头孢克罗分散片的人体生物利用度和药代动力学

1、    头孢克罗分散片的人体生物利用度和药代动力学        摘要目的：以美国礼来公司的头孢克罗胶囊(希刻劳)为参比制剂，比较国产头孢克罗分散片的人体生物利用度和生物等效性。方法：选择10名健康志愿者，用自身交叉对照试验方法，分别单剂量一次po头孢克罗分散片、胶囊2种制剂500mg。头孢克罗的血药浓度用HPLC测定。其血药浓度-时间数据用3P87程序拟合，求算药代动力学参数。结果：po国产和进口2种制剂的血药浓度-时间曲线均符合一室模型，tmax分别为(0.45±

2、;0.04)h和(0.44±0.07)h：cmax分别为(9.87±1.07)mg.L-1和(10.44±0.89)mg.L-1；t1/2分别为(0.84±0.07)h和(0.87±0.11)h。AUC分别为(16.69±1.74)mg.h.L-1和(18.02±1.42)mg.h.L-1。国产分散片和进口胶囊比较的相对生物利用度为92.62%。结论：经方差分析表明2种制剂的药代动力学参数间无显著性差异(P0.05)，经双单侧t检验，国产头孢克罗分散片生物利用度与进口头孢克罗胶囊(希刻劳)相比，具有生物等效性。关键词头孢克罗

3、；药代动力学；生物利用度；HPLCBioavailability and pharmacokinetics of CefaclorDu Zhimin (Du ZM),Zhang Yifei (Zhang YF),Zhao Hongguang (Zhao HG),et al (Institute of Clinical pharmacy,Harbin Medical University,Harbin150086)ABSTRACTOBJECTIVE:The bioavailability and pharmacokinetics of the domestic cefactor tablets

4、was compared with those of cefaclor capsule made in USA.METHOD:A single oral dose of 500mg cefaclor was given according to cross over design in 10 healthy volunteers.Plasma levels of cefaclor were measured by high-performance liquid chromatography method,The concentration-time curve of cefaclor was

5、fitted to one compartment model measured by 3P87 program.RESULTS:The pharmacokinetic parameters of domestic and imported cefaclor were cmax (9.87±1.07)mg.L-1 and (10.44±0.89)mg.L-1;tmax (0.45±0.04)h and (0.44±0.07)h;t1/2 (0.84±0.07)h and (0.87±0.11)h;AUC (16.69±1.7

6、4)mg.h.L-1 and (18.02±1.42)mg.h.L-1,respectively.The relative bioavailability of domestic tablet was 92.62%.CONCLUSION:The results by two-one sided t-test showed that the two formulation of domestic and imported products were bioequivalent.KEYWORDScefaclor,bioavailability,pharmacokinetics,HPLC头

7、孢克罗是一种新型口服-内酰胺类抗生素，口服吸收快，血药浓度较高，对革兰阳性菌作用较强。国外已有头孢克罗胶囊和悬浮剂等药代动力学研究报道12，我们对头孢克罗分散片的药代动力学进行了研究。1材料和方法1.1药品和试剂头孢克罗分散片(250mg，黑龙江肇东华富药业有限责任公司，批号970402)；参比药品：头孢克罗胶囊(250mg，美国礼来公司制造，中国苏州第三制药厂分装，批号960423)；头孢克罗标准品(黑龙江肇东华富药业有限责任公司提供，效价975u.mg-1)。甲醇(色谱纯)，冰醋酸(分析纯)。1.2仪器和色谱条件岛津LC-9 AHPLC仪，SPD-6AV紫外检测器，波长：265nm；分析柱

8、：Shin-pack ckops C18柱(4.6mm×200mm)；流动相：甲醇-水-冰醋酸(20800.4)。流速1.6ml.min-1。1.3血浆中头孢克罗浓度测定取健康志愿者静脉血3ml静置，3000r.min-1离心10min，吸取上清液备用。取血浆0.5ml，加入甲醇1ml，涡旋1min，3000r.min-1离心5min置-40保存。吸取上清液进样50l，测得空白血浆色谱见1，含头孢克罗标准品血浆色谱见1，服药后血浆色谱见1，头孢克罗保留时间为5.56min。1头孢克罗色谱A-空白血浆色谱；B-血浆标准品色谱；C-服药后血浆色谱1.4头孢克罗血浆标准曲线精称头孢克罗标准

9、品5.39mg，用0.1mol.L-1磷酸液溶解，用流动相定容于10ml量瓶中，于-40冰箱保存，做贮备液，用时用血浆配制成浓度为0.25，0.5，1，2，4，8，16mg.L-1的头孢克罗标准溶液，进样，测定峰高，以血浆标准管的浓度对峰高H进行回归，求得头孢克罗血浆标准曲线方程为c=0.005H+0.166r=0.9999。1.5回收率及精密度试验取血浆适量，准确加入一定量的头孢克罗贮备液，使血浆中药物浓度分别为0.25，0.5，1，2，4，8，16mg.L-1，按样品处理项下方法操作，计算出高、中、低浓度的回收率和日内、日间变异，结果见表1，表2，本法最低检测限为60ng.ml-1。表1方

10、法回收率.n=5浓度/mg.L-1回收率/%RSD/%0.2594.40±2.02.12293.57±1.922.051694.00±2.102.23表2方法的日内和日间变异.n=5浓度/mg.L-1日内变异日间变异±sRSD/%±sRSD/%0.250.24±0.052.120.239±0.014.2021.87±0.084.301.93±0.084.151615.04±0.674.5015.51±1.207.71.6人体生物利用度研究1.6.1试验对象及方法男性健康志愿者10名，年

11、龄(23.1±1.78)岁，平均体重(60.4±5.15)kg，实验前经全面体检，心、肝、肾功能均正常。受试前两周内停用一切药物，受试期间忌烟、酒，受试者禁食12h后于早晨800空腹po头孢克罗分散片500mg(2片)或胶囊500mg(2粒)，服药后于0.25，0.50，0.75，1.00，2.00，3.00，4.00，5.00，6.00h采血3ml，分离血浆于-40冰箱保存待测。1.6.210名受试者随机分成两组自身交叉服药，第一组服头孢克罗分散片(A药)，第二组服头孢克罗胶囊(B药)各500mg，1周后两组自身交叉服用A，B两药。1.7数据处理将每例受试者测得的头孢克罗

12、血药浓度数据用3P87程序处理，按一房室模型拟合，求算药代动力学参数。统计采用双单侧t检验。 2结果2.1po 500mg头孢克罗后，10名志愿者各时间点平均血药浓度见表3。2.2将测得的各受试者血药浓度数据用3P87程序处理，其药-时曲线显示为一室模型。头孢克罗的药代动力学参数结果见表4。头孢克罗分散片的相对生物利用度为92.62%。表3po 500mg头孢克罗后的平均血药浓度.±s,n=10时间/h血药浓度/mg.L-1分散片胶囊0.257.63±1.088.63±1.250.510.67±1.1010.87±1.420.758.68

13、77;0.879.13±0.7116.83±0.807.11±0.621.54.87±0.605.38±0.6023.11±0.443.72±0.6531.40±0.201.82±0.5040.65±0.180.72±0.1750.40±0.070.45±0.0760.28±0.040.32±0.06表4po 500mg头孢克罗后的平均药代动力学参数参数分散片胶囊A/mg.L-116.55±2.3317.31±3.36Ke/L

14、.h-10.78±0.190.81±0.10Ka/L.h-16.75±5.107.52±5.69t1/2ka.h-10.13±0.040.13±0.05t1/2ke.h-10.84±0.070.87±0.11tmax/h0.45±0.040.44±0.07cmax/mg.L-19.87±1.0710.44±0.89AUC/mg.h.L-116.69±1.7418.02±1.423讨论3.1经方差分析实验结果表明两种剂型的AUC，cmax，tmaxt，t1/

15、2无显著性差异(P0.05)，经双单侧t检验和(1-2)置信区间法分析显示两种制剂的cmax，tmax，t1/2，AUC具有生物等效性。3.2本实验用甲醇处理血样，样品损失较少，本法的回收率及精度试验结果满意，灵敏度高，分离好，不受干扰。3.3头孢克罗血浆样品在室温下不稳定，试验中血样应立即分离并至-40保存待测。 作者单位：杜智敏张一飞赵红光李民郑心明 (哈尔滨150086哈尔滨医科大学第二附属医院临床药学研究所)参考文献1James NC,Donn KH,Collins JJ,et al.Pharmacokintics of Cefuroxime axetic and cefaclor:relationship of concentrations in serum to MICs for common respiratory pathogens.