《抗艾滋病药物》

1、抗病毒药物的分类及作用机理抗病毒药物的分类及作用机理1/12/2022整理课件2l鸡尾酒疗法，原指鸡尾酒疗法，原指“高效抗逆转录高效抗逆转录病毒治疗病毒治疗”（HAART），由美籍），由美籍华裔科学家华裔科学家何大一何大一于于1996年提出，年提出，是通过三种或三种以上的抗病毒药是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗物联合使用来治疗艾滋病艾滋病。该疗法。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延全部恢复，从而延

2、缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。该疗长患者生命，提高生活质量。该疗法把法把蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的与多种抗病毒的药物混合使用，从而使艾滋病得到药物混合使用，从而使艾滋病得到有效的控制有效的控制。1/12/2022整理课件3l剔除体内残留细胞成为治疗关键剔除体内残留细胞成为治疗关键“鸡尾酒鸡尾酒”治治疗发挥了很大的作用，至少可以使患者发病时疗发挥了很大的作用，至少可以使患者发病时间延后数年，近年美国艾滋病死亡逐年下降就间延后数年，近年美国艾滋病死亡逐年下降就是证明。但是他们很快发现，是证明。但是他们很快发现，“鸡尾酒鸡尾酒”疗效疗效不是不是100%，病人必须长期服药，而不能

3、得到，病人必须长期服药，而不能得到根治。长期服药会造成包括脂质营养不良、背根治。长期服药会造成包括脂质营养不良、背腹部脂肪异常堆积、血脂浓度异常升高等毒副腹部脂肪异常堆积、血脂浓度异常升高等毒副作用，其中最严重的是作用，其中最严重的是肝功能衰竭肝功能衰竭和和糖尿病糖尿病。另外每年每人约另外每年每人约1.2万美元的昂贵药价，令绝大万美元的昂贵药价，令绝大多数病人望而止步。多数病人望而止步。 1/12/2022整理课件4l从前用外国鸡尾酒疗法，费用非常昂贵，从前用外国鸡尾酒疗法，费用非常昂贵，达到达到1万元万元/月，到了月，到了2002年，通过艾滋病年，通过艾滋病医学专家们的不断改进，把费用降到了

4、医学专家们的不断改进，把费用降到了3000元元/月，到了月，到了2009年，年，中国中国生产出国生产出国产药，费用大为降低，大约每月只需产药，费用大为降低，大约每月只需480多元。这使得更多的艾滋病人有能力承多元。这使得更多的艾滋病人有能力承担起这个医疗费用。担起这个医疗费用。 v1995 年中国年中国 AIDS 病人，每人每年的平衡药费约为病人，每人每年的平衡药费约为8万元。万元。v2002 年国内病人，每人每年的平均药费约年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。万元。v2002 年国家药监局批准仿制生产年国家药监局批准仿制生产4 种国外抗种国外抗 HIV 药物，即药物，即 齐多夫定（齐多夫

5、定（Zidovudine）、去羟肌苷（）、去羟肌苷（Didanosine）、司他）、司他夫定（夫定（Stavudine）和奈韦拉平（）和奈韦拉平（Nevirapine）。）。v国产化药物可使病人用药费用降至每年约国产化药物可使病人用药费用降至每年约 30005000 元。元。1/12/2022整理课件6优点：优点： 疗效明显优于单方药疗效明显优于单方药 延缓药物抗药性的产生延缓药物抗药性的产生缺点：缺点： 剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副 作用使病人难以忍受作用使病人难以忍受 服药次数频繁，病人难以坚持服药次数频繁，病人难以坚持 药品价格昂贵，病人难以承

6、受药品价格昂贵，病人难以承受1/12/2022整理课件7l2010年年3月月28日，国际权威医学学术刊物日，国际权威医学学术刊物柳叶刀柳叶刀刊登学术报告说，在针对艾滋病发病者的治疗中，使刊登学术报告说，在针对艾滋病发病者的治疗中，使用用“鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法”并辅以抗生素治疗可有效降低患者并辅以抗生素治疗可有效降低患者在一定时间内的死亡率。在一定时间内的死亡率。 l法新社援引报告内容报道，抗生素复方法新社援引报告内容报道，抗生素复方磺胺甲基磺胺甲基异恶唑异恶唑（中文名（中文名复方新诺明复方新诺明、SMZ）是多年前常用的）是多年前常用的广谱抗生药，价格低廉。将这类抗生素与俗称广谱抗生药，价格低廉

7、。将这类抗生素与俗称“鸡尾鸡尾酒疗法酒疗法”的抗逆转录酶病毒疗法配合使用，可有效降的抗逆转录酶病毒疗法配合使用，可有效降低艾滋病发病者的死亡率。研究发现，在使用低艾滋病发病者的死亡率。研究发现，在使用“鸡尾鸡尾酒疗法酒疗法”的前三个月，同步使用抗生素辅助治疗可以的前三个月，同步使用抗生素辅助治疗可以使患者使患者3个月内死亡率降低个月内死亡率降低59%；使用；使用“鸡尾酒疗鸡尾酒疗法法”72周后周后，同步使用抗生素治疗的患者死亡率较不，同步使用抗生素治疗的患者死亡率较不使用者低使用者低35%。 v1983 年年 Dr. Luc Montagnier 等人首先发现等人首先发现 AIDS 的病因的病

8、因HIV(Human immunodeficiency virus)。v1984 年年Dr. Robert Gallo研究小组证实了的研究小组证实了的Dr. Montagnier研究成果。研究成果。vHIV 是是 RNA 病毒，分为病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。两种。 2个单链个单链 RNA 表面为双脂膜表面为双脂膜 酶酶（RT，pH，Ig） 结构蛋白结构蛋白（p24，p17，p7） 糖蛋白糖蛋白gp120，gp41v HIV 体外不能繁殖，借助人体细胞复制体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。再生。v HIV 在血液中的半衰期小于在血液中的半衰期小于6h，但进入，但进入细胞内每天产生

9、约细胞内每天产生约 1010- 1012 病毒颗粒，病毒颗粒，每年大约可繁殖每年大约可繁殖 140 代。代。vHIV复制过程大致可分为七个步骤：复制过程大致可分为七个步骤：l病毒进攻细胞病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与与CD4受体结合受体结合l融合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化：病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。后与细胞膜进行融合。l逆转录逆转录（Reverse transcription）：进入细胞：进入细胞的单链病毒的单链病毒RNA在在HIV-RT作用下合成双链作用下合成双链病毒病毒DNA。l整合整合（Integra

10、tion）：双链病毒：双链病毒DNA在整合酶在整合酶作用下进入细胞核内。作用下进入细胞核内。l转录转录（Transcription）：病毒：病毒DNA借助细胞核借助细胞核转录大量病毒转录大量病毒RNA。l转译转译（Translation）：病毒：病毒RNA合成长链蛋白。合成长链蛋白。l组合并溢出组合并溢出 (Assembly & Budding)：病毒：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。出细胞，进攻其他细胞。1/12/2022整理课件12v按作用机制分为四类：按作用机制分为四类： A：核苷类逆转录酶抑制剂（

11、核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS） B：非核苷类逆转录酶抑制剂（非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS） C：蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（PIS） D：融合抑制剂（融合抑制剂（FIS） 针对针对HIV一一1的治疗研究经历了多个阶段，现在已有的治疗研究经历了多个阶段，现在已有25种抗种抗HIV一一1的药物通过了美国的药物通过了美国FDA许可许可 。抗抗AIDS药物药物名名 称称批准日期批准日期公公 司司NRTIS齐多夫定齐多夫定(Zidovudine, AZT)1987. 3Glaxo Smith Kline去羟肌苷去羟肌苷(Didanosine, ddI)1991. 10Bristol Myer

12、s Squibb扎西他宾扎西他宾(Zaicitabine, ddC)1992. 6Roche司他夫定司他夫定(Stavudine, d4T)1994. 6Bristol Myers Squibb拉米夫定拉米夫定(Lamivudine, 3TC)1995. 11Glaxo Smith Kline双汰芝双汰芝(AZT + 3TC)1997. 9Glaxo Smith Kline阿巴卡伟阿巴卡伟(Abacavir, ABC)1998. 12Glaxo Smith Kline三协维三协维(AZT + 3TC+ ABC)2000. 11Glaxo Smith Kline替诺福韦替诺福韦(Tenofovi

13、r)2001. 10Glaxo Smith KlineNNRTIS奈韦拉平奈韦拉平(Nevirapine)1996. 6Boehring Roxane地拉韦啶地拉韦啶(Delavirdine)1997. 4Pharmacia依非韦伦依非韦伦(Efavirenz)1998. 9Bristol Meyers Squibb/DupontPIS沙奎那韦沙奎那韦(硬胶囊硬胶囊)1995. 12 Roche茚地那韦茚地那韦(Indinavir)1996. 3Merck利托那韦利托那韦(Ritonavir)1996. 3Abbott沙奎那韦沙奎那韦(软胶囊软胶囊)1997. 7Roche奈非那韦奈非那韦(N

14、elfinavir)1993. 3Rfizer, Roche安普那韦安普那韦(Amprenavir)1999. 4Glaxo Smith Kline洛匹那韦洛匹那韦2000. 9AbbotFIST202003. 3Trimeris1/12/2022整理课件16l核苷核苷类类逆转录酶逆转录酶抑制抑制剂是最先问世、开剂是最先问世、开发发品种品种较多的一类较多的一类药物药物，临床证实对，临床证实对HIV复制复制具有很强的抑制具有很强的抑制作用作用 。1/12/2022整理课件17l作用机理：通过作用机理：通过阻断阻断病毒病毒RNA基因基因的逆的逆转录，即阻断病毒的双股转录，即阻断病毒的双股DNA的形

15、成，的形成，使病毒失去复制的模板。此类药物首先使病毒失去复制的模板。此类药物首先进入被进入被感染感染的细胞，然后磷酸化形成具的细胞，然后磷酸化形成具有活性的双脱氧核苷三磷酸有活性的双脱氧核苷三磷酸化合物化合物，竞，竞争性抑制争性抑制艾滋病艾滋病病毒逆转录酶，可导致病毒逆转录酶，可导致未未成熟成熟的的DNA链合成终结，从而病毒复链合成终结，从而病毒复制受到抑制。制受到抑制。1/12/2022整理课件18vNNRTIS的作用机理的作用机理作用部位：作用部位：HIV-1RT疏水腔疏水腔 (亲脂性强亲脂性强)与其底物与其底物 作用部位作用部位1nm处。处。作用方式：作用方式：NNRTI进入进入“疏水腔

16、疏水腔”后与其表面的活后与其表面的活 性性AA形成稳定的复合物。形成稳定的复合物。作用机理：作用机理：改变改变HIV-1RT的构象而影响到底物作的构象而影响到底物作 用部位构象的变化，而使酶丧失逆转用部位构象的变化，而使酶丧失逆转 录病毒录病毒DNA的正常功能。的正常功能。vNNRTIS有非常强的抑制活性，有非常强的抑制活性，IC50可达可达nM。v HIV-PR图图，P145构象，物理有机化学的一个重要概念。分子中由于共价单键的旋转所表构象，物理有机化学的一个重要概念。分子中由于共价单键的旋转所表现出的原子或基团的不同空间排列。现出的原子或基团的不同空间排列。v作用机制：作用机制：将基因和将

17、基因和基因表达基因表达所产生的蛋白所产生的蛋白裂解裂解，成为具有活性的成为具有活性的病毒病毒结构蛋白和酶，是结构蛋白和酶，是抑制抑制HIV病毒病毒复制复制的关键物质。的关键物质。 vHIV-PR抑制剂：抑制剂：它是基于酶的结构和作用机制它是基于酶的结构和作用机制而设计的一类药物，是模仿多肽结构和水解反应而设计的一类药物，是模仿多肽结构和水解反应的过渡态，使药物和酶之间有很强的亲和力。的过渡态，使药物和酶之间有很强的亲和力。vHIV-PR抑制剂抑制剂可逆性地占据了酶与底物作用的可逆性地占据了酶与底物作用的空间，使空间，使HIV-PR不能与底物结合而水解相应的不能与底物结合而水解相应的肽键肽。肽键

18、肽。v Saquinavir沙奎那韦沙奎那韦、Ritonavir、茚地那韦茚地那韦、奈非那韦奈非那韦、Amprenavir、Lopinavir。v 结构特点：结构特点：多肽分子中都含有一个不可水解的羟乙基多肽分子中都含有一个不可水解的羟乙基( )结构。结构。v 单独使用单独使用412周，体内病毒降低周，体内病毒降低23个数量级。个数量级。v 与与NRTI联合使用时，联合使用时，6095%的病人体内病毒可降低到血液中检测不出，的病人体内病毒可降低到血液中检测不出，是最有效药物。是最有效药物。v 缺点：缺点：易与血液中很多蛋白结合，且体内代谢快，临床用量大。易与血液中很多蛋白结合，且体内代谢快，临

19、床用量大。OHv 整合酶整合酶 (Integrase) 是是 HIV 复制过程中必需酶之一，是药物复制过程中必需酶之一，是药物 设计的理想靶点。设计的理想靶点。v 整合酶是整合酶是HIV所特有的酶，在人体细胞中不存在。所特有的酶，在人体细胞中不存在。v 成功的整合酶抑制剂应该有良好的选择性和较低的毒性，到成功的整合酶抑制剂应该有良好的选择性和较低的毒性，到目前为止无整合酶抑制剂问世。目前为止无整合酶抑制剂问世。v 作用机制：作用机制：该酶是将双螺旋的病毒该酶是将双螺旋的病毒 DNA 带入细胞核内，水带入细胞核内，水 解病毒解病毒 DNA 双链中两个双链中两个 3 端的磷酸核苷，产生的羟基在整端

20、的磷酸核苷，产生的羟基在整合酶的作用下进攻细胞宿主基因，并以共价键的方式与细胞合酶的作用下进攻细胞宿主基因，并以共价键的方式与细胞宿主宿主 DNA 链相连，病毒链相连，病毒 DNA 和宿主和宿主 DNA 结为一体，继而结为一体，继而病毒病毒DNA开始借助细胞核的功能和环境转录大量病毒开始借助细胞核的功能和环境转录大量病毒RNA。v早期筛选模型不可靠：早期筛选模型不可靠：不少化合物在酶试不少化合物在酶试验中显示出了活性，但在细胞试验中无活验中显示出了活性，但在细胞试验中无活性。不同模型筛选结果不一致，是主要的性。不同模型筛选结果不一致，是主要的问题。问题。v活性化合物的选择性、毒性和药代动力学活

21、性化合物的选择性、毒性和药代动力学性质也是该类药物研究中存在的困难。性质也是该类药物研究中存在的困难。v第一个治疗第一个治疗AIDS的融合酶抑制剂的融合酶抑制剂T20 AcYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNH2vT20是一个合成的是一个合成的36个个AA的多肽，其来源于的多肽，其来源于gp41中的一段中的一段多肽结构（多肽结构（AA643-678）。）。v作用机理：作用机理：T20对对gp41有很强的亲和力，二者结合干扰了有很强的亲和力，二者结合干扰了gp41六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合。六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合。vT

22、20 有效浓度为有效浓度为 110 g/ml ， 其毒性浓度为有效浓度的其毒性浓度为有效浓度的104105 倍。倍。v不足：不足：口服生物利用度差，只能皮下或静脉注射，口服生物利用度差，只能皮下或静脉注射，2次次/天。天。vgp41抑制剂抑制剂RPR103611，YK-FH312 HOHHONH(CH2)7ONHHOOO- -HHHCOOHOOHOOCRPR103611 YKFH312 vRPR103611 和和 YKFH312 都是三萜类化合物，它都是三萜类化合物，它们有效地抑制们有效地抑制 HIV-1 对对 T 细胞的感染，有效浓度细胞的感染，有效浓度在在 10nM 左右，确切的机理尚在研

23、究中。左右，确切的机理尚在研究中。v 当当HIV表面的表面的gp120与细胞接触时，要有与细胞接触时，要有CD4和协同受和协同受体的结合。因此三个靶点的任何一个抑制剂都可阻断体的结合。因此三个靶点的任何一个抑制剂都可阻断这一过程。这一过程。v gp120抑制剂抑制剂CosalaneORClOO- -OO- -O- -OOOO- -Cl CosalanevCD4 受体的抑制剂是受体的抑制剂是 PRO542，它是，它是 CD4 免疫免疫血球蛋白，能有效地消除游离于细胞的血球蛋白，能有效地消除游离于细胞的HIV-1，现已进入临床现已进入临床/期。期。vPRO542 与与 T20 在较宽的浓度范围内有

24、协同作在较宽的浓度范围内有协同作用，它们的合用可使病毒一细胞的融合作用有用，它们的合用可使病毒一细胞的融合作用有明显的抑制，并可使每个药物的有效浓度至少明显的抑制，并可使每个药物的有效浓度至少降低降低 1 个数量级。个数量级。v 淋巴细胞淋巴细胞 (T细胞细胞) 表面存在着表面存在着CXCR4协同受体，巨噬细胞协同受体，巨噬细胞的表面有的表面有CCR5协同受体。协同受体。v 两种协同受体均属两种协同受体均属G蛋白家族，含有蛋白家族，含有7个横跨细胞的区域。个横跨细胞的区域。v CXCR4抑制剂有：抑制剂有：ALX40-4C、T22 和和 AMD3100 ALX40-4C 是一个含有是一个含有9

25、个精氨酸的多肽。个精氨酸的多肽。 T22 是含有是含有18个个AA的合成肽。的合成肽。 AMD3100 是个双环胺类化合物。是个双环胺类化合物。NHNNHHNNNHHNNH v CCR5抑制剂有利于抑制病毒对巨噬细胞的感染，而该细胞抑制剂有利于抑制病毒对巨噬细胞的感染，而该细胞是病毒在体内的贮藏池。是病毒在体内的贮藏池。v CCR5的抑制剂的抑制剂TAK779 和和 SCH-CTAK779NBrNNON+O- -OSCH-C OH3CNHNCH3CH3OCl TAK779是个季胺盐，也是第一个被报道的非肽类是个季胺盐，也是第一个被报道的非肽类CCR5受体抑制剂，它选择性地抑制受体抑制剂，它选择

26、性地抑制CCR5，有效浓度为，有效浓度为 10nM。 SCH-C是最新报道的是最新报道的CCR5抑制剂，它在体内外试验中抑制剂，它在体内外试验中都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。1/12/2022整理课件31l美国食品和药物管理局（美国食品和药物管理局（FDA）2011年年5月月20日批准一日批准一种治疗艾滋病新药上市，这一药物可抑制艾滋病病毒种治疗艾滋病新药上市，这一药物可抑制艾滋病病毒复制。复制。l美国药管局说，新药通用名为美国药管局说，新药通用名为Edurant，属艾滋病鸡尾，属艾滋病鸡尾酒疗法用药。艾滋病病毒感染者每天服用一粒，吃饭酒疗法用

27、药。艾滋病病毒感染者每天服用一粒，吃饭时服用，可有助降低血液中艾滋病病毒的水平。时服用，可有助降低血液中艾滋病病毒的水平。l美国药管局说，这种药物的安全性和有效性已在为期美国药管局说，这种药物的安全性和有效性已在为期48周的临床试验中得到验证，共有周的临床试验中得到验证，共有1368名艾滋病病毒名艾滋病病毒感染者参加了这项临床试验。服用后最常见的副作用感染者参加了这项临床试验。服用后最常见的副作用包括抑郁症、失眠、头痛和皮疹。包括抑郁症、失眠、头痛和皮疹。l这种药物由美国这种药物由美国强生公司强生公司下属的奥托生物技术公司开下属的奥托生物技术公司开发而成。发而成。1/12/2022整理课件32

28、l 1996年，艾滋病鸡尾酒疗法推出时，患者每天要服用年，艾滋病鸡尾酒疗法推出时，患者每天要服用2436片药片药物，有的药物需要患者在进餐时服用，有的则需单独服用，有些物，有的药物需要患者在进餐时服用，有的则需单独服用，有些患者还不得不在半夜起床服药。但从那时开始到现在，随着药物患者还不得不在半夜起床服药。但从那时开始到现在，随着药物研发的发展，抗研发的发展，抗HIV感染药物的服用量已大大减少。感染药物的服用量已大大减少。2006年年7月月12日，美国食品药品管理局（日，美国食品药品管理局（FDA）批准一种每日只需口服一次的）批准一种每日只需口服一次的新型抗新型抗HIV感染药物感染药物Atri

29、pla正式上市，为艾滋病患者带来福音。正式上市，为艾滋病患者带来福音。Atripla是一种固定剂量复方制剂，它由替诺福韦（是一种固定剂量复方制剂，它由替诺福韦（Viread）、恩）、恩曲他滨（曲他滨（Emtriva）和依法韦仑（）和依法韦仑（Sustiva）3种已上市的抗种已上市的抗HIV感感染药物组成，每日只需口服一次。目前在临床上，替诺福韦染药物组成，每日只需口服一次。目前在临床上，替诺福韦+恩恩曲他滨曲他滨+依法韦仑已经成为依法韦仑已经成为HIV感染的常见治疗方案。感染的常见治疗方案。l近期的临床研究证实，对于初次接受治疗的近期的临床研究证实，对于初次接受治疗的HIV感染患者，感染患者，

30、替诺替诺福韦福韦+恩曲他滨恩曲他滨+依法韦仑依法韦仑方案在病毒抑制和方案在病毒抑制和CD4反应方面要反应方面要明显优于齐多夫定明显优于齐多夫定+拉米夫定拉米夫定+依法韦仑方案。依法韦仑方案。 1/12/2022整理课件33l2011年8月,美国FDA批准了Gilead科学有限公司开发的由利匹韦林利匹韦林(rilpivirine)25mg、恩曲他滨恩曲他滨(emtricitabine)200mg和替诺福韦酯替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)300mg组成的复合片剂Complera,用于治疗无既往治疗史的成人艾滋病毒(HIV-1)感染患者。Complera是一

31、种真正的一日1次口服1片用药。1/12/2022整理课件34一线治疗失败的现状治疗失败后未及时更换治疗方案的危害1/12/2022整理课件35*数据源：中国性病艾滋病预防控制中心，截至数据源：中国性病艾滋病预防控制中心，截至2007年年12月底月底1/12/2022整理课件36l2007年8省24个县抽样调查显示：正在治疗病人约70%病毒得到有效抑制；而30患者治疗失败。主要对NNRTI耐药，其次为NRTI耐药；已经出现已经出现TDF, ABC交叉耐药交叉耐药；*数据来自中国性病艾滋病预防控制中心1/12/2022整理课件371Murri R, et al. JAIDS. 2006;41:23

32、-30.2持续病毒抑制不完全将导致患者疾病进展的速度以及病死率明显升高1HAART 6 6个个月月 后的后的VL (copies/mL)疾病临床进展的疾病临床进展的RR (相对危险度)P 值值501-10,0001.77 0.0910,000-100,0002.79 0.003 100,0005.34 0.0001 2007年WHO艾滋病指南中明确指出：当病毒载量病毒载量500010000 500010000 copies/mlcopies/ml时，将显著导致CD4细胞下降以及临床恶化2。1/12/2022整理课件38n = 39n = 28n = 24 n = 20 n = 16n = 34

33、Melby T, et al. CROI 2001. Abstract 448.周M184VM184V任何任何TAMTAM位点突变位点突变仅仅M184VM184V突变或野生株突变或野生株1/12/2022整理课件39VIREMIC PATIENTS WITH TAMS422754444390204060Week 24Week 48PERCENT0 TAMs1-3 TAMs4-6 TAMsDART研究中，对 VL1000c/ml的患者进行观察,对比24周和48周的耐药检测，发现持续病毒血症增加了HIV病毒的核苷类似物作用位点变异 (TAMs)Pillay D, et al. 14th CROI,

34、 Los Angeles 2007, #642病毒血症患者TAM突变情况患者比例1/12/2022整理课件404. Cozzi-Lepri A, Philips A N, Ruiz L, et al. AIDS 2007, 21(6) :721-7321/12/2022整理课件41变异增加时间HIV病毒载量早期晚期初始方案二线方案1/12/2022整理课件42增加交叉耐药Murri R, et al. JAIDS. 2006;41:23-30.Losina E et al, 15th CROI 2008, #823Pillay D, et al. 14th CROI, Los Angeles

35、2007, #64242CD4计数病毒载量病毒学失败免疫学失败临床失败相应的患者可出现病毒血症CD4 下降 基线水平或者最高水平的50%新出现/复发 临床4期的症状耐药检测是为了明确该换用什么药物，而不是何时进行换药1/12/2022整理课件43抗病毒治疗（抗病毒治疗（ART）的目标）的目标抗病毒治疗的目标是抑制体内抑制体内HIV病毒的复制，以及病毒的复制，以及重建免疫系统重建免疫系统。通过定期的临床评估和CD4+T淋巴细胞计数检测，以及有条件地区进行的病毒载量检测，可监测患者对抗病毒治疗的反应2008年中国年中国免费艾滋病抗免费艾滋病抗病毒药物治疗病毒药物治疗手册手册抗病毒治疗的主要目标是降

36、低我国降低我国HIV感染者和艾滋感染者和艾滋病患者的发病率和死亡率，并通过有效的抗病毒治病患者的发病率和死亡率，并通过有效的抗病毒治疗减少疗减少HIV的传播。的传播。2011年年中国中国免费艾滋病免费艾滋病抗病毒药物抗病毒药物治疗手册治疗手册国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册 2008版 Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Dep

37、artment of Health and Human Services. January 10, 2011; 1166. 1/12/2022整理课件44临床标准实验室标准处理意见急性感染期任何CD4+T淋巴细胞水平建议治疗WHO临床分期期任何CD4+T淋巴细胞水平治疗WHO临床分期期任何CD4+T淋巴细胞水平建议治疗任何分期CD4+T淋巴细胞200/mm3治疗WHO临床分期,期 CD4+T淋巴细胞计数在200 350/mm之间，而且符合以下任何一条标准，a)1年内CD4+T淋巴细胞计数下降超过30%，或者CD4+T淋巴细胞计数绝对数下降超过100/mm3；b)病毒载量在100 000拷贝/m

38、l以上；c)患者具有治疗意愿，并可以保证良好依从性。建议治疗如果患者为女性，当使用含有NVP治疗方案时，建议推迟到CD4+T淋巴细胞100000拷贝拷贝/ml）; 2、CD4+T淋巴细胞数下降较快（每年降淋巴细胞数下降较快（每年降低低100个个/ mm3）3、合并活动性、合并活动性HBV；4、HIV相关肾脏疾病；相关肾脏疾病；5、年龄、年龄65岁岁建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。可保证良好的依从性。WHO任何分期任何分期任何任何CD4+T淋巴细胞水平淋巴细胞水平当患者符合以下任何一种情况时：当患者符合以下任何一种情况时： 1、妊娠、妊娠*

39、 2、单阳家庭中的、单阳家庭中的HIV阳性的一方阳性的一方*建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。可保证良好的依从性。1/12/2022整理课件46lAZT不能用于血红蛋白（不能用于血红蛋白（Hb）低于）低于90g/L或者中或者中性粒细胞低于性粒细胞低于0.75109/L的患者。的患者。 l对于合并感染对于合并感染HBV的患者，一线方案首选的患者，一线方案首选TDF。l当当TDF和和AZT不能使用时，可考虑使用不能使用时，可考虑使用ABCl已经在使用已经在使用d4T的患者，逐渐用的患者，逐渐用TDF或或AZT替换替换 TDF或或AZT + 3T

40、C+ EFV或或NVP1/12/2022整理课件47 （1）有条件进行耐药检测的地区，有条件进行耐药检测的地区，对于对于VL1000拷贝拷贝/ml的患者，建议对患者进行依从性评估和教育的同时，的患者，建议对患者进行依从性评估和教育的同时，进行耐药检测。进行耐药检测。耐药检测显示出现耐药突变时，按耐耐药检测显示出现耐药突变时，按耐药结果更换药物。药结果更换药物。 （2）没有条件进行耐药检测，可以进行病毒载量检）没有条件进行耐药检测，可以进行病毒载量检测的地区，对测的地区，对VL5000拷贝拷贝/ml的患者，的患者，建议在确认依建议在确认依从性良好情况下，更换二线药物。从性良好情况下，更换二线药物

41、。1/12/2022整理课件48 （3）不能及时得到病毒载量检测结果时，当患者出）不能及时得到病毒载量检测结果时，当患者出现现免疫学失败，也可更换二线药物；免疫学失败的标免疫学失败，也可更换二线药物；免疫学失败的标准如下（至少满足下列标准之一）：准如下（至少满足下列标准之一）：1）CD4+T淋巴细胞计数降低至或低于开始一线治疗淋巴细胞计数降低至或低于开始一线治疗前的基线水平（连续前的基线水平（连续2次，间隔次，间隔3个月以上个月以上)；2）连续）连续2次次(间隔间隔3个月以上个月以上) CD4+T淋巴细胞计数由淋巴细胞计数由治疗峰值下降治疗峰值下降50%；3）对于连续接受治疗超过一年以上）对于

42、连续接受治疗超过一年以上CD4+T淋巴细胞淋巴细胞计数没有达到过计数没有达到过100个个/mm3。（建议确认服药依从性。（建议确认服药依从性，警惕免疫重建功能不良。），警惕免疫重建功能不良。）1/12/2022整理课件49目标人群目标人群可能的二线方案可能的二线方案成人成人/ /青少青少年年原治疗原治疗方案方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/

43、rAZT+3TC+LPV/rHIV/TBHIV/TB合合并感染并感染使用包含利福布汀的抗结核方案使用包含利福布汀的抗结核方案避免使用含有利福平的抗结核避免使用含有利福平的抗结核方案方案二线方案选择同上二线方案选择同上HIV/HBVHIV/HBV合合并感染并感染原治疗原治疗方案方案TDF+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rAZT+TDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/r1/12/2022整理课件50l HIV生物学特性与耐药的关系生

44、物学特性与耐药的关系lHIV有高度变异性有高度变异性，这种变异性受宿主免疫反应和，这种变异性受宿主免疫反应和药物影响。敏感株在免疫和药物的作用下逐渐被清药物影响。敏感株在免疫和药物的作用下逐渐被清除，而除，而耐受株通过不断繁衍逐渐成为体内的优势株耐受株通过不断繁衍逐渐成为体内的优势株。HIV在经过长期治疗后发生变异，形成了耐药变异在经过长期治疗后发生变异，形成了耐药变异株。株。即使是联合用药也会产生抗药性即使是联合用药也会产生抗药性1。随患者病。随患者病程发展，所分离出来的病毒株呈明显的变异，表现程发展，所分离出来的病毒株呈明显的变异，表现为引起细胞病变越来越强，在细胞中增殖适应性也为引起细胞

45、病变越来越强，在细胞中增殖适应性也越来越广泛。越来越广泛。l血浆内病毒的生活周期以及产生病毒的细胞生活周血浆内病毒的生活周期以及产生病毒的细胞生活周期非常短，其半衰期只有期非常短，其半衰期只有2天左右，在天左右，在24周血浆内周血浆内的野生型病毒被替换的野生型病毒被替换2。HIV的生物学特性决定的生物学特性决定HIV是一类能够对药物产生高水平抗药性的病毒。是一类能够对药物产生高水平抗药性的病毒。HIV逆转录酶在复制中的错配率较高，错配加上病逆转录酶在复制中的错配率较高，错配加上病毒的快速复制是导致毒的快速复制是导致HIV迅速出现抗药性的一个原迅速出现抗药性的一个原因。而治疗过程中，病毒快速更新

46、，加上其快速的因。而治疗过程中，病毒快速更新，加上其快速的突变率是导致突变率是导致HIV耐药的根本原因耐药的根本原因3。1/12/2022整理课件51l2 HIV耐药研究回顾耐药研究回顾l2.1 国内国内HIV耐药研究回顾耐药研究回顾l随着我国随着我国2003年公布年公布“四免一关怀四免一关怀”政策，全国范围政策，全国范围内陆续开展了免费的抗逆转录病毒药物治疗。在大批内陆续开展了免费的抗逆转录病毒药物治疗。在大批艾滋病患者已接受有效的抗病毒治疗的同时我国也正艾滋病患者已接受有效的抗病毒治疗的同时我国也正面临着面临着HIV耐药毒株的发生和传播问题。不少学者开耐药毒株的发生和传播问题。不少学者开始

47、致力于此方面研究，对耐药原因、耐药性发生率、始致力于此方面研究，对耐药原因、耐药性发生率、易发人群、耐药率与治疗时间的关系、突变位点、耐易发人群、耐药率与治疗时间的关系、突变位点、耐药处理等方面都做了研究。药处理等方面都做了研究。l耐药发生的主要原因有：（耐药发生的主要原因有：（1）由于药物的不良反应导）由于药物的不良反应导致患者漏服；（致患者漏服；（2）有些药物缺乏良好的药代动力学；）有些药物缺乏良好的药代动力学；（3）有些药物的耐药阈值比较低；（）有些药物的耐药阈值比较低；（4）开始抗病毒）开始抗病毒治疗的不规范性等。治疗的不规范性等。1/12/2022整理课件52l刘莉等刘莉等4观察四川

48、省观察四川省53例艾滋病患者，在例艾滋病患者，在28例有扩增例有扩增结果的患者中，总耐药率、治疗人群的耐药率、未治结果的患者中，总耐药率、治疗人群的耐药率、未治疗人群的耐药率分别为疗人群的耐药率分别为7.14、16.67和和4.54；未；未产生耐药的治疗患者依从性较好，耐药患者药物漏服产生耐药的治疗患者依从性较好，耐药患者药物漏服现象明显。现象明显。l朱新朋等朱新朋等5对河南省接受抗病毒治疗的艾滋病患者的对河南省接受抗病毒治疗的艾滋病患者的耐药率和治疗时间进行比较，治疗时间耐药率和治疗时间进行比较，治疗时间1年（年（116例）、例）、12年（年（81例）、例）、2年（年（509例）患者的基因耐

49、例）患者的基因耐药率分别为药率分别为18.97、28.40、33.20，并且治疗时，并且治疗时间间2年与年与1年的耐药率比较差异有统计学意义。年的耐药率比较差异有统计学意义。l颜苹苹等颜苹苹等6对福建省对福建省25例接受抗病毒治疗的艾滋病患例接受抗病毒治疗的艾滋病患者进行耐药性检测分析，最常见的突变位点为者进行耐药性检测分析，最常见的突变位点为G190A、K103N和和M184V，造成对，造成对NVP、3TC的高度耐药。的高度耐药。1/12/2022整理课件53l李韩平等李韩平等7对广西地区对广西地区133例艾滋病患者抗病毒治疗效果进行评例艾滋病患者抗病毒治疗效果进行评价时发现，治疗人群中耐药

50、性发生率（价时发现，治疗人群中耐药性发生率（11.90）与未治疗组）与未治疗组（11.63）无明显差异。）无明显差异。l李韩平等李韩平等8分析了河南省分析了河南省HIV基因型耐药性检测结果得出，经过基因型耐药性检测结果得出，经过抗病毒治疗的患者对逆转率酶抑制剂的耐药性突变显著高于未治抗病毒治疗的患者对逆转率酶抑制剂的耐药性突变显著高于未治疗的患者；耐药性突变主要发生在疗的患者；耐药性突变主要发生在CD4淋巴细胞淋巴细胞200个个/ul患者患者中。中。l杨坤等杨坤等9对河南省对河南省45例未经抗病毒治疗的艾滋病患者进行蛋白酶例未经抗病毒治疗的艾滋病患者进行蛋白酶和逆转录酶基因型耐药性检测，提示蛋

51、白酶耐药率为和逆转录酶基因型耐药性检测，提示蛋白酶耐药率为5.6(2/36)，逆转录酶耐药率为逆转录酶耐药率为22.2(8/36)。l欧强等欧强等10对对14例在上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心例在上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心感染科就诊的感染科就诊的HIV-1感染患者进行了基因型耐药检测和分析，没感染患者进行了基因型耐药检测和分析，没有发现蛋白酶主要变异位点，但有发现蛋白酶主要变异位点，但100存在次要耐药突变位点，存在次要耐药突变位点，认为主要耐药变异发生率低可能与我国较少应用蛋白酶抑制剂有认为主要耐药变异发生率低可能与我国较少应用蛋白酶抑制剂有关。关。l对于对于HIV耐药病

52、例的处理，目前仍以更换药物为主，但可供选择耐药病例的处理，目前仍以更换药物为主，但可供选择的药物有限。的药物有限。1/12/2022整理课件54l2.2 国外国外HIV耐药研究回顾耐药研究回顾l Little SJ11研究发现，研究发现，15%的新近的新近HIV感染者和从未治疗过的患感染者和从未治疗过的患者出现了耐药。者出现了耐药。Bfinderio RM12研究中发现，研究中发现，44的已经接受的已经接受HAART的患者，对至少一类药物有耐药性。根据美国科学家在的患者，对至少一类药物有耐药性。根据美国科学家在第第41届抗微生物药物和化疗多学科会议年会上的一份研究报告届抗微生物药物和化疗多学科

53、会议年会上的一份研究报告13，1 600例例HIV感染者中，感染者中，78的患者对的患者对1个常用个常用HIV治疗药治疗药物有耐药征兆；接受物有耐药征兆；接受3种药物联合治疗的患者中，种药物联合治疗的患者中，87有耐药性有耐药性毒株。甚至在尚未开始治疗的毒株。甚至在尚未开始治疗的HIV新感染者体内，近新感染者体内，近20%已有耐已有耐药病毒。耐药性的产生不仅对正在治疗者产生影响，而且对新的药病毒。耐药性的产生不仅对正在治疗者产生影响，而且对新的慢性感染者的未来的治疗也将受到严重的限制。慢性感染者的未来的治疗也将受到严重的限制。l除了各种耐药率的研究，众多研究者还致力于研究核苷类逆转录除了各种耐

54、药率的研究，众多研究者还致力于研究核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂耐药的突变酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂耐药的突变密码子的研究密码子的研究14。1/12/2022整理课件55l3.1 疗程长，可供更换药物缺少疗程长，可供更换药物缺少lHAART具有显著的临床优越性，可以使艾滋病相关的机会性感具有显著的临床优越性，可以使艾滋病相关的机会性感染、发病率及病死率降低，是艾滋病治疗突破性的进展。但经实染、发病率及病死率降低，是艾滋病治疗突破性的进展。但经实践发现疗效并不理想，仍能从患者的血中分离出具有复制能力的践发现疗效并不理想，仍能从患者的血中分离出具有复

55、制能力的病毒。这提示对艾滋病进行治疗的联合用药必须长期使用，因为病毒。这提示对艾滋病进行治疗的联合用药必须长期使用，因为药物无法去除整合在细胞内的病毒基因，特别是巨噬细胞、树突药物无法去除整合在细胞内的病毒基因，特别是巨噬细胞、树突状细胞内的病毒状细胞内的病毒DNA。因此，一旦停药，血浆中的病毒就反跳。因此，一旦停药，血浆中的病毒就反跳。l目前，抗目前，抗HIV病毒药物种类少，我国的免费抗病毒药仅有病毒药物种类少，我国的免费抗病毒药仅有8种。由种。由于于HIV变异性极强，在用药变异性极强，在用药12周后，体内变异病毒不能被药物控周后，体内变异病毒不能被药物控制而导致下降的病毒数量又反跳上升，这

56、时，即使更换另一种核制而导致下降的病毒数量又反跳上升，这时，即使更换另一种核苷类药物也是同样如此，因为患者对这类药物有交叉耐药性苷类药物也是同样如此，因为患者对这类药物有交叉耐药性1。疗程长和可供选择的药物有限使得更换药物的方法前景不乐观。疗程长和可供选择的药物有限使得更换药物的方法前景不乐观。1/12/2022整理课件56l 对所有服药者耐药监测及检测仍以更换药物为结局的不可行性对所有服药者耐药监测及检测仍以更换药物为结局的不可行性l受资金和人力资源的限制，对所有接受过抗病毒治疗的患者进行受资金和人力资源的限制，对所有接受过抗病毒治疗的患者进行个体耐药性监测将面临投入高、可行性差的现状。在经

57、济发达的个体耐药性监测将面临投入高、可行性差的现状。在经济发达的国家和地区，也很难满足整个国家或地区内每个患者的耐药监测国家和地区，也很难满足整个国家或地区内每个患者的耐药监测需要。目前，需要。目前，WHO提倡从公共卫生角度通过现场调查数据同耐提倡从公共卫生角度通过现场调查数据同耐药监测数据关联性分析，建立起不同艾滋病流行区抗病毒治疗人药监测数据关联性分析，建立起不同艾滋病流行区抗病毒治疗人群中耐药株发生的监测预警系统。群中耐药株发生的监测预警系统。l即使可以克服上述困难对每个服用抗即使可以克服上述困难对每个服用抗HIV病毒药物的患者进行耐病毒药物的患者进行耐药检测，还是会存在诸多问题，因为现

58、有的耐药检测系统还存在药检测，还是会存在诸多问题，因为现有的耐药检测系统还存在一些不完善之处。例如一些不完善之处。例如:检测系统本身固有的不精确性；不能检测检测系统本身固有的不精确性；不能检测敏感毒株发展为完全交叉耐药所需的最短进化距离；也不能发现敏感毒株发展为完全交叉耐药所需的最短进化距离；也不能发现少数选择性耐药病毒种类少数选择性耐药病毒种类15微软用户微软用户1 。更何况对每个服用抗。更何况对每个服用抗HIV病毒药物的患者进行耐药检测仍是以更换药物为结局的，最病毒药物的患者进行耐药检测仍是以更换药物为结局的，最终陷入药物选择有限的终陷入药物选择有限的“怪圈怪圈”。因此，尝试在中医药中进行

59、此。因此，尝试在中医药中进行此方面积极有益的探索，目前是一个不错的时机。方面积极有益的探索，目前是一个不错的时机。1/12/2022整理课件57l3.3 中药干预其它耐药的经验为干预中药干预其它耐药的经验为干预HIV耐药提供借鉴和基础耐药提供借鉴和基础l人们运用中药干预来抑制肿瘤多药耐药产生为中医药治疗肿瘤开人们运用中药干预来抑制肿瘤多药耐药产生为中医药治疗肿瘤开拓了新的领域，研究发现我国传统中药砒霜，有逆转多药耐药的拓了新的领域，研究发现我国传统中药砒霜，有逆转多药耐药的作用，且毒副作用小，逆转作用明显作用，且毒副作用小，逆转作用明显16。文献报道。文献报道17，苦参碱、，苦参碱、粉防已碱可以明显降低化疗诱导后多药耐药基因表达产物粉防已碱可以