程能能-药理学视角看特布他林及布地奈德雾化吸入治疗

1、特布他林特布他林与与布地奈德布地奈德雾化吸入治疗雾化吸入治疗 药理学视角药理学视角复旦大学药学院药理学系药理学系 主任主任 程能能程能能 教授教授提要提要l SABASABA的的发展与治疗学价值发展与治疗学价值l 特布他林的药理学特点特布他林的药理学特点l 影响影响ICSICS疗效的因素与布地奈德雾化治疗疗效的因素与布地奈德雾化治疗l 小结小结受体激动剂的发展历程1.Mario Cazzola,et al. Am J Respir Crit Care Med.2013;187(7):690-6962.Mario Cazzola,et al. Pharmacol Rev. 2012 Jul;64

2、(3):450-504.麻黄25000年前年前肾上腺素引入临床治疗哮喘2非诺特罗、沙丁胺醇、特布他林(选择性2受体激动剂，短效)21980沙美特罗、福莫特罗(选择性2受体激动剂，长效)2左旋沙丁胺醇、阿福特罗(选择性2受体激动剂，异构体) 2低选择性气道平滑肌张力受多种神经气道平滑肌张力受多种神经-体液体液-局部活性物质调节局部活性物质调节/research/research-labs/equine-pulmonary-laboratory/respiratory-diseases/heaves/mechanism-of-action-of-bronchodi

3、lator-drugs抗胆碱能药物如异丙托溴铵，阻断Ach与M3受体的结合，舒张支气管平滑肌2受体激动剂如特布他林和沙丁胺醇，与2受体结合，舒张支气管平滑肌对各种收缩介质的对各种收缩介质的功能性拮抗功能性拮抗: : 受体激动剂的成功之道受体激动剂的成功之道激动剂功能性拮抗的特点 与收缩气道平滑肌的激动剂种类与剂量有关与收缩气道平滑肌的激动剂种类与剂量有关 对对M M激动剂的拮抗能力小于对其他激动剂激动剂的拮抗能力小于对其他激动剂 (Ca(Ca来源、来源、R R储备储备) ) 对不同哮喘患者的疗效差异与引起痉挛的介质不同有关对不同哮喘患者的疗效差异与引起痉挛的介质不同有关 严重哮喘发作用时存在不

4、同程度的抵抗严重哮喘发作用时存在不同程度的抵抗 与用药时间顺序有关与用药时间顺序有关 翻转收缩翻转收缩 阻止收缩阻止收缩 ( (抑制收缩维持相抑制收缩维持相 起始相起始相) ) 哮喘发作期疗效优于缓解期哮喘发作期疗效优于缓解期 有可逆的耐受性有可逆的耐受性 受体磷酸化、内化、下调受体磷酸化、内化、下调 停药停药1-21-2周可恢复周可恢复对气道平滑肌以外的作用对气道平滑肌以外的作用抑制肥大细胞脱颗粒抑制肥大细胞脱颗粒（强于色甘酸钠（强于色甘酸钠20002000倍倍) )抑制血管上皮细胞收缩，抑制血管裂隙形成，抑制血管上皮细胞收缩，抑制血管裂隙形成，抗水肿抗水肿 (ICS)( 口服口服) )对嗜

5、酸性粒细胞无明显作用对嗜酸性粒细胞无明显作用哮喘时淋巴细胞上哮喘时淋巴细胞上 受体数量随疾病严重程度而降低受体数量随疾病严重程度而降低不降低气道高反应性不降低气道高反应性 ( (有时反而轻度升高有时反而轻度升高) )代谢：低血钾、高脂肪酸、高血糖代谢：低血钾、高脂肪酸、高血糖骨骼肌：激动慢收缩纤维骨骼肌：激动慢收缩纤维 2 2受体，引起肌震颤受体，引起肌震颤 2受体激动剂分类受体激动剂分类速效速效长效长效短效短效慢效慢效非诺特罗非诺特罗吡布特罗吡布特罗丙卡特罗丙卡特罗沙丁胺醇沙丁胺醇特布他林特布他林福莫特罗福莫特罗班布特罗班布特罗沙美特罗沙美特罗(GINA Workshop Report,20

6、03)Rapid-acting 2agonist(SABA)(LABA)在哮喘和COPD指南中SABA(如，特布他林)都是急性期治疗首选 2014GINA指南对吸入性SABA的推荐：在治疗中的地位：吸入型SABA的按需使用是缓解症状的首选措施。SABA可以极其有效地快速改善哮喘的症状（证据水平 A）1 2014GOLD指南对SABA的推荐：在AECOPD：SABA 加（或不加）短效抗胆碱能药物是首选的支气管扩张剂（证据水平 C）21. GINA 2014 : 2.GOLD.2014特布他林历程1. FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-2292

7、.http:/ http:/www.drugbank.ca/drugs/DB008712. http:/www.drugbank.ca/drugs/DB010013. Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-64。程兆忠,等. 山东医药. 1999; 39(20):44-45特布他林沙丁胺醇沙美特罗脂溶性1,21,2LogP=0.55LogP=0.44LogP=2.8OtOt5050起效时间 (min )(min )3 33.0 （0.4）3.3（0.3）35.6（ 4.6）维持时间4 4（吸入） 46h34h812h体外实验: 特布

8、他林对2受体的作用结论：特布他林产生的支气管扩张效应与异丙肾上腺素等效时其浓度只有异丙肾上腺素浓度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效浓度高达9倍，因此特布他林对2受体的作用（支气管扩张作用）比沙丁胺醇强Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6.Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6.受体激动剂对受体激动剂对游离人体支气管游离人体支气管扩张效应的比较扩张效应的比较激动剂等效浓度（异丙肾上腺素=1）起效时间（Ot50min）恢复时间（Rt50min）例数特布他林较沙丁胺醇支气管扩

9、张作用更持久1.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随机吸入增加剂量的沙丁胺醇(先给0.1mg+30分钟后再给0.2mg)或特布他林(先给0.25mg+30分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及FEV1等观察药物疗效特布他林与沙丁胺醇2次给药后 PEFR变化1结论：在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著(

10、significant)增加。特布他林有一个更显著增大的持续效应：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小时PEFR值显著(significantly)大于沙丁胺醇。特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化2FEV1变化（L)时间（分钟）结论： 第3、4小时的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更显著增大在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，观察给药后4小时内的FEV1变化P=0.02P=0.05特布他林沙丁胺醇特布他林沙丁胺醇小时 30MIN第1次吸入单倍剂量第2次吸入单倍剂量PEFR的改变（L/min)(n=12)(n=12)特布他林更显著改善哮喘患者清

11、晨/ /夜间PEFPEFD. GIOULEKAS,et al. Respiratory Medicine . 1996; 90:205-209结论：清晨特布他林比沙丁胺醇对哮喘患者的PEF改善显著（P=0.016），夜间特布他林比沙丁胺醇对哮喘患者的PEF改善更为显著（P=0.008），可以减少夜间憋醒。特布他林对慢性哮喘患者清晨/夜间PEF的改善比沙丁胺醇更好清晨PEF（L/min）平均值（标准差）夜间PEF（L/min）平均值（标准差）特布他林（Turbuhaler）(0.5mg,tid)*3W426（117）446（130）沙丁胺醇（Rotahaler）(0.4mg,tid)*3W410

12、（117）428（125）二组间差异P=0.016P=0.008一项开放随机自身交叉研究，选取慢性哮喘患者32例，分别吸入特布他林0.5mg,tid或沙丁胺醇0.4mg,tid, 3周，计算清晨和夜间PEF平均值(n=32)2受体激动剂与糖皮质激素的协同作用糖皮质激素可增加2受体的表达，并避免2激动剂长期使用所致的2受体功能下调2受体激动剂可增强糖皮质激素的抗炎作用Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eu

13、r Respir J 2002; 19: 182191.激素激素受体抗炎作用支气管扩张作用2-受体激动剂2-受体AECOPD治疗: SAL+BUD vs TER+BUD90例COPD急性加重期患者，随机分为治疗组和对照组，每组均为45例。均予吸氧、抗感染、化痰止咳平喘等对照组加用布地奈德混悬液2.0ml次雾化吸人治疗，每天2次；治疗组加用布地奈德混悬液2.0ml次及沙丁胺醇溶液2.5mg雾化吸人治疗，每天2次。均为1周1.唐淑金.西部医学.2012;24(1):28-29. 2. Guilan Xiong,et al. Cellular & Molecular Immunology.

14、2008;5(4):287-291. 沙丁胺醇联合布地奈德雾化治疗，FEV1增加43%1治疗组治疗前后的FEV1（L/s）(n=45)(n=45)43%特布他林联合布地奈德雾化治疗，FEV1增加66%2治疗组治疗前后的FEV1（L/s）(n=20)(n=20)P0.0566%40例AECOPD随机分成2组，传统治疗组（n=20）使用抗生素、多索茶碱、化痰药、止咳药。雾化吸入组（n=20）在传统治疗的基础上使用0.25mg的布地奈德和2mg的特布他林雾化吸入，bid，治疗共2周特布他林与沙丁胺醇的心率不良反应比较J. N. Sahay,et al. Current Medical Researc

15、h and Opinion.1984;9(1):1-6药物心悸发生率（例数）震颤发生率（例数）特布他林（500 ug)35%（7）15%（3）沙丁胺醇 (250 ug)70%（14）*25%（5）*P0.05结果：沙丁胺醇的心悸发生率比特布他林明显升高（P0.05）在一项随机交叉双盲对照研究中，气道痉挛的患者(n=20)静脉缓慢注射氨茶碱(250 mg)、特布他林(500 g)、沙丁胺醇(250 g)，观察FEV1、血压心率等指标。常用SABA对1受体激动作用的比较1.程兆忠,等. 山东医药. 1999; 39(20):44-452 王志强. 等. 选择性2受体激动剂的研究进展. 儿科药学杂志

16、, 2012, 18(2): 47-50.1受体2受体1受体产生的心血管副作用受体产生的心血管副作用1特布他林：异丙肾上腺素羟异丙肾上腺素羟异丙肾上腺素氯丙那林氯丙那林非诺特罗非诺特罗特布他林特布他林 2 2激动剂对肺换气的影响：激动剂对肺换气的影响：分流样效应（分流样效应（shunt-like effct)shunt-like effct)特布他林与沙丁胺醇降低PaO2的不良反应比较药物观察内容PaO2(mmHg)VD/VE(%)VE/VO2（l/L）沙丁胺醇用药前71.86（2.52）32（2.20）38.9（2.85）用药后68.75（3.01）36.9（1.93）43.9（2.85）改

17、变-3.11*（1.33）4.9*（2.33）5.0*（2.09）特布他林用药前70.69（2.44）38.1（2.71）40.4（2.23）用药后69.39（1.70）36.4（1.98）40.6（2.37）改变-1.30（1.77）-1.7（1.71）0.3（0.17）14例可逆性气道阻塞患者(n=14)（男性，平均年龄55.5岁）的随机自身比较研究，随机吸入特布他林气雾剂500 g和沙丁胺醇气雾剂200 g，检测FEV1、血气分析、心率血压、通气功能等同一组内用药前后*P0.05 VE：每分呼气量（L） VD/VE ：生理死腔通气量比率VE/VO2 ：氧通气当量结果：特布他林用药前后Pa

18、O2无明显差异；沙丁胺醇用药前后PaO2有明显差异(P0.05)(沙丁胺醇的VD/VE、 VE/VO2明显升高，无效通气增加，加上2受体激动剂对通气/血流比的影响，导致血氧分压降低作用比特布他林更明显)Luke Harris. Thorax 1973; 28: 592-595.用药30分钟后特布他林与沙丁胺醇血氧分压比较(n=14)特布他林是哮喘急性发作和AECOPD的首选治疗药物1.GINA 2014 : 2.GOLD.2014. 3.Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6. 4.H.T. NILLSON, et al. The

19、 metabolism of terbutaline in man. Xenobiotica.1972; 2,363-3755.程兆忠,等. 山东医药. 1999; 39(20):44-45 6.王志强. 等. 选择性2受体激动剂的研究进展. 儿科药学杂志, 2012, 18(2): 47-50.7.J. N. Sahay,et al. Current Medical Research and Opinion.1984;9(1):1-6 8.Luke Harris. Thorax 1973; 28: 592-595.9.Barnes PJ. Scientific rationale for i

20、nhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182191.10. H.Kaiser，et al.Dose-proportional pharmacokinetics of budesonide inhaled via Turbuhaler. Br J Clin Pharmacol,1999;48,309-31611.Guilan Xiong,et al. Cellular & Molecular Immunology. 2008;5

21、(4):287-291. ICSICS的药理学的药理学OHOC = OSCH2FOCOC2H5CH3布地奈德布地奈德(BUD)CLOHOC = OclOCH3COOHOC = OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3HOHOC = OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3几种吸入性糖皮质激素的化学结构几种吸入性糖皮质激素的化学结构C21位游离羟基OHOC = OCH2OHOOHCHC3H7常见常见ICSICS药学特性比较药学特性比较特性 莫米他松 BUD FP DEX受体亲和力受体亲和力 高高(18) 中中 (9.4) 高高 (18) 1气道滞留率气道滞留率 高高 最高最高 高高 低低 水

22、溶性水溶性(mg/L) 极极低低 (8h NDHgger and Rohdewald, Rev Contemp Pharm 1998 and Miller-Larsson 2003ICSICS的起效速度的起效速度水溶性对水溶性对ICSICS起效的影响起效的影响COPD: Sputum Clearance of Budesonide and FluticasonefluticasonebudesonideHarrison, 2009Engel T, et al (1991)A single dose of budesonide causes a rapid improvement in FEV1

23、55606570750123456789Budesonide 1600 gPlaceboTime (hours)p=0.001 for area under the curveFEV1 (% predicted normal)P0.05ICSICS起效时间比较起效时间比较布地奈德布地奈德3 3小时小时丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松1212小时小时二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松3 3天内天内莫米他松莫米他松7 7小时小时Reichmuth D Drugs Today 2001; 37:300BUD2400 gPlacebo010203040p0.05Gibson PG, et al (2001)Inha

24、led budesonide reduces sputum eosinophils within 6 hoursSputum eosinophils(%)(CHEST 2006; 130:13011311)FIGURE 1. Effect of 880 g of fluticasone propionate on airway mucosal blood flow (Qaw) in 10 subjects without asthma and 10 subjects with asthma over a 90-min observation period. Data are mean valu

25、esSE. BSL=baseline; mcL=microliters. Re-printed by permission from Kumar et al. 16 * P= .01 vs. BSL* * P= .01 vs. BSLQaw (mcL-min-1mL-1)* *ICS (800ug)对气道粘膜血流量的影响对气道粘膜血流量的影响皮肤皮肤变白变白实验实验吸入与周身糖皮质激素的相关参数比吸入与周身糖皮质激素的相关参数比较较*以地塞米松的强度为以地塞米松的强度为1药物药物水溶性水溶性(m mg/ml)脂溶性脂溶性log P糖皮质激素糖皮质激素受体亲和力受体亲和力皮肤变皮肤变白作用白作用

26、起效时间起效时间分布容积分布容积清除率清除率周周身身用用氢化可的松氢化可的松强的松龙强的松龙地塞米松地塞米松290200100111*0.130.11-局局部部用用BDP17-BMP21-BMP布地奈德布地奈德6 羟羟BUD氟替卡松氟替卡松莫米松莫米松0.110/14/0.144.00.413.50.0099.418 18600400/980/1200 1200三天内三天内/3小时小时/12小时小时7小时小时20424/183/318332150120/80-84/65-6953.5糖皮质激素的二种作用机制糖皮质激素的二种作用机制n 经典机制经典机制基因组机制基因组机制 (g

27、enomic mechanism)n胞内受体胞内受体, intracellular glucocorticoid receptor, iGRn 非经典机制非经典机制非基因组机制非基因组机制 (non-genomic mechanism)n膜受体介导的特异性作用膜受体介导的特异性作用 (mGR)两种两种GRGR受体的比较受体的比较Powell, et al. 1999 EndocrineiGR mGR定 位 胞浆 细胞膜分子量 70 - 97 kD 97 -150 kD数 量 75 - 90% 10 - 25%解离常数解离常数* 19.5 nM 239 nM*Scatchard 分析,地塞米松分

28、 布 成熟细胞 未成熟细胞ICSICS快速收缩气道血管的作用机制快速收缩气道血管的作用机制Sympathetic neuronal cellVascular smooth muscle cellNorepinephrineExtraneuronal uptake (metabolism)EMT1-adrenoreceptorCorticosteroidsNeuronal uptake (re-use) 提示提示加大剂量加大剂量, ,有利于有利于ICSICS通过非经典通过非经典途径快速起效途径快速起效Volovitz B, et al Effectiveness and safety of in

29、haled corticosteroids in controlling acuteasthma attacks in children who were treated in the emergency department: A controlled comparative study with oral prednisolone. J Allergy Clin Immunol 1998, 102: 605-9031时间时间 (小时小时)总体肺指数总体肺指数69123245强的松强的松 2 mg/kg布地奈德布地奈德 1600 g 布地奈德吸入在急性哮喘患者快速起效布地奈德吸入在急性哮喘患

30、者快速起效一项纳入22例中重度哮喘儿童旨在观察给予布地奈德和强的松后其最大呼气流速和非指数的变化来了解二者有效性和安全性的的双盲、对照研究：pulmonary indexAll children received SABAICS的作用强度的作用强度各种各种ICS的的内在活性（内在活性（Emax）相相同，实际作用同，实际作用强度强度取决于：取决于：与糖皮质激素受体的亲和力靶组织的药物暴露量药物暴露量肺沉积率滞留时间一个事实：一个事实：不同装置的不同微粒的输出量0102030405060设定剂量 %细的微粒量(400g400g1000g500gGINA 2009100806040200-20大鼠气

31、管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较0 1 2 3 4 5 6 7 8占原始水平的占原始水平的BUDFPBDP氢化可的松氢化可的松灌流后时间灌流后时间( (小时小时) )(Miller-Larsson et al. 1994)布地奈德在气道粘膜滞留时间长布地奈德在气道粘膜滞留时间长布地奈德独特的酯化作用布地奈德独特的酯化作用脂酶脂酶微粒体ATP辅酶A布地奈德布地奈德-21脂肪酸酯脂肪酸酯 (无活性无活性)布地奈德布地奈德C=OOHOOCH2OH OCHC3H7=C=OOHOOOCHC3H7=CH2O-C-(CH2)nCH3 =OTunek et

32、 al. 1997气道（%）012204060801000保留酯化反应抑制酯化反应24时间（小时）体循环（%）01220406080100024T1/2 18hT1/2=2.8h布地奈德在体内不同部位的酯化差异布地奈德在体内不同部位的酯化差异总药量总药量 原型药物原型药物 酯化药物酯化药物3.10.7(23%)0.9(30%)4.72.1(45%)1812(68%)2(12%)1.61.1(70%)1.6(33%)39027(7%)315(81%)264(16%)18(72%)1.10.7(70%)1.1肌肉注射 1 nmol/rat(250g)气管内滴注 1 nmol/rat(250g)气管

33、气管血浆血浆 总药量总药量 原型药物原型药物 酯化药物酯化药物BUD主要经主要经CYP3A4催化代谢，催化代谢，该酶主要分布于肝脏和消化道，该酶主要分布于肝脏和消化道，贮留于呼吸道中的贮留于呼吸道中的BUD几乎不被几乎不被代谢代谢。 提示布地奈德及其酯化物的大鼠气道浓度时布地奈德及其酯化物的大鼠气道浓度时间过程间过程Magnus Jendbro, et al.Pharmacokinetics Of Budesonide And Its Major Ester Metabolite AfterInhalation And Intravenous Administration Of Budeson

34、ide In The Rat. Drug Metabolism And Disposition.2001. 29:769776气道气道BUD酯酯气道气道BUD肺肺BUD肺肺BUD酯酯血浆血浆BUD2624110100100010 000Time (hours)气道粘膜浓度气道粘膜浓度 (pmol/g)*Petersen H, et al (2001) 布地奈德布地奈德布地奈德酯布地奈德酯氟替卡松氟替卡松个体测量值个体测量值*p0.001布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长10-120分钟分钟2小时小时6小时小时吸入后时间吸入后时间10组织内平均放射活性组织内平均

35、放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%I布地奈德在气道中的滞留时间更长布地奈德在气道中的滞留时间更长布地奈德丙酸氟替卡松倍氯米松Ralph Brattsand,et al. Clin Thev: 2003;25Suppl C:C28-C41. 布地奈德 vs. 丙酸氟替卡松和倍氯米松 ：P=0.002 影响影响ICSICS治疗作用和治疗作用和ADRADR的因素的因素治疗作用治疗作用( (局部局部) )ADR(ADR(吸收吸收) )激素受体亲合力激素受体亲合力(F)(F)激素受体亲合力激素受体亲合力(F)(F)肺部沉积率肺部沉积率(B)(B)首过代谢率首过代谢率(F)(F)

36、气道滞留率气道滞留率(B)(B)血浆半衰期血浆半衰期(F)(F) 水水 溶溶 性性 清除率清除率 表观分布表观分布 血浆血浆 生物利用度生物利用度药物药物 (m mg/ml) (L/h) 容积容积( (L)L) 半衰期半衰期* *(h) (h) 口服口服 吸入吸入BDP/BMP 0.1NN0.1/6.530 BUD141128氟替卡松 0.0466个月对患儿个月对患儿HPAAHPAA功能无明显影响功能无明显影响1.Zhan JY et al. Influence of Nebulized Corticosteroid on Hypothalamic -Pituitary -Adrenal Ax

37、is in Children with Asthma J Appl Clin Pediatr 2009;24:1244-6血清皮质醇（nmol/L）24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值（nmol/mmoL）各组间 P=NS各组间 P=NS一项回顾性研究，选取既往未使用过ICS治疗的哮喘患儿，年龄为3.710.20岁的30例作为对照组，选择已规律雾化吸入布地奈德超过6个月，起始剂量1000g/d逐渐减量至250g/d或500g/d并维持该剂量至少3个月的患儿60例，分为BUD250组（吸入BUD250g）年龄为3.720.19岁、BUD500组（吸入BUD500g）年龄为3.960.18岁，测定血清皮

38、质醇和24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值。雾化吸入布地奈德对下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPAA)功能无明显影响1雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德6 6个月对患儿骨代谢无个月对患儿骨代谢无明显影响明显影响一项为期6个月的随机、双盲、平行研究，96例新诊断的哮喘患儿（平均年龄11.53.3岁）随机分为4组，布地奈德400组(n=24) ：400ug/d，布地奈德800组(n=24) ：800ug/d，布地奈德800联合VitD组(n=24) ：布地奈德800ug/d+维生素D 500IU，对照组(n=24) ：孟鲁司特根据年龄5mg 或10mg 口服，研究吸入糖皮质激素对骨代谢的影响。雾化吸入布地奈德

39、对患儿骨生成指标：骨钙素(OC)、碱性磷酸酶(ALP)，骨吸收指标 :型胶原交联C端肽(sCTx)均无明显影响11.Stelmach I, et al. Inhaled corticosteroids may have a beneficial effect on bone metabolismin newly diagnosed asthmatic children. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 24 (2011) 414-420分组骨代谢指标平均差值P值对照组(n=24)vsICS400组(n=24)OC (ng/mL)2P0.05ALP (U/L)3.9P0.05sCTx (ng/mL)0.33P0.05对照组(n=24)VsICS800组(n=24)OC (ng/mL)0.3P0.05ALP (U/L)2P0.05sCTx