家族性混合型高脂血症临床诊断标准及遗传流行病学研究进展

1、家族性混合型高脂血症：临床诊断标准及遗传流行病学研究进展中分类号：R589.2文献标识码：A文章编号：1004-3934(2000)03-0144-03Familial Comb ined Hyperlipidaemia:Adva nee in Research of Cli nical Diag no stie Sta ndard and Hereditary EpidemiologyPEI Wei-do ng,WU Xi-gui, HUI Ru-tai, LIU Li-she ng(In stitute of Cardiovascular Diseases and Research Div

2、isi on of China-Germa ny Molecule Medical Scie nce,Fu Wai Hospitel of CAMS & PUMC,Beiji ng 100037)家族性混合型高脂血症(familial combined hyperlipidaemia;FCHL) 是具 有复杂数量性状由遗传和环境因素共同决定的多基因常染色体显性遗传病：1：。1973年Goldstein JL 和Rose HG在心肌梗死的幸存者中发现，并于1986年由Goldstein在美国西雅学术会议上首次加以命名。FCHL常合并高血压、糖尿病 并导致动脉粥样硬化及早发冠心病，是较常见

3、的高脂血症：1-4»本文就FCHL的临床诊断标准、遗传流行病学、低密度脂蛋白(LDL)颗粒的理化特征及其易感基 因研究进展进行综述。1 FCHL的临床诊断标准1.1 FCHL的定义及LDL颗粒的理化特征：FCHL是以家族成员血浆甘油三酯和/或总胆固醇及载脂蛋白B,极低密度脂 蛋白-胆固醇，低密度脂蛋白-胆固醇升高为特征的脂蛋白代谢紊乱的多基因遗 传病：4,5：，具有明显的家族聚集性：6,7：，但不符合孟德尔方式遗传。许多研究证实血浆载脂蛋白B水平升高和小颗粒LDL是FCHL区别于其它血 脂异常的重要特征。LDL颗粒有生化异质性，颗粒大小和密度均不同 ：门，LDL 颗粒物理和化学特性的

4、不同可影响血浆甘油三酯水平并导致FCH严。Donner实验室采用密度梯度超速离心和梯度凝胶电泳将 LDL分为4种亚型，LDL亚型 呈偏态分布：4,5二 正常个体多见LDL亚型，而FCHL患者中则以致密的LDL3亚 型多见，且FCHL患者的LDL颗粒直径比一般人群的小，用非变性凝胶电泳分析 发现，FCHLB族成员中大颗粒LDL占29%为常染色体显性遗传方式，而 71% 为小颗粒LDL，很可能小颗粒LDL是FCHL冠心病发生发展的一个遗传标记家族性混合型高脂血症，家族性高甘油三酯血症，家族性异常B脂蛋白血症，家族性高胆固醇血症临床特征的鉴别诊断家族性混合 型高脂血症家族性咼甘 油三酯血症家族性异常

5、B 脂蛋白血症家族性高 胆固醇血症早发动脉粥样硬化+/-+黄色脂瘤跟腱-+/-+伸肌腱-+/-+掌部-+/-皮下结节-+血浆载脂蛋白B增加+-LDL受体功能降低-+20岁前患高脂血症-+-+小而致密的LDL+胆汁酸合成障碍-+注：+，定存在；+，存在；+/-，可能存在。1o1.2 FCHL与其它脂质紊乱性疾病的区别1, 2, 51.3 FCHL的临床诊断标准：根据国外文献，临床诊断标准可根据以下临床及生化特征进行判定：2。（1） 一级亲属有多种脂蛋白表型（n a、Ub和W型）。根据Fredrickson和 Lees的高脂血症分型标准，FCHUSn a、nb和W表型。FCHL家族中以nb表 型多

6、见：2。FCHL的临床诊断由受累家族成员一级亲属血浆总胆固醇和甘油三酯 是否升高而定，受累亲属的血浆总胆固醇，甘油三酯的判定标准为：高于人群 调查中正态分布的90炳分位点为异常，未受累亲属则为低于 75臥分位点:5 血浆低密度脂蛋白-胆固醇，极低密度脂蛋白-胆固醇大于90炳分位点为异 常；（2）受累的家族成员至少有一人血浆甘油三酯升高；（3）血浆载脂蛋白B浓 度升高，大于90臥分位点；（4） 一级亲属中无黄色脂瘤、无载脂蛋白 巳等位基 因纯合型个体；（5）同一家族中双亲至少一人及另外一名家族成员患高脂血症； 有早发心血管病家族史；（7）血浆高密度脂蛋白2浓度降低；（8）排除肝、 肾、甲状腺、糖

7、尿病等继发性因素所致的高脂血症。2 FCHL的流行病学研究2.1 FCHL的流行特征：FCHL在一般人群中的发病率是0.5%2%是家族性高胆固醇血症发病率的 3倍，在脂质紊乱性疾病中的发病率较高。FCHL家族同胞中有一半受累，男 女各半。FCHL成年人有完全的外显率，一级亲属中一半以上有显性遗传特征， 儿童却有不完全的外显率，但 FCHL家族成员的儿童仍有血脂升高倾向。FCHL患者在60岁前发展为冠心病，人群调查发现冠心病人中约10%-15%患有本病5。FCHL勺家族成员经常合并高血压及肥胖，称为家族性脂质异常性高血压， 其家族同胞中30%患有FCHL而其它70%!于有不同特征的脂质异常性高血

8、压 患者。研究发现原发性高血压的患者中 1/6的同胞有FCHL FCHL的高血压患者 极低密度脂蛋白胆固醇升高196%空腹血浆胰岛素水平升高73%(p=0.003)，血 浆载脂蛋白B升高33%(p=0.002)，但身体肥胖指数和皮褶厚度并无不同。Pay研究发现16%勺FCHL患者血浆脂蛋白(a)浓度升高，提示FCHL合并血浆脂蛋白 (a)升高是导致早发冠心病的原因。流行病学资料显示FCHL患者甘油三酯升高的患者糖尿病的发病率增加。赫尔辛基心脏研究中心发现FCHL脂质异常的个体比单独血浆低密度脂蛋白 -胆固醇或甘油三酯升高的个体所致冠心病的发病率 高。2.2 FCHL影响的因素FCHL不同的家庭

9、有不同的环境和遗传因素相互作用，不同基因的突变可增 加FCHL的易患性。因此，遗传异质性，不完全显性，基因之间以及基因与环境 间的相互作用共同决定FCHL的发生、发展过程：6。许多流行病学研究已证实各种环境因素如饮食、吸烟、饮酒、过度紧张、 感染、体育锻炼的数量和质量可影响血浆 FCHL患者的高密度脂蛋白胆固醇水平 ：8：，在FCHL家族中虽有较低的高密度脂蛋白胆固醇水平，但与一般人群的高 密度脂蛋白胆固醇水平无显著性差异："。FCH傢族成员中小颗粒的LDL与血浆 载脂蛋白B,甘油三酯升高及低水平的高密度脂蛋白胆固醇存在有意义的相 关，其家族成员平均甘油三酯水平为 184mg/dl(

10、2.08mmol/L) 1。横断面研究显 示小颗粒LDL可能是高甘油三酯，低水平高密度脂蛋白胆固醇或X综合征的标记，可能是FCHL致早发冠心病的原因之一 。而以大颗粒LDL为主的FCHL家 族成员平均甘油三酯水平基本正常，血浆载脂蛋白B平均水平也较高。有报道显示FCHL家族成员血浆载脂蛋白A- I /A- n的比值降低。高甘油三酯血症的许多个体具有 X综合征，可能胰岛素抵抗是起因之一， 胰岛素抵抗将加重高脂血症的严重程度。调整身体肥胖指数后，FCHL空腹胰 岛素水平明显高于对照组pv 0.004)，空腹血糖并无差异。有缺血性心脏病的 FCHL与正常人群相比，前者存在明显的胰岛素抵抗 (p v0

11、.02) ： 10： 0 Bredie研究 认为FCHL中的非肥胖人群与未受累的亲属相比存在胰岛素抵抗：11：。因此胰岛素水平是衡量FCHL的重要指标之一。有研究认为肌肉组织中的脂蛋白脂酶活性 也与胰岛素抵抗相关03 FCHU的遗传学3.1 小颗粒LDL的易感基因：越来越多的研究证实LDL亚型颗粒的构成是由遗传因素决定的：1 12： o小颗 粒LDL作为FCHL的重要特征，其易感基因将在一定程度上决定FCHL的表型性状販。FCHL家族成员中小颗粒LDL属于孟德尔显性遗传方式:7： o Fisher等5 个家系的研究报道认为有一个遗传位点决定LDL亚型颗粒的构成，血脂正常家系陀和FCHL家系的复

12、合分离分析显示有一个主基因决定小颗粒LDLo但是，近来在血脂正常人群和高血脂人群中的研究显示遗传因素仅能解释LDL颗粒大小和密度变异的 40%，而 60%是由环境因素决定的 130由 9个追踪搜集的51个家族成员的连锁分析发现位于 19号染色体LDL受体基因附近的一个位点 强烈地与小颗粒LDL相连锁(LOD score=4.43)，而胰岛素受体基因则显示微弱 连锁:14。 Haffner等认为载脂蛋白E基因变异不仅与血浆LDL胆固醇相关，而 且也与LDL亚型颗粒的构成相关取。另一研究发现男性高胰岛素患者载脂蛋白 B基因EcoRI酶切位点多态性与小颗粒 LDL有关。除此之外，位于11号染色体 的

13、载脂蛋白CM、16号染色体的胆固醇卵磷脂酰基转移酶基因及位于 6号染色 体的锰过氧化物歧化酶基因连锁分析证实都与小颗粒LDL相连锁。很可能这些与之连锁基因的蛋白产物在小颗粒 LDL的代谢过程中起重要作用。3.2 FCHL的遗传流行病学： 早发动脉粥样硬化的患者中发现血浆高密度脂蛋白胆固醇水平降低存在脂 蛋白脂酶基因(Asn291-Ser)突变。对荷兰17个FCHL家系的筛查证实该突变与 血浆极低密度脂蛋白升高相关，但并不影响血浆LDL胆固醇浓度，说明该突变可能是FCHL的遗传易感位点之一：可。研究发现基因和环境间的相互作用与脂 蛋白脂酶基因的异常表达有关。有脂蛋白脂酶缺陷的杂合子患者仅能解释

14、FCHL 患者的10%但Babirak等研究发现36%勺FCHL患者有低水平的脂蛋白脂酶活 性。回归分析显示载脂蛋白B、载脂蛋白CM和脂蛋白脂酶基因的突变与血浆甘 油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白 A1和载脂蛋白B呈有意义的相关，这 些侯选基因编码蛋白区域的变异可影响脂蛋白代谢和脂蛋白水平6。55个家系的复合分离分析暗示有一个主基因明显地影响FCHL患者的血浆甘油三酯水平，遗传可解释 FCHL血浆甘油三酯水平变异的20% Hayase研究认 为高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白 AI的遗传度分别是0.43和0.66。 Hamsten 及其同事的家族研究认为遗传因素可影响血浆甘油三酯浓度变异的33

15、%，环境因素如吸烟、饮酒、肥胖可影响 23%，提示遗传是主要的决定因素，该研究结 果暗示 3 个家族中几乎一半是由遗传因素导致血浆甘油三酯浓度的变异。遗传学的连锁研究目前还没有最终确定 FCHL的易感基因。Wojciechowski 家系的连锁分析显示载脂蛋白 AI - CM -AW基因簇的变异是导致FCHL的个易 感区域(LOD SCORE=6.86齐，但存在很大争议。即便如此该基因簇仍在脂蛋白 的调节中发挥较大作用。在多个不同人群研究中证实该基因簇DNA片段的变异导致严重的血脂异常，参与血脂的转运和代谢。调整了年龄、性别、身体肥胖 指数后，血浆载脂蛋白AI，载脂蛋白B、高密度脂蛋白胆固醇、

16、甘油三酯及总 胆固醇与载脂蛋白AI - CM -AW基因簇多态性位点相关：厲。该区域可能是动脉 粥样硬化最重要的遗传决定因子。人类基因组计划建立的 5 000 多个遗传标记为利用基因组扫描技术研究遗 传标记与数量性状的关系提供了可能，大规模的家系研究是寻找其它侯选基因 和未知遗传易感位点的有效研究方法。在我国，临床医生、流行病学家及遗传 学家的积极合作是收集家系进行基因定位克隆的最佳途径。结语认知FCHL已有许多年，但是当面对高脂血症时，仅有少数内科医生考虑本 病，因此告知内科医生FCHL是种明显的遗传病是非常重要的，对怀疑有 FCHL的患者应当进行家族血脂测定，并筛查是否有早发冠心病家族史，

17、加强对 FCHL高危人群的干预是预防心血管病发生的有效途径。裴卫东(中国医学科学院、中国协和医科大学、阜外心血管病医院、心血管病 研究所、中德分子医学研究室，北京 100037)吴锡桂(中国医学科学院、中国协和医科大学、阜外心血管病医院、心血管病 研究所、中德分子医学研究室，北京 100037)惠汝太(中国医学科学院、中国协和医科大学、阜外心血管病医院、心血管病 研究所、中德分子医学研究室，北京 100037)刘力生(中国医学科学院、中国协和医科大学、阜外心血管病医院、心血管病 研究所、中德分子医学研究室，北京 100037)参考文献 1 Austin MA,Brunzell JD,Fitch

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