不对称二羟化反应合成_S_盐酸普萘洛尔

1、2008年第16卷 第3期, 351353合成化学Ch i nese Journa l o f Synthe tic Che m istry V o. l 16, 2008N o . 3, 351353#制药技术#不对称二羟化反应合成(S -盐酸普萘洛尔*罗成礼, 匡永清, 王 莹, 姜 茹1112(1. 湖南大学化学化工学院, 湖南长沙 410082; 2. 第四军医大学药学系, 陕西西安 710032 摘要:以双金鸡纳生物碱衍生物1, 4-双(9-O -奎尼定-2, 3-二氮杂萘为手性配体催化萘基烯丙基醚的不对称二羟化反应得到(2S -3-(1-萘氧基-1, 2-丙二醇(2, 光学纯度90

2、%e . e . 。然后一锅法将2转化为(2S -3-(1-萘氧基-1, 2-环氧丙烷(3; 3经异丙胺亲核开环和氯化氢成盐得(S -盐酸普萘洛尔, 总产率45%。关 键 词:(S -盐酸普萘洛尔; 不对称二羟化; 环氧化物; 药物合成中图分类号:O 621. 3; R914. 5文献标识码:A文章编号:1005-1511(2008 03-0351-03Synt hesis of (S -propranol olHydroc hlorideby Asy mm etric Dihydroxyl ationLUO Cheng -li , KUANG Yong -qing , WANG Y i n

3、g , JI A NG Ru2. D epart ment o f Phar m acy , T he Fourth M ilita ry M edical U niversity , X i . an 710032, Ch i na1112(1. Co llege of Che m istry and Che m ica l Eng ineer i ng , Hunan U n i ve rsity , Changsha 410082, Ch i na ;A bstract :(2S -3-(1-naphthoxy-1, 2-propaned i o l(2, 90%e . e . w as

4、 synthesized by asy mm etricd i h ydr oxy lation of all y l 1-naphthyl et h er using 1, 4-b is(9-O -qu i n i d i n e ph t h alazi n e as t h e ch iral ligand cata l y st . (S -propranolo lhydrochloride(1 i n overall y ield o f 45%w as prepared by /one -po t 0reac -tion fr o m 2w hich w as converted

5、into (2S -3-(1-naphthy loxy-1, 2-epoxypropane(3, 3w as f u rther transfor m ed i n to 1by treat m entw it h isopropy la m i n e and hydroch lori d e . K eywords :(S -pr oprano lol hydrochloride ; asy mm etric d i h ydr oxy lation; epox i d ; drug synthesis (S -盐酸普萘洛尔(1 的化学名为1-异丙胺基-3-(1-萘氧基-2-丙醇盐酸盐,

6、是一种重要的B -受体阻滞剂, 主要用于治疗各种原因所致的心律失常, 也可用于治疗高血压、心绞痛以及嗜铬细胞瘤等疾病, 长期以来一直以外消旋体供药。药理学研究表明, 其B -受体阻断作用主要来自S -异构体1(2S -3-萘氧基-1, 2-丙二醇(2, 2经磺酸酯化、环合、亲核开环得4。但AD 反应所用的手性配体为9-O -(4-氯苯甲酰基 二氢奎尼定(DHQD -PCB, 立体选择性较差(60%e. e . 。Sharp less 等以1, 4-双(9-O -二氢奎尼定 二氮杂萘(DHQD 2P HAL作为手性配体, 高选择性地获得了2(91%e . e. 。Sayyed 等98。因此, (

7、S -普萘洛尔(4 的不对称合成方25参照文献8方法法研究近年来备受关注。锇催化的烯烃不对称二羟化反应(AD是合成手性邻二醇的最有效的方法6先合成2, 然后经多步反应转化为3-(1-萘氧基 环氧丙烷(3, 最后用异丙胺亲核开环得4。该方法所用手性配体(DHQD 2PHAL 价格昂贵, 且反。Rao 等7首次将AD 反应用于4的不对称合成, 先将萘基烯丙基醚经AD 反应转化为*收稿日期:2007-11-06作者简介:罗成礼(1983-, 男, 汉族, 江西泰和人, 在读硕士, 主要从事手性药物合成及不对称催化的研究。:, T e. l E-m ai:l . cn 352 合成化学 V o. l

8、16, 2008应路线长, 涉及试剂种类多(三氯化钌、溴化锂、高碘酸钠等, 合成成本很高。(QD2P HAL10和萘基烯丙基醚9参照文献方法合成; 锇酸钾为A ldr i c h 试剂; 其余试剂均为国产分析纯或化学纯。1. 2 合成(1 2的合成在反应瓶中加入K 3Fe (C N 61. 96g (6. 0mm ol, K 2O s O 2(OH 41. 5m g (0. 004mm o l, K 2CO 30. 82g(6. 0mm o l, (QD 2P HAL 15. 5m g (0. 02mm o l 的BuOH -H 2O V (BuOH B Vtt姜茹等10以价廉易得的奎尼定和1

9、, 4-二氯-2, 3-二氮杂萘反应方便地制得了1, 4-双(9-O -奎尼定-2, 3-二氮杂萘(QD 2P HAL , Chart 1,并将其用于反式二苯乙烯的AD 反应, 其立体选择性与商品化手性配体(DHQD 2P HAL 相当。Sharpless 等采用一锅法将多种手性邻二醇转化为构型保持的1, 2-环氧化物。在文献9, 1011(H2O =1B 1溶液20mL , 搅拌下冷却至0e 后加入萘基烯丙基醚368mg (2mm o l, 于0e 反应18h; 加入粉末Na 2SO 33. 0g , 升至室温再反应1h 。加入乙酸乙酯10mL, 分层, 水层用乙酸乙酯(310mL 萃取,

10、合并有机层, 用无水N a 2SO 4干燥, 减压蒸除溶剂, 残余物经柱层析洗脱剂:V (正己烷 B V (乙酸乙酯 =1B 6分离得白色固体2379m g , 产率87%, m. p . 113e 114. 5e259113e 114e ;A D +6. 02(c 1. 0, M e OH , 90%e . e . (HPLC +6. 10(c 1. 1, 91%e. e .9方法的基础上, 本文以自制的(QD2PH AL 代替价格昂贵的(DHQD 2P HAL 作为手性配体用于催化萘基烯丙基醚的AD 反应,高产率、高选择性地制备了2。然后采用/一锅法0将2转化为3; 3与异丙胺反应, 亲核

11、开环得(S -普萘洛尔(4; 4经HC l 处理得1(Sche m e 1 。1 实验部分1. 1 仪器与试剂W RAS -1B 数字显示显微熔点仪(温度计未经校正; J ASCO P -1010型旋光仪; V ari a n I NOVA 型核磁共振仪(TM S 为内标; A gilent 1100型高效液相色谱仪Ch iracel OD 柱; 流动相:V (正己烷 B V (异丙醇 =19B 1; 流速1. 0mL #m i n-1;1H NMR (CD 3OD D :8. 30(m , 1H,A r H , 7. 78(m,1H, A r H , 7. 347. 48(m,4H, A r

12、 H , 6. 91(m,1H, A r H , 4. 124. 25(m,3H,C HO, C H 2O , 3. 733. 83(m,2H, A r OC H 2 。(2 1的合成在反应瓶中加入2218m g (1mm o l 的C H 2C l 2(3. 5mL 溶液, 4-甲基苯磺酸吡啶鎓(PPTS 2m g 和原乙酸三甲酯150L L, 于室温搅拌20m in 后缓慢滴加乙酰溴90L L (1. 2mmo l (约6m in, 滴毕, 反应30m i n ; 减压蒸去溶剂得黄色油状物, 用M e OH (3. 5mL 溶解, 加无水K 2CO 3180m g(1. 3mm o l,

13、于室温反应1. 5h 。倒。第3期 罗成礼等:不对称二羟化反应合成(S -盐酸普萘洛尔353入饱和NH 4C l(7mL 溶液中, 用C H 2C l 2(35mL 萃取, 合并萃取液, 用无水N a 2SO 4干燥。除去溶剂后加入异丙胺1. 5mL 和H 2O 75L L , 回流反应1. 5h 。减压蒸去溶剂, 剩余物用乙醚(3mL 溶解, 通干燥H C l 气体, 产生大量白色沉淀。过滤, 滤饼干燥后用甲醇-乙醚V (甲醇 B V (乙醚 =1B 2重结晶得白色针状晶体1154m g , 产率52%, m. p . 192e 194e (192. 5e 193. 5e3参考文献1 R H

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