胰岛素及其应用ppt课件

1、胰岛素及其运用胰岛素及其运用 庄玉君庄玉君主要内容主要内容胰岛素治疗及其研发进展胰岛素治疗及其研发进展胰岛素注射安装及其研发进展胰岛素注射安装及其研发进展IFGIFG空腹血糖减损空腹血糖减损; IGT; IGT糖耐量减损糖耐量减损; IPH; IPH单纯负荷后高血糖单纯负荷后高血糖空空腹腹血血糖糖负荷后血糖负荷后血糖6.1mmol/L6.1mmol/L7.0mmol/L7.0mmol/L7.8mmol/L7.8mmol/L11.1mmol/L11.1mmol/LIPHIPHIFG/IGTIFG/IGTIGTIGTIFGIFGT2DMT2DM糖尿病的诊断糖尿病的诊断所涉及的几个概念所涉及的几个概

2、念 正常的血糖值： 空腹：指的是 餐后2小时： 随机：指的是 低血糖中国中国2 2型糖尿病患者血糖控制现状型糖尿病患者血糖控制现状潘长玉等，中国城市中心医院糖尿病安康管理调查，中华内分泌代谢杂志，20：420-424，2019达达标标率率%血糖达标患者人数缺乏血糖达标患者人数缺乏HbA1cHbA1c( %)HbA1c( %)UKPDS: UKPDS: 无论强化还是常规治疗无论强化还是常规治疗HbA1c HbA1c 逐年升高逐年升高强化治疗组强化治疗组常规治疗组常规治疗组年年D 0.9%D 0.9%年年 细胞功能衰竭细胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16: Diabetes 20

3、19: 44:1249-1258Adapted from UKPDS 16: Diabetes 2019: 44:1249-1258诊断后年数诊断后年数 细细胞胞功功能能(%)(%)0 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6UKPUKPDSDSOAD + OAD + 胰岛素胰岛素OAD + OAD + 胰岛素强化治胰岛素强化治疗疗DietDietOAD OAD 单药治疗单药治疗OAD OAD 结合治疗结合治疗OADs OADs 增量增量糖尿病病程糖尿病病程 7698HbA1c (%)HbA1c (%)10

4、2型糖尿病的药物治疗-血糖达标何时开场胰岛素治疗何时开场胰岛素治疗 国际性指南国际性指南IDF 2019:IDF 2019:实践上大部分实践上大部分2 2型糖尿病患者要到达建议的型糖尿病患者要到达建议的血糖控制目的需求外源的胰岛素治疗血糖控制目的需求外源的胰岛素治疗当口服药物和生活方式干涉不能使血糖达当口服药物和生活方式干涉不能使血糖达标时，应开场胰岛素治疗；标时，应开场胰岛素治疗；当口服药物已运用至最大剂量仍当口服药物已运用至最大剂量仍HbA1c HbA1c 7.5%7.5%，开场胰岛素治疗，开场胰岛素治疗ADA 2019ADA 2019：未治疗达标的患者尽早加用胰岛素治疗未治疗达标的患者尽

5、早加用胰岛素治疗生活方式干涉加最大剂量二甲双胍治疗后生活方式干涉加最大剂量二甲双胍治疗后HbA1c8.5%HbA1c8.5%者，可以开场胰岛素治疗者，可以开场胰岛素治疗胰岛素的研发史胰岛素的研发史 18 18世纪至今，胰岛素的研讨阅历了五个阶段：世纪至今，胰岛素的研讨阅历了五个阶段： 发现胰岛素发现胰岛素 得到胰岛素得到胰岛素 了解胰岛素了解胰岛素 合成胰岛素合成胰岛素 改造胰岛素改造胰岛素胰岛素的来源胰岛素的来源 胰腺是人体重要的消化器官，主要胰腺是人体重要的消化器官，主要包括分泌消化酶为主的外分泌细胞和导包括分泌消化酶为主的外分泌细胞和导管系统，及由多种内分泌细胞组成的胰管系统，及由多种内

6、分泌细胞组成的胰岛。岛。 胰岛素是由胰岛中胰岛素是由胰岛中B B 细胞分泌的肽细胞分泌的肽类激素，分子构造为类激素，分子构造为5151个氨基酸组成有个氨基酸组成有两个二硫键衔接的条肽链。两个二硫键衔接的条肽链。胰岛素单体胰岛素单体胰岛胰岛胰胰腺腺胰岛素的合成与分泌胰岛素的合成与分泌 细胞最初生成胰岛素原，后经分泌小细胞最初生成胰岛素原，后经分泌小泡运送到细胞膜，由胞吐作用经细胞膜泡运送到细胞膜，由胞吐作用经细胞膜释放入血。释放过程中脱去一段释放入血。释放过程中脱去一段C C肽，肽，构成构成A A、B B链构造的胰岛素。血液中内生链构造的胰岛素。血液中内生胰岛素和胰岛素和C C肽的比例是对等的。

7、肽的比例是对等的。胰岛素原胰岛素原C C肽肽 B B链链A A链链C C肽肽 B B链链 A A链链胰岛素的构造胰岛素的构造 胰岛素的两个肽链分别为胰岛素的两个肽链分别为2121个氨基酸组成的个氨基酸组成的A A链和链和3030个个氨基酸组成的氨基酸组成的B B链，氨基酸链，氨基酸陈列有种属差别。陈列有种属差别。 猪胰岛素与人胰岛素仅在猪胰岛素与人胰岛素仅在B B链第链第3030位氨基酸上有所不位氨基酸上有所不同，牛胰岛素在同，牛胰岛素在A A链上还有链上还有两个氨基酸不同。两个氨基酸不同。人胰岛素的一级构造人胰岛素的一级构造降糖激素 胰岛素 升糖激素 皮质醇 甲状腺素 生长激素 肾上腺素 胰

8、高糖素 胰岛素胰岛素体内独一的降糖激素体内独一的降糖激素胰岛素的作用胰岛素的作用 受血糖浓度添加及体内其他要受血糖浓度添加及体内其他要素调理释放入血液，运送到全素调理释放入血液，运送到全身各组织、脏器；身各组织、脏器； 与脏器内细胞膜上的胰岛素受与脏器内细胞膜上的胰岛素受体结合，经过一系列的生物化体结合，经过一系列的生物化学反响，促进细胞对葡萄糖的学反响，促进细胞对葡萄糖的摄取、储存和利用，也有利于摄取、储存和利用，也有利于脂肪、蛋白质的合成代谢。脂肪、蛋白质的合成代谢。 胰岛素是人体能量代谢不可短胰岛素是人体能量代谢不可短少的激素之一。少的激素之一。 胰岛素的主要代谢作用 一、碳水化合物代谢

9、 添加葡萄糖利用 减低糖异生 添加糖原合成二、脂肪代谢 添加脂肪合成 减少脂肪分解 降低酮体生成三、蛋白代谢三、蛋白代谢 添加蛋白合成添加蛋白合成 降低蛋白分解降低蛋白分解胰岛素的分泌胰岛素的分泌 经过细胞排粒作用，释放入血液经过细胞排粒作用，释放入血液 根底分泌量：根底分泌量：24U24U，进餐刺激：，进餐刺激：24U24U Ca+ Ca+添加微管微丝活动，加速添加微管微丝活动，加速细胞颗粒的挪动细胞颗粒的挪动 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的胰岛素的分泌时相胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激细胞接

10、受葡萄糖刺激, ,在在0.5-1.00.5-1.0分钟的埋伏期分钟的埋伏期后后, ,出现快速分泌峰出现快速分泌峰, ,继继续续5-105-10分钟后减弱分钟后减弱第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓快速分泌相后出现的缓慢但耐久的分泌峰慢但耐久的分泌峰, ,其其峰值位于刺激后峰值位于刺激后3030分分钟左右钟左右0 020204040606080801001000 0303060609090Time (mins)Time (mins)第一时相第一时相第二时相第二时相时间时间 ( (分钟分钟) )血浆胰岛素血浆胰岛素 mU/L mU/L静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射

11、葡萄糖后胰岛素的分泌胰岛素的代谢与分解胰岛素的代谢与分解半衰期半衰期:4-5:4-5分钟分钟去除去除主要在肝脏和肾脏去除主要在肝脏和肾脏去除流经肝脏的胰岛素约流经肝脏的胰岛素约40%40%被提取并被代谢分解。被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢去除率肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢去除率比约为比约为6:3:26:3:2用于糖尿病的治疗用于糖尿病的治疗- -目的目的预防严重代谢紊乱预防严重代谢紊乱预防长期的大血管和微血管并发症预防长期的大血管和微血管并发症缓解高血糖引起的病症缓解高血糖引起的病症 防止频繁的低血糖发生防止频繁的低血糖发生改善生活质量，延伸寿命改善生活质量，延伸

12、寿命胰岛素治疗的适胰岛素治疗的适 应应 症症 1 1型型DMDM 2 2型型DMDM 急性并发症时，如创伤、手术、酮症酸中毒、高渗综合征、感急性并发症时，如创伤、手术、酮症酸中毒、高渗综合征、感染等染等 肝、肾功能严重损害肝、肾功能严重损害 不能耐受口服降糖药不能耐受口服降糖药 口服降糖药疗效减弱，磺脲类药物失效口服降糖药疗效减弱，磺脲类药物失效 口服降糖药效果渐差，可合用或改用胰岛素口服降糖药效果渐差，可合用或改用胰岛素 空腹血糖大于空腹血糖大于250 mg/dl250 mg/dl 糖尿病合并妊娠糖尿病合并妊娠 其它要素引起的糖尿病，如继发性胰腺疾病、内分泌疾病、其它要素引起的糖尿病，如继发

13、性胰腺疾病、内分泌疾病、 伴糖代谢遗传的一些遗传性疾病的糖尿病伴糖代谢遗传的一些遗传性疾病的糖尿病糖尿病病人接受胰糖尿病病人接受胰岛素治疗者约占岛素治疗者约占25-25-30 %30 %，以，以 2 2型糖尿病为多。型糖尿病为多。2 2 型糖尿病型糖尿病 2 2 型糖尿病型糖尿病1 1 型糖尿病型糖尿病其他类型糖尿病其他类型糖尿病需求胰岛需求胰岛素治疗素治疗胰岛素在糖尿病患者中的运用胰岛素在糖尿病患者中的运用胰岛素治疗的不良反响胰岛素治疗的不良反响常见常见低血糖反响低血糖反响胰岛素性水肿胰岛素性水肿4646周周眼屈光不正眼屈光不正2 2型肥胖病人体重添加型肥胖病人体重添加稀有稀有皮下脂肪萎缩或

14、肥大皮下脂肪萎缩或肥大胰岛素过敏胰岛素过敏胰岛素耐药胰岛素耐药胰岛素不断研发提高的趋势胰岛素不断研发提高的趋势动物胰岛素向人胰岛素的飞跃动物胰岛素向人胰岛素的飞跃 能使胰岛素的注射剂量降低能使胰岛素的注射剂量降低20%； 可以显著地改善血糖控制；可以显著地改善血糖控制； 可以明显降低低血糖和过敏反响、脂肪组织肥大、可以明显降低低血糖和过敏反响、脂肪组织肥大、萎缩等副反响的发生。萎缩等副反响的发生。诺和灵诺和灵人胰岛素的特点人胰岛素的特点与人体本身分泌的胰岛素构造完全一致 以酵母细胞为宿主基因合成 免疫原性最低 副反响最低运用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵 人胰岛素，平均剂量减少1530 剂型

15、完全，满足不同糖尿病患者血糖控制 的要求短效人胰岛素中性可溶性人胰岛素无色廓清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴起始作用时间起始作用时间:0.5:0.5小时小时最大作用时间最大作用时间:1 :1至至3 3小时小时作用维持时间作用维持时间:8:8小时小时0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24诺和灵R中效人胰岛素低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：起始作用时间：1.51.5小时小时最大作用时间：最大作用时间：4 4至至1212小时小时作用维持时间：作用维持时间：2424小时小时0 2

16、 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24诺和灵 N预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：起始作用时间：0.50.5小时小时最大作用时间：最大作用时间：2 2至至8 8小小时时作用维持时间：作用维持时间：2424小时小时0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24诺和灵30R预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：起始作用时间：0.50.5小时小时最大作用

17、时间：最大作用时间：2 2至至8 8小时小时作用维持时间：作用维持时间：2424小时小时0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24诺和灵50R经过辩别颜色就可以选择诺和灵的种类 短效诺和灵R 黄色 中效诺和灵N 绿色 预混诺和灵30R 红棕色 预混诺和灵50R 灰色胰岛素治疗方案胰岛素治疗方案早餐 午餐 晚餐 睡前12：00 上午 下午 夜间R R NPH NPH30R/50R30R/50R30R/50R30R/50R早餐 午餐 晚餐 睡前12：00 上午 下午 夜间R R R NPH胰岛素治疗方案胰岛素

18、治疗方案早餐 午餐 晚餐 睡前12：00 上午 下午 夜间R R R NPH胰岛素治疗方案胰岛素治疗方案人胰岛素运用的局限性人胰岛素运用的局限性吸收较慢吸收较慢 作用时间长作用时间长 注射时间不方便注射时间不方便餐后高血糖餐后高血糖低血糖危险添加低血糖危险添加 可溶性人胰岛素的自我聚合可溶性人胰岛素的自我聚合: : 单体单体 - -双体双体 - - 六聚体六聚体Whittingham JL et al. Biochemistry 2019;37:11516Whittingham JL et al. Biochemistry 2019;37:11516 2 2条条B B链链20202929位氨基

19、酸间相互作用构成双体位氨基酸间相互作用构成双体皮下组织皮下组织Mol/lMol/l分散分散毛细血管膜毛细血管膜103104105108Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923六聚体六聚体双体双体单体单体 胰岛素皮下注射后的解聚l生理胰岛素方式生理胰岛素方式: :l根底胰岛素根底胰岛素l餐时相关的胰岛素峰值餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用方式生理胰岛素作用方式l可溶胰岛素与正常的胰岛素峰可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配值不能匹配可溶人胰岛素可溶人胰岛素l可以模拟根底和餐时胰岛素分可以模拟根底和餐时胰岛素分泌泌但这些加起来仍

20、不能重新但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用方式构建出生理的胰岛素作用方式 双相人胰岛素双相人胰岛素 30R 30Rl中效胰岛素可以替代根底胰岛中效胰岛素可以替代根底胰岛素但是素但是存在变异性大，有峰存在变异性大，有峰值的缺陷值的缺陷NPHNPH生理性胰岛素曲线与目前人胰岛生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂曲线的比较素制剂曲线的比较超越超越3/43/4的患者无法的患者无法在餐前在餐前3030分钟注射胰岛素分钟注射胰岛素13%13%23%23%64%64%30min30min15-30min15-30min15min15minOvermann H, Heinemann L. Inject

21、ion-meal interval: recommendations of diabetologists and how patients handle it. Diabetes Res Clin Prac 2019; 43: -142.临床需求临床需求起效更快起效更快的胰岛素的胰岛素制剂制剂速效胰速效胰岛素类似岛素类似物物什么样的胰岛素制剂能满足我们的需求？什么样的胰岛素制剂能满足我们的需求？l快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌l长时间起效，模拟根底胰岛素分泌长时间起效，模拟根底胰岛素分泌l双相胰岛素，同时模拟根底和餐时胰岛素双相胰岛素，同时模拟根底和餐时胰岛素分泌分泌

22、2020世纪末：人胰岛素类似物研制胜利世纪末：人胰岛素类似物研制胜利改造胰岛素改造胰岛素 胰岛素的蛋白质空间构造对维持其生物活性有很重要的意胰岛素的蛋白质空间构造对维持其生物活性有很重要的意义，人工合成的胰岛素制剂受此影响在皮下注射后需有一义，人工合成的胰岛素制剂受此影响在皮下注射后需有一定的解离时间才干发扬效能，故治疗时需提早定的解离时间才干发扬效能，故治疗时需提早20-3020-30分钟分钟注射胰岛素。注射胰岛素。 糖尿病人需求更接近生理形状、运用方便的胰岛素制剂。糖尿病人需求更接近生理形状、运用方便的胰岛素制剂。 利用基因重组技术，修饰胰岛素的氨基酸组合：利用基因重组技术，修饰胰岛素的氨

23、基酸组合：人胰岛素向胰岛素类似物的飞跃人胰岛素向胰岛素类似物的飞跃 速效胰岛素速效胰岛素 类似物类似物 Aspart Aspart诺和锐诺和锐 ; ; LisproLispro 长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 Detemir Detemir诺和平诺和平; ; GlarginGlargin 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物 诺和锐诺和锐3030速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 作为药物的胰岛素六聚体,吸收和代谢慢 其B链第28位(脯氨酸)是容易聚合的关键部位 采用基因技术将其交换成其他氨基酸 如Aspart: B28脯氨酸天门冬氨酸 Lispro: B28脯氨酸 B29赖氨酸 表现出单体胰岛素

24、的特性-吸收快, 代谢快,作用时间短AspartAspart单个氨基酸替代单个氨基酸替代胰岛素的解离时间胰岛素的解离时间胰岛素类似物胰岛素类似物AspartAspart，LisproLispro常规人胰岛素常规人胰岛素峰值时间峰值时间=80=80120 120 分分峰值时间峰值时间=40=4050 50 分分毛细血管壁毛细血管壁皮下组织皮下组织诺和锐与人胰岛素作用时间对比诺和锐与人胰岛素作用时间对比0 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血浆胰岛素浓度血浆胰岛素浓度诺和锐诺和锐常规人胰岛素常规人胰岛素

25、NPHNPH胰岛素胰岛素时间小时时间小时起效时间：起效时间：10201020分钟分钟达峰时间：达峰时间：40504050分钟分钟最大作用时间：最大作用时间： 13 13小时小时作用继续时间：作用继续时间：3535小时小时速效胰岛素类似物的优点速效胰岛素类似物的优点 更接近生理形状下餐后胰岛素分泌的方式， 能更好的降低餐后1小时和2小时的血糖 由于在体内半衰期短，较少发生低血糖 进餐时或者餐后注射，更灵敏的生活方式 在胰岛素泵中运用，较普通胰岛素对血糖的控制 更有效慢作用长效胰岛素类似物慢作用长效胰岛素类似物-Insulin Detemir -Insulin Detemir ThrGluLysV

26、alPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸链脂肪酸链(Myristic acid)ThrG G l ly yA A s sn n- -A-A-链链1 15 51 15 52 20 02 25 51 15 51 10 01 15 52 20 03 30 01 10 0A A r rg gA A r rg gB-B-链链添加

27、添加2 2个精氨酸个精氨酸甘氨酸替代天门冬氨酸甘氨酸替代天门冬氨酸在人胰岛素在人胰岛素B31-B32-B31-B32-添加了添加了2 2个精氨酸，个精氨酸，A21A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸位由甘氨酸替代天门冬氨酸GlarginGlargin缓慢释放的机制缓慢释放的机制 廓清溶液廓清溶液 (pH 4.0) (pH 4.0) 皮下皮下(pH 7.4)(pH 7.4)注射后注射后 沉淀析出沉淀析出 六聚体缓慢释放六聚体缓慢释放 作用时间耐久作用时间耐久 廓清溶液廓清溶液 pH4pH 7.4微颗粒微颗粒分解分解毛细血管毛细血管胰岛素吸收入血胰岛素吸收入血六聚体六聚体二聚体二聚体单聚体单聚体10-3

28、 M10-5M10-8 M 长效胰岛素类似物特点没有明显的峰值，可继续没有明显的峰值，可继续2424小时小时为强化治疗提供很平缓稳定的根底胰岛素为强化治疗提供很平缓稳定的根底胰岛素不能降低餐后血糖，需求与短效胰岛素连用不能降低餐后血糖，需求与短效胰岛素连用DetemirDetemir中性、皮下呈可溶形状，吸收稳定中性、皮下呈可溶形状，吸收稳定glargineglargine酸性、皮下呈晶体形状，吸收不稳定酸性、皮下呈晶体形状，吸收不稳定胰岛素治疗方案胰岛素治疗方案 早餐 午餐 晚餐 睡前12：00 早餐 上午 下午 夜间Detemir Glargine 组成组成预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物

29、- -诺和锐诺和锐303030%30%诺和锐诺和锐303030%30%人胰岛素人胰岛素30R30R双相混悬双相混悬: :门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供根底胰岛素程度提供根底胰岛素程度诺和锐诺和锐30 -30 -更接近生理性胰岛素分泌方式更接近生理性胰岛素分泌方式生理性胰岛素分泌方式生理性胰岛素分泌方式门冬胰岛素门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素诺和锐诺和锐3030诺和锐诺和锐30 30 的作用时间的作用时间 起效时间起效时间（分）（分）最大效应最大效应时间时间（小时）（小时） 维持时间维持时间（小时）（小时

30、）诺和锐诺和锐 3030101020201 14 42424人胰岛素人胰岛素30R30R30302 28 82424胰岛素类似物的优势胰岛素类似物的优势速效胰岛素类似物：速效胰岛素类似物： 更好的餐后血糖控制更好的餐后血糖控制 更少的低血糖发生率更少的低血糖发生率 更方便灵敏的给药时间更方便灵敏的给药时间预混胰岛素类似物：预混胰岛素类似物： 更好的餐后血糖控制更好的餐后血糖控制 更少的夜间及严重低血糖发生率更少的夜间及严重低血糖发生率 同时提供根底胰岛素分泌同时提供根底胰岛素分泌可溶性长效胰岛素类似物：可溶性长效胰岛素类似物： 提供平稳的根底胰岛素程度提供平稳的根底胰岛素程度胰岛素注射系统开展趋势胰岛素注射系统开展趋势操作简便、易教易用，是注射系统的开展趋势操作简便、易教易用，是注射系统的开展趋势一次性注射器一次性注射器诺和笔诺和笔 诺和灵诺和灵 诺和针诺和针 准确注射胰岛素的一体化处理方案准确注射胰岛素的一体化处理方案胰岛素注射系统的进展趋势胰岛素注射系统的进展趋势 特充注射系统特充注射系统FlexPen