钯催化交叉偶联反应及其在有机合成中的应用

1、第16卷第12期江苏技术师范学院学报JOURNAL OF JIANGSU TEACHERS UNIVERSITY OF TECHNOLOGY Vo l.16,No.12Dec .,20102010年12月0引言2010年的诺贝尔化学奖颁发给了三个有机化学家,理查德·海克(Richard Heck 、根岸英一(Ei-ichi Negishi和铃木章(Akira Suzuki ,他们发现的钯催化交叉偶联反应具有高度的选择性,在相对温和的条件下,形成碳-碳单键。在过去的40年里,这些反应成为有机化学家主要的非常有效的工具。该反应作为五个被授予诺贝尔化学奖反应之一,其重要性已不言而喻。前四个

2、反应分别是Grignard 反应(1912,Diels-Alder 反应(1950,Wittig 反应(1979和烯烃复分解(olefin metathesis 反应(2005。由Heck 、Negishi 和Suzuki 研究的钯催化碳-碳单键的成键反应给有机合成带来了巨大的影响,在靶向合成方面有很多的应用。这三个反应之所以被广泛应用于合成大量的天然化合物和具有生物活性的复杂分子结构的物质,主要是因为反应条件温和,大量的官能团在如此温和的条件下,能够不被破坏而保留下来。这三个反应同样也广泛应用于精细化学品工业和制药工业中。1钯催化交叉偶联反应Heck 反应的发现20世纪50年代过渡金属开始在

3、有机化学中发挥了相当大的作用,出现了大量的由过渡金属催化的构建有机化合物分子的反应。一家德国公司Wacker Chemie AG 以钯作为催化剂,以空气氧化乙烯生成乙醛,这一重要的方法在工业上称为Wacker 法1。Richard Heck 当时就职于美国Delaware 的一家化学公司,由于受到对化学生产中Wacker 法成功应用的日渐强烈的好奇心的驱使,他开始使用钯作为催化剂进行实验。1968年,Heck 就其成功的研究工作,以唯一作者的身份发表了一系列研究论文2-6。他报道了以钯为催化剂,首先与氯苯生成苯基氯化钯,后者与乙烯发生加成反应,随后发生消除反应,最终将苯环连接到乙烯分子上,从而

4、得到苯乙烯(见图1。苯乙烯是塑料聚苯乙烯的主要单体。钯催化交叉偶联反应及其在有机合成中的应用匡华(江苏技术师范学院化学与环境工程学院,江苏常州213001摘要:2010年诺贝尔化学奖由三位杰出的有机化学家,理查德·海克(Richard Heck 、根岸英一(Ei-ichiNegishi 和铃木章(Akira Suzuki 分享,他们研究的钯催化交叉偶联反应成为构建有机化合物分子中碳-碳单键的重要反应,对于学术研究产生了重要的影响。由于反应条件温和,化学选择性高而被广泛应用于复杂的药物和生物活性物质的工业生产。关键词:钯催化交叉偶联反应;Heck 反应;Negishi 反应;Suzuk

5、i 反应中图分类号:O621.3文献标识码:A 文章编号:1674-8522(201012-0008-06收稿日期:2010-10-12;修回日期:2010-11-16作者简介:匡华(1966-,女,江苏扬州人,副教授,硕士,研究方向为有机合成。四年后的1972年,经过进一步的优化研究,Heck 发现了以他的名字命名的Heck 反应7,扩大了该反应在有机合成中的应用范围,成为构建碳-碳单键最重要的反应之一。在Heck 反应中,以钯为催化剂,钯首先与含有卤原子(如氯原子的卤代烃结合,然后再与含有碳碳双键的烯烃结合。也就是说,钯提供了碳原子的会合点,碳原子与钯原子连接,所连接的位置正是反应期望发生

6、的部位。1968年,Fitton 发现了芳基卤化物与Pd(0生成芳基钯卤化物的反应8-9,Heck 利用该反应制备了偶联反应所需要的芳基钯卤化物,由此,以钯为催化剂,完成了烯烃的芳基化反应。Heck 反应及其机理如图2所示 。图1Heck 以钯为催化剂合成苯乙烯图2Heck 反应及其机理Heck 反应与Grignard 反应相比,具有更好的化学选择性。Grignard 反应是第一个获得诺贝尔化学奖的有机化学反应,通过格氏反应成键的方法在有机化学反应中极其重要,格氏试剂使用的是有机镁卤化物与极性不饱和键化合物反应。但是,在构建大分子时,格氏反应有其局限性,由于格氏试剂的高度活泼性,会与几种不同的

7、碳原子反应,因而反应选择性较差,产生过多的不需要的副产物。Richard Heck 使用了有机钯卤化物与非极性的烯烃类化合物,烯烃中的碳原子本身具有弱的活泼性,当它与钯原子结合后,活泼性增加,更容易与其它碳原子反应,因而显示出更好的化学选择性。Heck 反应已被用于100多种不同的天然产物和生物活性物质的合成。例如,通过分子内的Heck 反应,构建了吗啡的分子骨架,其产物经过若干步反应后转变为吗啡(Morphine 10,反应式见图3 。图3Heck 反应用于天然物吗啡的合成第12期匡华:钯催化交叉偶联反应及其在有机合成中的应用9特别值得关注的是,Heck 反应在常温下进行,这一温和的反应条件

8、对于工业化生产具有特别重要的应用价值。例如,大规模生产的抗炎药物萘普生(Naproxen ,抗哮喘药物孟鲁司特(Montelukast 以及1994年汽巴嘉基(Ciba-Geigy 公司开发的磺酰脲除草剂氟磺隆(Prosulforon 11(见图4,关键步骤均应用了Heck 反应 。图4Heck 反应用于氟磺隆的工业生产路线2Negishi 反应温和条件下的偶联反应根岸英一(Ei-ichi Negishi 和铃木章(Akira Suzuki 二人均曾经与1979年的诺贝尔化学奖得主Her-bert Brown 共事,他们扩展了Heck 反应的应用范围,改变了Heck 反应对第二个参与反应的分子

9、的结构要求。Heck 反应中所要求的含有双键的烯烃分子分别被有机锌分子(Negishi 反应和有机硼分子(Suzuki 反应代替。1976年Ei-ichi Negishi 开始研究用于钯催化偶联反应的化学选择性更好的有机金属化合物。他首先使用了有机锌化合物和有机铝化合物,理想的实验结果促使他尝试选择反应活性更低的有机金属化合物,最终在1977年,Negishi 以有机锌化合物作为钯催化偶联反应的亲核试剂,取得了突破性的进展12-13。Negishi 反应式如图5所示:图5Negishi 反应使用有机锌化合物代替烯烃分子后,碳原子变得更加的不活泼,但是,锌原子可以帮助碳原子与钯原子结合,随后,当

10、与钯原子结合的碳原子遇到另一个碳原子时,它们很容易发生偶联反应。钯催化交叉偶联反应,在反应中显示出高度的精确性,因而得到较少的副产物,是选择性更好的反应。与其它的有机金属化合物,有机镁化合物或有机锂化合物反应相比,使用有机锌化合物,收率更高。因此,Negishi 反应也成为构建碳碳单键的非常重要的方法。Negishi 反应同样被经常用于天然物的合成。例如,来自于海洋中的天然抗病毒物质hennoxazole A 14(见图6和5-HT1A 拮抗剂15(1997年礼来公司开发,见图6均采用了Negishi 反应。图6Negishi 反应在精细化学品生产中 的应用10第16卷江苏技术师范学院学报Pu

11、miliotoxin A 是在箭毒蛙科(Dedrobatodae 皮下发现的用于防御的剧毒生物碱。其全合成的关键步骤采用了Negishi 反应16(见图7 。图7Negishi 反应用于合成Pumiliotoxin A3Suzuki 反应实用的工业生产方法1978年Negishi 注意到了在钯催化剂存在下,有机硼化合物与卤代烃的反应,但是没有对其进行深入研究。1979年,Suzuki 及其合作者在两篇论文中分别报道了在钯催化偶联反应中,在碱存在条件下,有机硼化合物与乙烯基卤化物和芳基卤化物的反应17-18,该反应被称之为Suzuki 反应。有机硼试剂被碱活化为硼酸酯中间体,使得有机分子从硼原子

12、转移到钯原子上更为容易。Suzuki 反应后来被扩展到卤代烃的偶联。Suzuki 反应式如图8所示。更进一步的进展是发现芳基硼酸能够参与钯催化的交叉偶联反应,而且所使用的碱,其碱性越弱,反应效果越好。有机硼化合物的稳定性及其弱的亲核性使该反应具有更高的实用价值。硼是到目前为止发现的最温和的活化试剂,且毒性比锌低。尤其在大规模应用时,低毒显示出特别的优势,Suzuki 反应广泛应用于制药工业 。图8Suzuki 反应例如,Suzuki 反应已用于生产数以千吨的保护农作物的抗病毒农药Boscalid 19-20(1997年BASF 公司(见图9。抗病毒的溴代吲哚生物碱dragmacidin F ,

13、由生活在意大利海滨的海绵体内分离得到,早期实验室研究表明dragmacidin F 能影响疱疹病毒和HIV 病毒的代谢21,dragmacidin F 的合成采用了Suzuki 反应(见图9。由于Suzuki 反应可以在非常温和的条件下进行,Boscalid 和dragmacidin F 分子中的很多官能团都可得以稳定存在,因而具有高度的化学选择性 。抗肿瘤剂(+-Dynemicin A 的合成22关键步骤也采用了Suzuki 反应(见图10。图9Suzuki 反应分别用于抗病毒农药和天然物的合成第12期匡华:钯催化交叉偶联反应及其在有机合成中的应用11图10Suzuki 反应用于抗肿瘤剂(+

14、-dynemicin A 的合 成4钯催化交叉偶联反应成为寻找新药的重要手段化学家使用钯催化交叉偶联反应来修饰天然药物,以提高其药效。万古霉素(Vancomycin 是其中一例,万古霉素最早于20世纪50年代由采自婆罗洲丛林中的泥土样品中分离得到。现在,万古霉素用于抗金黄色葡萄球菌和肠球菌,这些细菌已经对我们常用的抗生素产生了抗药性。这两种细菌通常是无害的,但是在移植手术后也会引起伤口感染等一些问题,因此,科学家正试图修饰万古霉素的结构,使之能有效应用于对万古霉素具有抗药性的菌株。通过使用钯催化交叉偶联反应,他们已经合成得到了万古霉素的类似物,并用于耐受菌。正如奇迹般地运用钯催化交叉偶联反应合

15、成了海洋生物海绵毒素discodermolide (图11,钯催化交叉偶联反应已成为寻找新药的重要手段。现在,全球的科学家都把海洋视为一个巨大的药物库。他们从海洋生物中分离得到了上千种的物质,对于这些物质的研究将带来进一步的科学发现。除了discodermolide ,化学家还通过钯催化交叉偶联反应,人工合成了diazonamide A ,这是一种存在于某种菲律宾海鞘类动物体内的物质。实验室研究结果已经证明,diazonamide A 能有效对抗结肠肿瘤细胞,并且不具有其它抗癌药物的副作用。图11discodermolide 的结构尽管自Richard Heck 发现Heck 反应已经过去了4

16、0余年,钯催化的交叉偶联反应仍在发展之中。Heck 反应、Negishi 反应和Suzuki 反应以及其后衍生出的许多反应已经极大地提高了有机合成化学的效率,很少有反应能够像钯催化交叉偶联反应这样对于学术研究和工业生产都具有极其重要的意义。利用这些反应,已经成功生产了大量的与人们日常生活许多方面密切相关的复杂分子,包括药物、农药和高科技材料,天然物和生物活性物质,人类因此而获益匪浅,这也是这三个反应获得诺贝尔化学奖的原因所在,考虑到世界范围内的不断发展,这些反应在未来将有可能变得更加重要。参考文献:1Smidt J,Hanfner W,Jira R,et al.Katalytische Ums

17、etzungen von Olefinen an Platinmetall-Verbindungen Das Consortium-Verfahrenzur Herstellung von AcetaldehydJ.Angew Chem,1959,71(5:176-182.2Heck R F.Acylation,methylation,and carboxyalkylation of olefins by Group VIII metal derivatives J.J Am Chem Soc,1968,90(20:5518-5526.3Heck R F.The arylation of al

18、lylic alcohols with organopalladium compounds.A new synthesis of 3-aryl aldehydes and ketonesJ.JAm Chem Soc,1968,90(20:5526-5531.12第16卷江苏技术师范学院学报第 12 期 匡 华： 钯催化交叉偶联反应及其在有机合成中的应用 13 4 Heck R F.Allylation of aromatic compounds with organopalladium saltsJ.J Am Chem Soc,1968,90 ） （20 :5531- 5534. 5 Heck

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