长生物半衰期.Liraglutide的生物半衰期达1115h,每天只需给药一次皮下注射,大大提升了患者的顺应性.在为期 6个月的临床研究说明,Liraglutide 能降低HbA1c1.1%

7、- 1.5%,同时体质量也有所减轻.Liraglutide 与Exenatide 一样不会出现低血糖病症,但是同样会产生恶心呕吐和胰腺炎等不良反响,对于有胰腺炎病史的病人将会增加患胰腺炎的风险.在动物实验中,Liraglutide也会增加患良性或恶性甲状腺C细胞瘤的风险.这种现象虽然尚未在人体实验中发现,但Liraglutide不应该给予有髓性甲状腺癌或多发性内分泌瘤家族史的2型糖尿病患者使用.Liraglutide的治疗效果相对Exenatide具有一定优势,而且价格更为廉价,Liraglutide在中国的售价仅为 Exenatide 的60底右.Liraglutide 绝对是GLP-1类似

8、物的重磅产品,该产品自 2022年美国上市以来,销售 额飞速飙升,2022年已经超过20亿美元.但是从数据分析,Liraglutide的收益约2/3是由北美市场奉献的,这一点和 Exenatide的市场特点非常类似.Liraglutide 在中国的销售 额增长也很快,2022年到达1.2亿丹麦克朗,约为1.35亿人民币(数据来源于 Nove Nordisk 年报).Liraglutide的化合物专利2022年8月才到期,所以该药销售额还有很大增长空间,另外Liraglutide 3mg用于治疗肥胖症和 Liraglutide 与Insulin degludec(德谷胰岛素)的复方产品Idegl

9、ira(NN9068)已完成三期临床,进入注册阶段,这两个产品都会成为很大J卖点,其一,Liraglutide3mg首次将GLP-1类似物用于治疗肥胖症,其二NN906冲的Insulindegludec是一超长效胰岛素,降糖效果比Insulin glargine还要好,而且48小时一次.1.3 利司那肽(Lixisenatide )Lixisenatide (商品名：lyxumia )是由法国 Sanofi Aventis 和 Zealand 公司共同开 发,于2022年相继获欧洲和日本批准,美国正在注册.从结构上看,Lixisenatide 是Exendin-4 去掉38位的Pro ,并在3

10、9位的Ser接6个Lys.经过了结构修饰,Lixisenatide 的半衰期相对 Exenatide有所延长,可每日一次皮下注射.与Exenatide相比,两者不良反应发生率相当,总不良反响发生率分别为70啼口 72%严重不良反响发生率分别为2.8%和2.2 %,低血糖发生率分另1J为2.5%和7.9%.由于Llixisenatide 在与Exenatide 疗效相似的根底上,一定程度提升了平安性,Lixisenatide 在2022年取得不错收益,在美国尚未批准的条件下销售额到达为900万欧元.另外 Lixisenatide 与Insulin glargine 的复方产品LixiLan正处于

11、临床3期,其上市后也会成为一大卖点.毕竟 Insulin glargine 是当前销 量最好的胰岛素产品,年销售额已经超过70亿美元.2.3 阿必鲁肽(Albiglutide )Albiglutide(商品名：Eperzan )由GlaxoSmithKline 研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物,GlaxoSmithKline 已于2022年1月14日向FDA提交BLA申请,并于2022 年3月7日向欧洲提交申请.在 2022年8月,Albiglutide 被FDA推迟审查,但是 2022年 GlaxoSmithKline收到欧洲同意Albiglutide上市的好消息.从结构上看,

12、Albiglutide 是将GLP-1 (7-36)链上8位上的Ala替换成了 Gly,再两条经将修饰过的GLP-1肽链融合在一个含有585个残基的血清白蛋白上,这样大大延长了半衰期,根据 1期临床结果, Albiglutide在日本人体内的平均半衰期达5.3天.另外临床数据显示,Albiglutide 比Sitagliptin 和Exenatide降糖更有效,但不及 Liraglutide,并且能导致心血管风险,综合来讲,这个药物前景不乐观,当前市场Liraglutide占据主导地位,即使 FDA批准,该药也只能最早2022年在美国上市,而疗效更好的Dulaglutide也将随之冲击市场.2

13、.4 杜拉鲁肽(Dulaglutide )Dulaglutide 由Lily公司研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物,当前还处于临床3期阶段.从结构上看,Dulaglutide 是将GLP-1 (7-37)链上8位上的Ala替换成了Gly, 22位的Gly替换成了 Glu, 36位上的Arg替换成了 Gly,再通过 “-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Ala-"偶联桥融合到重组G4免疫白蛋白(含227个氨基酸Fc片段)的二肽链的229位的赖氨酸上,平均生 物半衰期长达90小时.在2022年

14、2月,临床结果说明,Dulaglutide的疗效不次于Liraglutide ,是首个疗效上不次于Liraglutide的大分子 GLP-1类似物.然而Dulaglutide 一周一次的给药频率,能大幅提升患者的顺应性.2.5 索玛鲁肽(Semeglutide )Semeglutide 由Nove Nordisk公司研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物,当前还处于临床三期阶段.从结构上看,Semeglutide是GLP-1(7-37)链上8位的Ala替换成Aib , 34为的Lys替换成Arg , 26为的Lys接上十八烷酸脂肪链.与 Liraglutide 相比, Semegluti

15、de的脂肪链更长,疏水性增加,但是Semeglutide经过短链的PEG啰饰,亲水性大大增强.PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合,掩盖DPP-4酶水解位点,还能降低肾排泄,可延长生物半衰期,到达长循环的效果.2022年10月,第48届柏林EASD度会议公布的临床数据来看,Semeglutide剂量依赖性降低 HbA1G和减轻体重,比 Liraglutide 更 有效,而且Semeglutide 具有更好的耐受性.经 12周的治疗,0.8mg和1.6mg Semeglutide 组HbA1c分别下降1.45和1.69,而对照的1.2mg和1.8mg Liraglutide组分别下降1.18和1

16、.34.口服的Semeglutide 工程已经进入 2期临床,包括 NN9924 NN9925, NN9928等, Nove Nordisk公司多管齐下,以保证该公司在这一类药物上的霸主地位. 1.7 TaspoglutideTaspoglutide 由Roch公司开发,目前处于临床三期.从结构上看Taspoglutide 是将GLP(7-36)链上8位的Ala替换成Aib , 35位的Gly替换成 Aib.不幸的是 Taspoglutide 在 临床试验中出现了超敏反响, Roch公司终止了 Taspoglutide 的临床试验.2.6 ITCA 650ITCA 650是由Intarcia

17、Therapeutics 公司研发,如今正处于三期临床阶段.ITCA 650 是Exenatide的植入制剂,将药物置于ITCA泵装置中药物缓慢释放,一年一次,皮下植入,相比每日或每周一次给药能减少患者不少痛苦和并发症,包括局部血管坏死,炎症和感染等.2.7 LAEx4LAEx4由香港联康生物科技集团开发的通过生物工程手段获得的重组长效Exendin-4(LAEx4)半衰期约为 Exendin-4的20倍,理论上只需每周注射1次.早在2022年该药物就已宣布进入三期临床,预计2022年结束三期临床,但是很少有该药物的消息和报告.J2.8 0处于3期前的临床研究药物糖尿病是给世界人民带来最重负担

18、的疾病之一.目前糖尿病患者数量增长速度很快, 到2025年全球患者将占到11.6%,而2000年仅为7.6%.中国是世界第一糖尿病大国,当前我国糖尿病人群约有1亿.GLP-1类似物在糖尿病方面的优势已为世人所知,GLP-1类似物的研发在今后的10年内将出现一个井喷期.有分析师预计,到2022年这一类药物全球销售额可达70-80亿美元(当前约30亿美元).然而这一类药物的研发风险相对较高,周期相对较长,很多药物刚上市,化合物就已经接近专利期限.所以很多公司放弃了全新药物的开发,转而开展"Me too" , "Me better 的结构修饰,和新制剂开发.这种结构修饰

19、包括聚乙 二醇修饰,链接高分子蛋白,以掩盖DPP-IV酶位点,来延长生物半衰期,增加患者顺应性.相对新分子实体研发,新剂型的开发更有优势,更具有难度.这一类药物开发需解决的两个 问题就是保证药物有效和提升患者顺应性,Amylin的Exenatide的一周一次的缓释微球注射液已经上市,而该公司还在开发 Exenatide每月一次和透皮给药的工程,另外很多公司还致力于口服制剂,吸入等新机型的开发.ORMD080口服胰岛素进入二期临床B阶段,无疑为大分子口服药物的研发提供了强大的鼓舞.这一类药物国内外有很多家公司在开发,处于3期临床前的药物如下：ProjectPhaseDosage formSpon

20、sorHM11260C2InjectionHanmi PharmaceuticalNN99242oralNovo NordiskCJC-1134-PC2InjectionsConjuChemLY24090212injectionEli LillyrExenatide-42injectionCSPC ZhongQiPharmaceutical Exenatide once monthlysuspension2injectionBristol-Myers SquibbExenatide transdermalIpatch1patchBristol-Myers SquibbIIP-0542oralT

21、ranstech pharmaZYD11injectionCadila Healthcare LimitedPB-1191InjectionPegBio Co., Ltd.NN99261InjectionNovo NordiskMKC2531InhalationMannkind CorporationNNC 0113-09871oralNovo NordiskCM3.1-AC1001InjectionCellMed AG,AstraZenecaPEX1681injectionJiangsu HengRui MedicinePB10231injectionPhaseBio Pharmaceuti

22、calsIncDA-30911injectionDong-A PharmaceuticalPT3021injectionPeptron, Inc.ZYGK11oralCadila Healthcare LimitedZYOG11OralCadila Healthcare LimitedViaDor-GLP1 agonist1patchLaboratorioBrasileirode BiologiaCVX-096/PF-048568831PfizerRG7685/MAR7011Marcadia Biotech/ ROCHIRG7897/zp30221Rochi/zealandVRS-859/ex

23、enatidexten1Versartis, IncORMD-09011oralOramedNN99251OralNovo NordiskNN99281OralNovo NordiskADX-4 SERIESpreclinicAddexrExenatidepreclinicZhejiang HuayangCNTO-736preclinicJohnsonGLP-1 MODIGENEpreclinicProlor biotechGLP-1 ANALOGUEpreclinicSanwa kagakukenkyushoARI2255preclinicArisaph pharmaceuticalsARI

24、2651preclinicArisaph pharmaceuticalsCAM-2036preclinicinjectionCamurusZP2929preclinicZealandDA-15864preclinicDong-A PharmaceuticalPEG-GLP-1preclinicChongqingfujing pharmaGLP-1preclinicZhengjiangbeida PharmZP2929PreclinicZealand/BINodexenpreclinicoralBiolaxy上海蓝心医药2 Glp-2 类似物2.1 替度鲁肽(Teduglutide )Tedug

25、lutide (商品名：Gattex )是由NPS公司和Neopharm (已被武田收购)公司共 同开发的首个每日一次的GLP-2类似物.Teduglutide 最早于2022年8月被EMA比准,接着被FDA批准用于治疗罕见病小肠短小综合症,因此 Teduglutide 被列为孤儿药.然而 Teduglutide 治疗一些其他适应症正在研发,比方结肠炎,小儿肠胃失调,癌症化疗和炎症 引起的结肠炎和结膜炎.该药物研发始于1995年以前,化合物专利2022年4月到期.从结构上看,Teduglutide 是将GLP-2(1-33)链上2位的Ala替换成 Gly,一定程度上掩盖了 DPP- IV酶结合

26、的位点,但是其半衰期常人2小时,患者才平均1.3小时.三期临床中对 86位肠外营养依耐性患者连续 24周一日一次给与 Teduglutide和抚慰剂,结果显示,局部患者对 肠外营养液的需求逐周减少高达20%A上.在加弓II治疗中,Teduglutide 对63% (27/43)的患者有效,而抚慰剂组为30%(13/43).GLP-2的研发不会像 GLP-1那样出现井喷,毕竟当今 世界肥胖人群比营养不良人群多.但是并不代表这样药物不赚钱,NPS的另外一个药物Cinacalcet (西那卡塞)虽然是孤儿药,其每年的销售额也大约有10亿美元,况且Teduglutide 新适应症如果获得批准,可用于癌

27、症患者辅助治疗,这为 Teduglutide 增加了 广阔的市场前景. 2.2 ElisiglutideElisiglutide(ZP1846)是Zealand公司开发的 GLP-2类似物,如今正在 2期临床B阶段,主要用于治疗化疗引起的腹泻. 另外ZP1848也是一个GLP-2类似物,用于治疗肠炎. 放眼个大公司,在 GLP-2类似物研发最活泼的就是 Zealand ,不仅如此,Zealand还进行着 GLP-1和GIP双向冲动的 ZP3022开发.3胰高血糖素样肽国内研发分析由于Exenatide专利即将到期,多家公司已经提出了3类仿制药申请,其中批临床的公司包括海南双成药业,长春高新百泰

28、生物研究院,内蒙古科诺医药,豪森药业,杭州九原基因工程等.而 Liraglutide的专利也将于2022年8月到期,根据注册法,该药明年可以申报,很多家公司都处于开发阶段.除此以外还有很多家公司在进行GLP-1或Exendin-4的结构改造,至今也有多家公司提交了1.1类申请,包括豪森药业,派格生物,浙江华阳,河北常山(引进 CJC-1134-PC),石家庄中奇,重庆富进等.此外还有浙江贝达,上海医工 院也在进行这一类药物的研发.对于以仿制为主的企业,拿到首仿就等于拿到市场,上过3期临床的GLP-1类药物中除了 Semeglutide化合物专利2024年到期以外,其余的专利都在 2022年前到

29、期,此时不出手,更待何时？面对国内企业对 GLP-1类似物研发热度日趋升温,前景却不甚乐观.纵观各大公司 GLP-1类似物的研发历程,这一类药物的研发周期较其他糖尿病类药物都长,而且风险更高,况且中国的企业研发水平相对落后,难以研发出质量相较上市品更好的药物, 即使少局部获得了国家批准,也难以打入国际市场,而相比国际市场,中国的当前市场的容量仅约为1%即使飞速增长,短期内也很难到达数亿美元的规模.如此多的企业大搞研发,有很多企业必定要打水漂,即使少数侥幸者获得批准,也是僧多粥少.虽然GLP-1在疗效上已经获得人们 的充分肯定,但是它们也有副作用,主要是胃肠道病症,低血糖,胰腺炎,肾损伤,及其心

30、 脑血管风险等,而且 GLP-1类似物始终是激素类药物,长期改变人体生理机能带来的风险, 如致癌,生理功能紊乱等,已经被提上议程.GlucagonHis-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-As p-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-ThrGlp-1(7-37)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-

31、Leu-Val-Lys-Gly-Arg-GlyGlp-1(7-36)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH2GIP(1-42)Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-Lys-Lys-As

32、n-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Lle-Thr-Gln-OHGIP(1-30)Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-NH2ExenatideHis-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro

33、-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2LixisenatideHis-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2LiraglutideHis-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OHSermaglutideHis-Aib-Glu-Gly-Th