格列齐特凝胶骨架缓释片的研制

1、格列齐特凝胶骨架缓释片的研制         【摘要】  目的 制备格列齐特凝胶骨架缓释片，并考察其体外释放情况。方法 以HPMC为骨架材料，采用湿法制粒，制备格列齐特缓释片，考察了缓释片体外释放的影响因素，并与参比制剂（法国施维雅公司的Diamicron MR）进行比较。结果 格列齐特缓释片的释放受HPMC规格、HPMC用量、附加剂等的影响，释放曲线经f2（相似因子）判断，与参比制剂相似。结论 所制备的制剂处方合理，工艺可行，体外释放行为与Diamicron MR相似。 【关键词】  格列齐特

2、凝胶骨架片体放释放度Abstract:Objective To prepare the sustainedrelease hydrophilic matrix tablets of gliclazide. Method The HPMC matrix tablets of gliclazide were prepared with the wet method, using hydroxypropyl methycellulose (HPMC) as the matrix material. The release profile was investigated with the disso

3、lution test and compared with that of Diamicron MR. Results The samples had the similar sustainedrelease property with that of Diamicron MR and the release rate was influenced by formulations and processing factors, such as HPMC content, type of HPMC, presence of additive and so on. Conclusion This

4、formulation is rational, the preparation procedure is simple, and the in vitro release property is similar with that of Diamicron MR.Key words:gliclazide;hydrophilic matrix tablets;drug release rate糖尿病是仅次于心血管和肿瘤之后威胁人类健康的第三大杀手，WHO早在1997年就报告全世界有1.35亿人患有糖尿病，预计到2010年将达到2.4 亿。糖尿病在我国发病率逐年上升，目前已达3 000万以上，其

5、中2型糖尿病占90% 以上。格列齐特是第二代磺脲类口服降血糖药，由法国施维雅制药厂开发成功，商品名为达美康的片剂、胶囊剂，引进我国后，得到广大医生和专家的好评，现已成为第一线口服治疗2型糖尿病的药物，并列入国家基本医疗保险药品目录。   格列齐特普通片剂、胶囊剂的规格为80 mg，病人一般每天服用160 mg，分两次口服。两种普通制剂均存在病人服用不便、易忘服、漏服、血药浓度波动大、有发生低血糖的危险等缺点。法国施维雅公司研制了格列齐特缓释片，该制剂不仅减少给药次数和剂量、血药浓度平稳、不良反应发生率降低，同时提高了患者的依从性12。本文参照法国施维雅公司的格列齐特缓释片（

6、商品名 Diamicron MR，参比制剂），采用HPMC为骨架材料，研制了日服1次的格列齐特缓释片。1  材料与仪器1  药品与试剂   格列齐特原料药（山东力诺集团有限责任公司），格列齐特对照品（中国药品生物制品鉴定所），羟丙甲纤维素（日本信越公司，HPMC 65 SH 4 000，标示黏度4 Pa·s，简称HPMC SH 4 000； HPMC 65 SH 50，标示黏度5×10-2Pa·s，简称HPMC SH 50），乳糖（200目，新西兰乳糖有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（BASF），硬脂酸镁（湖州展望药业有限公司），

7、磷酸氢钙（湖州展望药业有限公司)。2  仪器   UV2300紫外分光光度计（上海天美），ZRS8G智能溶出实验仪（天津市天大天发科技有限公司），单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司）。2  方法与结果2.1  缓释片的制备工艺   原、辅料分别过150 目筛，按处方量称取格列齐特、磷酸氢钙、HPMC和乳糖，混合均匀，用质量浓度为50 g ·L-1的PVP乙醇溶液制软材，20 目筛制粒，40 以下干燥，18目筛整粒，加适量硬脂酸镁，混匀，用直径为8.0 mm的浅凹冲模压片。2.2  分析方法的建立a.格列

8、奇特;b.空白辅料图1  紫外吸收光谱（略）Fig. 1  UV spectra of gliclazide and additive in PBS solution (pH7.4)   由图1可见，格列齐特在228 nm波长处有最大紫外吸收。而辅料在该吸收波长处无吸收，故选择228 nm为测定波长。2.4  影响药物释放因素考察1  HPMC的规格对释药速率的影响   选择规格分别为SH 50，SH 1 500，SH 4 000的HPMC，用量为片重的25%，其他辅料相同，按“2.1”项下操作，测定不同时间的释放

9、度，绘制释放曲线，结果见图2。 HPMC SH 4 000;HPMC SH 1 500;HPMC SH 50图2  HPMC的规格对药物释放的影响（略）Fig. 2  The relationship between the different viscosities of HPMC and drug release rate (n=3)   由图2可知，HPMC的规格对药物的释放具有较大的影响，故可以通过选择合适规格的HPMC，使药物达到满意的释放。20 mg；15 mg；9 mg图3  HPMC SH 4 000 用量对药物释放的影响（略）

10、Fig. 3  The relationship between HPMC SH 4 000 content and drug release rate (n=3)         65 mg;45 mg;25 mg图4  HPMC SH 50 用量对药物释放的影响（略）Fig. 4  The relationship between HPMC SH 50 content anddrug release rate (n=3)   以上结果表明，处方中HPMC用量对药

11、物的释放也有较大的影响。淀粉;糊精;MCC;CaHPO4·2H2O图5  填充剂的种类对药物释放的影响（略）Fig. 5  The relationship between the kinds of filler and drug release rate (n=3)   以上结果表明，磷酸氢钙对药物的前期释放具有一定的缓释作用，又能使药物后期释放完全，故处方中选择磷酸氢钙为填充剂。甘露醇;糖粉;乳糖;糊精图6  致孔剂的种类对药物释放的影响（略）Fig. 6  The relationship between the ki

12、nds of poreforming materials and drug release rate (n=3)   以上结果表明，致孔剂的种类对药物的释放无显着性影响。46 kg;68 kg;810 kg图7  片剂的硬度对药物释放的影响（略）Fig. 7   The relationship between hardness and drug release rate (n=3)   以上结果表明，硬度对药物的释放无显着影响。2.5  正交实验优化处方   根据单因素实验的结果，分别选择HP

13、MC SH 50，HPMC SH 4 000，乳糖为三个因素，各取三水平，按照L9(34)正交表设计实验，并依据 Diamicron MR 的标准，2 h释放24，4 h释放45，12 h释放90为最佳处方。结果见表2。   根据结果可知，3因素的影响程度依次为乳糖 HPMC SH 50 HPMC SH 4 000。照处方8制得的片剂体外释放行为与参比制剂最为接近，因此选为优化处方。2.6  优化处方验证   照优化的处方制备格列齐特缓释片，测定体外释放度，并与参比制剂比较，结果见图8。按照相似因子法f2 (f2=50×lg1+1/n

14、(Rt-Tt)2-0.5×100)，Rt和Tt分别为参比制剂和自制样品在t时间内的累积释放度)判断自制片与参比制剂体外释放行为的相似程度。自制片;Diamicron MR图8  自制片与Diamicron MR体外释放行为比较（略）Fig. 8  The compared in vitro drug release rate between samples and MR (n=6)   结果表明，自制片与参比制剂的f2值为74，表明两者的体外释放行为相似。表2  正交试验结果及直观分析（略）Tab. 2  Calculati

15、on and Results of the Orthogonal ExperimentQ2，Q4，Q12 指2 h, 4 h和12 h的累积释放率；   K=24-Q2×1×100+45-Q4×1×100+90-Q12×1×100, K值越小,表示与普通制剂越接近。3  讨论3.1  在本制剂的处方中，HPMC的用量是影响药物释放的主要因素之一。从图3、图4可以看出，随着片剂中HPMC用量的增高，药物的释放速度变慢。这是由于片剂中HPMC用量增加，表面单位面积的HPMC含量增大，片剂水化速度加快

16、，可迅速形成凝胶层，使药物释放速度趋于缓慢。但HPMC用量对释放度的影响有一限度，即存在突变点3。当HPMC用量超过突变点时，继续增大HPMC用量不会明显降低药物的释放速度。3.2  HPMC的规格对药物释放也有较大的影响。本实验中单独使用HPMC SH 4 000或HPMC SH 50均不能很好地控制格列齐特的释放。单独用HPMC SH 4 000制备的格列齐特缓释片前期释放较快，而后期释放不完全。若单独用HPMC SH 50，在8 h内基本释放完全。因此，在凝胶骨架片中混合使用HPMC SH 4 000和HPMC SH 50，HPMC SH 50黏度低，水化速度快，可防止缓释片前

17、期释放过快，加入乳糖和磷酸氢钙可使骨架片后期释放加快，得以在12 h内释放完全。3.3  磷酸氢钙既能延缓药物的前期释放，也可加快药物的后期释放。这是由于磷酸氢钙在pH7.4的PBS缓冲溶液中的溶解度较低，使药物前期释放减慢，而后期磷酸氢钙对格列齐特具有一定的增溶作用，故能使药物释放完全。3.4  以不同压力制备了不同硬度的凝胶骨架片，结果表明硬度对释放影响不明显，这可能是因为本试验中所用两种规格HPMC的黏度较低，水化速度较快，压力虽然可使骨架片的孔道弯曲率和空隙率发生变化，但对骨架片药物释放相关的水化速度和溶涨影响不大所致。3.5  正交试验表明乳糖对药物的释放具有较大的影响，可能系处方中磷酸氢钙本身具有较强的缓释所用，使得致孔剂对药物释放影响较大。【参考文献】  1 GUNTRAM S.Gliclazide modified release: a critical review of pharmacodynamic, metabolic, and vasoprotective effectsJ.Met