依诺肝素在急性冠脉综合征抗凝治疗的中国专家共识

1、 依诺肝素在急性冠脉综合征抗凝治疗的中国专家共识STEMI应用普通肝素（UFH）抗凝治疗已有近50年历史，临床实践充分证明其有效性。80年代病理学研究发现UA/NSTEMI和STEMI有着相同的病理基础，提示UA/NSTEMI抗凝治疗的必要性，大量临床研究证实UA/NSTEMI应用UFH抗凝治疗可进一步降低早期（0.5IU/ml，平均抗Xa活性为（0.980.03）IU/ml。Sanchez-Pena等研究证实，依诺肝素0.5mg/kg单次静脉注射，抗Xa活性均超过0.5IU/ml，有效抗凝时间可维持2.7小时，抗Xa活性1.5IU/ml的比例仅占2.5%；依诺肝素0.75mg/kg单次静脉注

2、射，抗凝强度均达到0.8IU/ml以上，有效抗凝时间可维持3.4小时，48%的抗Xa活性1.5IU/ml.该研究同时证实，单次静脉注射依诺肝素0.5mg/kg1.5-2小时后，抗Xa活性较峰值减少50%，补充0.25mg/kg依诺肝素，可使其抗Xa活性恢复到原峰值水平。依诺肝素部分在肝脏代谢失活，部分以活性形式经肾脏清除，原型清除约10%.皮下给药抗Xa活性清除半衰期约为4-5小时。在严重肾功能不全的患者中（清除率30ml/分）清除率降低。3、抗凝活性的监测：在预防剂量时，本品对出血时间及凝血指标（APTT，ACT）没有明显影响，因此对依诺肝素抗凝强度的评价不能通过APTT和ACT，而是通过监

3、测抗Xa活性来实现。临床研究表明，抗Xa活性在0.5u/ml-1.5u/ml是低分子肝素作为辅助抗凝治疗的有效范围，缺血/血栓及出血事件的发生率较低。抗Xa因子活性检测方法：抗Xa因子活性检测目前多数只是作为一个实验室检测手段，多数医院并不具备检测条件。有研究显示床旁即刻检测Hemonox凝血时间Hemonox clottingtime（Hemonox-CT）可反映抗Xa活性，使用方便，有望成为检测低分子肝素抗凝强度的新方法，现处于临床研究阶段。目前指南不建议常规检测抗Xa活性，必要时应用抗Xa因子活性检测试剂盒进行测定。中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2009）仅建议，依诺肝素用于PCI术中抗

4、凝，出血高危患者必要时检测抗Xa因子活性。4、不良反应：依诺肝素的不良反应个体差异很大，最常见的不良反应是注射部位瘀点、瘀斑及坚硬炎性结节，与注射技巧有关，不需要停止治疗。但出现紫癜或红斑、渗出及疼痛，提示皮肤坏疽可能，应停止治疗。约6%左右的患者可见血中转氨酶增加3倍以上，停药后可完全恢复正常。极少数患者发生免疫性血小板减少症伴血栓形成，所以对既往有肝素诱导血小板减少症病史者应密切监测血小板计数。出血是依诺肝素不常见但需要高度重视的不良反应。有研究显示抗Xa/IIa比值大小与出血风险成负相关关系，理论上依诺肝素的出血风险小于UFH，该推论在动物研究中得到证实，但目前尚无相关临床研究。12项依

5、诺肝素与UFH对比临床研究报道的大出血（TIMI大出血定义为：血红蛋白下降5g/dl、发生颅内出血或心包填塞）发生率变异很大。UA/NSTEMI研究荟萃分析显示依诺肝素与UFH比较大出血发生率相似（6.3%vs5.4%，p=0.419），STEMI研究荟萃分析显示依诺肝素大出血发生率高于UFH（4.3%VS3.4%，p=0.019），但平衡其心血管获益和大出血风险后，依诺肝素在STEMI中临床净获益仍优于UFH.GRACE研究和ExTRACT-TIMI25研究均提出抗凝治疗大出血预测因素包括：年龄、肾功能以及同时应用IIb/IIIa受体拮抗剂。因此，依诺肝素要根据年龄、体重调整剂量。 5、依诺

6、肝素优于UFH的药效学特性：抗凝作用稳定，抗凝效果呈明显的剂效关系，不需要定期监测抗凝强度。抗凝作用具有可预测性。组织因子旁路抑制剂（Tissuefactorpathway inhibitor，TFPI）是肝素类药物预防血栓形成的主要机制，有研究显示，连续使用UFH5天后，UFH促进TFPI释放的作用完全消失，而依诺肝素具有持续稳定的促进TFPI释放作用。肝素诱导的血小板减少症发生率低。依诺肝素激活血小板和与血小板第四因子（Plateletfactor4，PF4）结合的能力显著弱于UFH，较少引起肝素诱导的血小板减少症。对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于UFH。依诺肝素受PF4影响显著小于

7、UFH，不影响凝血块内血小板的清除，对于富含血小板的血栓，依诺肝素抗凝作用优于UFH.这是依诺肝素对ACS抗凝作用强于UFH的机制之一。三、依诺肝素在ACS抗凝中的应用（一）依诺肝素在UA/NSTEMI保守治疗中的应用建议：除非计划24小时内行CABG，接受保守治疗的UA/NSTEMI患者，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药物，抗凝持续时间不超过8天，不建议延长使用时间。UA/NSTEMI无论是接受早期介入治疗还是药物保守治疗，抗凝都起着举足轻重的作用。90年代后期，UA/NSTEMI抗凝治疗全面进入LMWH时代，LMWH基本取代UFH成为UA/NSTEMI急性期治疗的一线药物。依诺肝素与U

8、FH直接对比的6个试验中有5项证实，无论接受药物保守治疗还是介入治疗，依诺肝素在降低UA/USTEMI患者死亡或非致死性MI终点事件方面均优于UFH（OR0.91，95%CI：0.830.99）。因为依诺肝素令人信服的循证证据，2007年ACC/AHA和ESCUA/NSTEMI治疗指南明确推荐依诺肝素作为ACS抗凝治疗药物，无论高危或低危推荐级别均为Ia。ESSENCE研究和TIMI11B研究评价了依诺肝素用于接受药物保守治疗的UA/NSTEMI患者的疗效和安全性，两项研究共纳入UA/NSTEMI患者7081例，分别给予依诺肝素1mg/kg每12小时皮下注射和UFH15u/kg/h静脉注射，疗

9、程2-8天。在TIMI11B试验中，依诺肝素在治疗的第48小时就显示出超过UFH的明显获益，终点事件（死亡/心肌梗死/紧急血运重建）的相对危险降低23.8%，同时不增加严重的出血事件。在ESSENCE试验中，与UFH相比，依诺肝素使30天时死亡、心梗或再发心绞痛的终点事件相对危险降低15%，没有增加大出血发生率。TIMI11B和ESSENCE研究一年随访结果，依诺肝素仍然显著降低终点事件（死亡/非致命性MI/紧急血运重建）发生率，相对风险下降10，且持续减少患者的住院时间、心脏手术率、30天住院治疗花费，在1年时，同普通肝素组相比，依诺肝素组患者医疗花费明显减少。两项研究证实接受保守治疗的UA

10、/NSTEMI患者，急性期应用依诺肝素有效、安全，在减少死亡/非致命性MI/紧急血运重建方面优于UFH，不增加严重出血发生率，使用最多8天临床获益可持续1年。UN/NSTEMI患者延长LMWH抗凝治疗时间是否增加临床获益，2007UA/NSTEMI指南给出了解答。根据FRISC研究、FRISC-II研究、FRIC研究、和TIMI11B研究结果，与急性期应用（8天）相比，出院后延长LMWH治疗（35-90天）未进一步获益，而出血风险增加。延长抗凝治疗暂未纳入2007ACC/AHAUA/NSTEMI指南治疗推荐建议。 （二）依诺肝素在STEMI溶栓治疗中的应用建议：依诺肝素代替UFH用于STEMI

11、溶栓和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48小时，建议抗凝治疗持续时间最多8天。STEMI治疗的关键是尽早开通心肌梗死相关血管、挽救坏死心肌，目前采用的再灌注治疗策略包括直接PCI和溶栓治疗，虽然采用直接PCI比例逐年上升，溶栓治疗仍是再灌注治疗的重要方案，尤其在不具备急诊PCI条件的医院。溶栓后血栓中的凝血酶释放入血，有再次激活凝血瀑布发生血栓的高危险，预防再次血栓形成就成了溶栓后治疗的关键，抗凝治疗在此发挥重要作用。ExTRACT-TIMI25研究发表之前，已有一系列研究（ASSENT3，ASSENT3 PLUS，HARTII，BAIRD，ENTIRE-TIMI23）探讨了依诺肝素用于ST

12、EMI再灌注治疗后的辅助抗凝问题，但2004年ACC/AHASTEMI指南仅推荐低分子肝素用于STEMI未接受再灌注治疗患者的抗凝治疗，对低分子肝素用于溶栓后的辅助抗凝治疗认为证据不充分。ExTRACT-TIMI25研究第一次将低分子肝素引入ST抬高心肌梗死溶栓治疗领域，2007年美国FDA基于ExTRACT-TIMI25研究结果良好的临床净获益，批准了依诺肝素在STEMI溶栓抗凝治疗中的适应证。ExTRACT-TIMI25研究共入选发病6小时的STEMI患者20506例，全部患者接受阿司匹林和任一种溶栓剂（TNK，TPA，RPA或SK），随机分为接受依诺肝素或UFH抗凝治疗。观察30天联合终

13、点事件的发生率，其他评价指标包括需要紧急血运重建的心肌缺血和脑卒中。结果显示，无论给予何种溶栓剂，无论是否接受PCI治疗，无论是否应用氯吡格雷，无论是否有糖尿病，与UFH相比，依偌肝使30天联合终点（死亡和非致死性再次心梗）显著减少17，显著降低糖尿病患者死亡/非致命性心梗的风险达20%.依诺肝素组需要接受PCI的患者显著少于UFH组。安全性分析显示，虽然TIMI大出血发生率依诺肝素组轻度升高（2.1%对1.4%，p12小时，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗。应注意保持导管内充满造影剂，防止鞘管内血栓形成，必要时增加抗凝药物的使用。抗凝治疗在冠状动脉介入治疗中占有至关重要的地位。肝素是以往常用

14、的传统抗凝药物。由于UFH半衰期短（35分钟），抗凝作用容易逆转，能在短时间内达到最大抗凝效果，因此一直是冠状动脉介入治疗术中抗凝的首选药物。而LMWH由于半衰期长（4-5小时），传统观点认为不适合用于PCI术中快速抗凝。依诺肝素在这一领域作了有益的探索，通过STEEPLE研究、SYNERGY研究和ExTRACT-TIMI25研究，分别探讨在UA/NSTEMI和STEMI择期、急诊PCI抗凝中的应用，使依诺肝素获得2007ACC/AHAUA/NSTEMI、STEMI指南和2009中国冠状动脉介入治疗指南推荐，用于UA/NSTEMI和STEMI择期、急诊PCI术中抗凝。1、择期PCI术中的应用依

15、诺肝素用于择期PCI术中抗凝的主要证据来自STEEPLE研究。该研究入选3528例接受择期PCI治疗的患者，PCI术前随机接受UFH、依诺肝素0.75mg/kg或依诺肝素0.5mg/kg静脉注射。主要终点分析显示，无论是否接受GPIIb/IIIa受体拮抗剂，48小时内3组轻微出血发生率无明显差异，严重出血发生率依诺肝素0.5mg/kg组优于0.75mg/kg组和UFH组。次要终点分析显示，无论治疗开始还是治疗结束时，依诺肝素抗凝水平达标率（0.5mg/kg组78.8%，0.75mg/kg组91.8%）显著高于UFH组（19.7%，两组比较P0.5IU/ML，0.5%的患者PCI术中出现血栓事件

16、，考虑与病变复杂、操作较多有关。高润霖等研究显示冠心病（包括心绞痛和NSTEMI）患者接受标准剂量依诺肝素皮下注射至少2次，最后一次注射8小时内直接行介入检查和治疗，安全有效。吕树铮等初步证明，择期PCI术中抗凝治疗应用依诺肝素0.5mg/kg经动脉鞘管一次性注射安全、有效，有效抗凝强度可维持1小时。贾三庆等证实择期PCI中应用0.75mg/kg组抗凝强度优于0.5mg/kg组，临床出血事件未见增加，术后可即刻拔出鞘管，0.75mg/kg组无血栓事件，0.5mg/kg组血栓事件为6.5%。我国系列研究显示依诺肝素可作为UFH的替代药物用于PCI术中抗凝。共识专家组对PCI术中应用依诺肝素抗凝治

17、疗提出潜在风险警告：对于低分子肝素（具体种类不详）用于PCI术中抗凝治疗，以往有发生鞘管内血栓形成或血管内血栓形成事件的报道，推测与导管操作不规范有关。专家组建议PCI术中应用依诺肝素抗凝，需严格介入操作规范，如术前用肝素盐水反复冲洗导管，术中保证导管内腔充满造影剂。（四）与GPIIb/IIIa抑制剂的联合有三项研究评价了依诺肝素联合应用GPIIb/IIIa抑制剂与肝素联合应用GPIIb/IIIa抑制剂对高危UA/STEMI的效果：AtoZ研究、ACUTEII研究和INTERACT研究。AtoZ研究结果显示，依诺肝素或UFH联合替罗非班和阿司匹林治疗UA/NSTEMI，7天死亡、心梗、再发缺血

18、事件的发生率两组相似，TIMI出血的发生率无统计学差异。ACUTEII34研究结果显示，对于接受PCI治疗或保守治疗的UA/NSTEMI患者，依诺肝素联合替罗非班的总出血（大出血+小出血+不明显出血）发生率低于UFH联合替罗非班（4.8%vs3.5%），依诺肝素组显著降低了再梗、需再次血运重建的比率和因UA发生再住院的比率。INTERACT研究结果显示，对于接受阿司匹林和埃替非巴肽治疗的高危NSTEMI-ACS患者，与联合目前推荐的UFH相比，依诺肝素安全性优于UFH（大出血发生率分别为1.8%VS4.6%，P=0.03），初始治疗48小时缺血发生率，48小时到96小时缺血发生率、30天死亡和

19、MI发生率依诺肝素均显著低于UFH（分别为：14.3%VS25.4%，P=0.0002；12.%VS25.9%，P0.0001；5%VS9%，P=0.031）。三项研究提示，高危UA/STEMI患者依诺肝素（1mg/kg皮下注射，12小时一次）联合应用GPIIb/IIIa抑制剂24-96小时，疗效和安全性至少等于或优于普通肝素联合应用GPIIb/IIIa抑制剂，PCI术中依诺肝素与替罗非班或埃替非巴肽联合应用是安全的。 （五）依诺肝素在特殊人群中的应用1、严重肾功能不全患者：最近一项研究显示，肾功能决定抗Xa清除半衰期，随着肾功能下降，机体对抗Xa的清除逐渐下降。依诺肝素清除减少，体内蓄积增加

20、，是慢性肾功能不全患者导致出血风险增加的重要原因。Extract-TIMI25研究显示肌酐清除率（CLcr）90ml/min患者大出血发生率分别为5.7%、3.5%、2.3%和1.2%，中度肾功能不全（CLcr30-60ml/min）患者发生临床事件和出血事件的危险性即有增加，CLcr 30ml/min大出血发生率增加最明显。因此在中度肾功能不全患者用药期间应严密监测，如何调整剂量目前没有相关研究。根据Extract-TIMI25研究，2007STEMI指南建议严重肾功能不全的患者（肌酐清除率30ml/分），依诺肝素应减少给药剂量。2、超重或肥胖患者：在治疗剂量范围内，依诺肝素药代动力学与体重

21、相关，给药剂量应根据体重调整。超重或肥胖者根据体重调整的剂量将超出推荐治疗剂量范围，有研究证实，肥胖个体按照体重-剂量调整给药方案，不增加出血风险，并可显著减少肥胖患者的死亡、心肌梗死发生率，因此肥胖人群按照体重-剂量调整方案给药，无需做额外调整。相反，研究发现低体重患者（女性45kg，男性75岁以上人群应用常规治疗剂量依诺肝素导致中风和颅内出血的发生率增加，Extract-TIMI25研究发现应用依诺肝素组轻度出血和大出血发生率分别为2.6%和3.1%，高于UFH的1.8%和1.4%，其中主要见于年龄75岁和肌酐清除率30ml/min患者。所以2007STEMI指南建议依诺肝素按年龄调整药物

22、剂量。4、出血高危人群：美国第8版ACCP抗栓治疗指南建议，接受低分子肝素治疗的患者计划手术，应于术前24小时停用低分子肝素。接受小手术或侵入性操作的患者，在保证止血前提下，建议术后12小时开始应用低分子肝素；对接受大手术或高出血风险手术的患者（如非心脏大手术、心脏手术），建议开始抗凝治疗时间至术后48-72小时，并确定出血已停止，同时平衡获益和出血风险，灵活掌握开始抗凝治疗时间。心脏永久起搏器植入术患者如需抗凝治疗，当日应停用低分子肝素，术后第2天重新开始应用。对长期服用华法令的患者发生ACS，因同时服用阿司匹林和氯吡格雷，出血风险高，建议根据临床情况决定是否应用依诺肝素，如应用依诺肝素抗凝

23、治疗，需停用华法令，同时监测INR。停用依诺肝素时须与华法令合用至少4天，INR达2.0-3.0。5、如何对抗依诺肝素出血：目前没有有效的方法完全中和低分子肝素。一旦发生急性出血事件，应平衡血栓和出血的风险。轻微出血者如病情需要，可在严密监测下继续应用抗凝药物，并考虑剂量减半。严重出血者应停用抗凝药物治疗。失血量过大、仍有持续活动性出血的休克患者，除了输注晶体液、胶体液和新鲜冷冻血浆和部分红细胞外，如系因依诺肝素过量注射导致的大出血，缓慢静脉注射鱼精蛋白可中和以上症状（1mg鱼精蛋白可中和1mg本品产生的抗凝作用），鱼精蛋白中和本品抗Xa活性最大达60。 （六）依诺肝素治疗建议：给药方法：1、建议皮下注射给药，禁止肌肉内注射；血液透析、体外循环时应通过静脉内给药