特殊类型的骨髓增生异常综合征

1、    特殊类型的骨髓增生异常综合征             作者：佚名时间：2007-11-22 12:19:00                     近年来发现有一些特殊类型的骨髓增生异常综合征(MDS)，不能为FAB标准所包括，现

2、对其综述如下。 1早期骨髓增生异常综合征(Early MDS) Hamblin1认为下列情况是尚未到MDS阶段或MDS早期：仅一系或两系出现轻度病态造血；仅一系血细胞减少；仅大红细胞增多而无贫血。Anttila2等检测了15例老年人大红细胞性贫血异常克隆的分子或细胞生物学参数,发现降钙素A基因5区甲基化、N-ras基因在密码子12和13处的点突变、体外外周血祖细胞集落形成异常及骨髓细胞染色体核型改变，不论是否符合MDS标准组都有上述异常,认为不符合MDS标准组的病例，可能是处于干细胞疾病早期，为早期MDS。对于尚无明显病态造血，不完全符合FAB标准的病例，经分子生物学、细胞遗传学和免疫学等可证

3、明异常克隆存在，有助于诊断早期MDS。 2伴多系病态造血的难治性血细胞减少症(RCMD) RCMD为一组严重的多系血细胞减少伴多系病态造血的MDS，无原始细胞增多，无单核细胞增多，无Auer小体，与难治性贫血/难治性贫血伴环状铁粒幼细胞增多(RA/RAS)以外的MDS标准明显不符，故多归为RA/RAS3。但典型RA/RAS的形态异常和临床改变主要在红系(贫血)上，而RCMD除红系以外，尚有明显的粒系或(和)巨核系的异常。Rosati等3同期比较了RA/RAS、RCMD和难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)，发现5号(不包括5q)、7号染色体异常和复合染色体改变仅见于RCMD和RAEB组。急性髓

4、系白血病(AML)仅见于RAEB组。RCMD组中位生存期与RAEB组相近，而明显短于RA/RAS组。RCMD可能为另一亚型MDS。RCMD组未发生白血病转化，但预后较RA/RAS组差，与RAEB组相近，说明严重的血细胞减少和多系病态造血与原始细胞增多一样，均为预后不良的重要指标。界于RA/RAS和RAEB之间的RCMD也许说明MDS发病早期可能由红系开始，再进一步累及非红系。 3急性骨髓增生异常伴骨髓纤维化(AMMF) AMMF是一种临床过程急进的MDS伴骨髓纤维化(MF)4。起病年龄多大于50岁，表现急性骨髓衰竭症状，无肝脾肿大，全血细胞减少，可见轻度大小不均、破碎、泪滴状红细胞和有核红细胞

5、，偶见原始和幼稚粒细胞，骨髓三系细胞增生伴病态造血。AMMF诊断主要依靠骨髓活检：骨髓纤维极度增生，有时呈破坏性，可有局灶性胶原纤维沉积（骨髓硬化症进展的标志）或(和)局灶性沿骨小梁排列的成骨细胞的活性增高；大量的异常巨核细胞增生；原始细胞中度增多，但无成片状或大的簇状分布，通常在0.100.20之间；残存粒、红系成熟过程中的前体细胞。AMMF临床经过凶险，死于骨髓衰竭或转化为AML，化疗缓解率低，生存期小于1年。有人建议将AMMF列为MDS的一个亚型，并将以前所称的急性骨髓硬化症和恶性骨髓硬化症包括在内4。 4白细胞异常染色质凝集综合征(SACCL) 白细胞异常染色质凝集(ACCL)可见于M

6、DS、AML、骨髓增殖综合征(MPS)、反应性病态造血，但MDS中SACCL可达75%以上。外周血单核细胞绝对值1.0×109/L，嗜碱粒细胞不高，白细胞碱性磷酸酶(LAP)积分高低不一。特征性改变是成熟粒细胞核染色质呈大的块状凝集，以清晰的常染色质带分开，使整个核染色质呈碎块状而不见分叶状核，出现ACCL现象，且ACCL比例可随病情进展及白细胞增多而增多5,6。骨髓为高增生性，粒系增多，可见三系病态造血，嗜碱、嗜酸粒细胞比例不高。Ph染色体阴性，DNA分析未发现超倍体克隆，ACCL的出现可能与异染色质、常染色质比例改变有关6。SACCL临床感染出血重，转白率低，生存期短，形态学有特

7、征性改变，提示其可能为一独立的MDS亚型，但有人认为其仅为MDS病态造血的一种表现。 5伴病态造血的慢性中性粒细胞白血病(CNL-D) CNL-D除CNL改变之外，外周血和骨髓均有以粒系为主，伴红系或(和)巨核系的病态造血。LAP积分不一，Ph染色体阴性，对治疗反应差，部分病例转化为AML-M1型。因而认为其可能是一种少见的与慢性粒-单核细胞 白血病(CMML)类似的MDS亚型7。 对于兼有MDS和MPS特点的病例，争论较多。FAB协作组提出CML、CMML、不典型CML(aCML)可通过形态学区分，三者存在部分重叠8。但随后的研究发现,虽然aCML预后差，但形态学表现不均一，亦无一致性染色体

8、异常9。考虑aCML为一种独立性疾病尚早，aCML可能是代表MDS的一个转化阶段。与研究MDS和MPS间区别的方向相反，Neuwirtova等10提出了一个广义的混合性骨髓增生异常综合征和骨髓增殖综合征（mixed mDS-MPS）概念，包括了所有外周血有白细胞或(和)血小板增多的MDS。作者认为可能在细胞分化程序紊乱的同时，细胞增殖程序也有上调性改变，所以出现了MDS-MPS。虽然MDS-MPS可将SACCL、CNL-D、aCML、CMML包括在内，但其临床表现、形态学特征、染色体异常、祖细胞培养、生存期与其他的MDS无显著差异，不具有独立预后意义。故MDS-MPS作为独立亚型提出尚值得商榷

9、。 6低增生型MDS( Hpo-MDS) 3069岁与70岁以上MDS患者组中位骨髓细胞容积分别为50%和35%，经年龄校正后，二组分别有20和9的病例骨髓细胞容积低于正常平均值11，说明MDS骨髓低增生是一个较普遍的表现。其中RA最多，RAEB次之，而RAS、难治性贫血伴原始细胞增多转化型(RAEB-t）、CMML较少12,13。诊断主要依靠骨髓活检,骨髓细胞容积30或60岁以上者20即可诊断。鉴于骨髓增生度随年龄增高呈下降趋势，且MDS中老年患者多，Tuzuner等12建议用年龄校正后的骨髓细胞容积为标准。Fohlmeister等14报告Hpo-MDS病理特点为骨髓结构紊乱，病态巨核细胞增

10、生明显，常伴有轻度骨髓纤维化。最近，Maschek等13提出，与正常或高增生型MDS相比，Hpo-MDS间质反应明显，乳突状细胞增多，局灶性或(和)间质性淋巴细胞浸润显著，而网硬蛋白增加不明显。Hpo-MDS的外周血和骨髓其余各项参数、FAB分型、核型、AML转化率和生存期与正常或高增生型MDS之间无统计学差异12,13。骨髓的低增生性无预后价值。 7儿童MDS 儿童MDS年发病率约4.0/10万，占同期儿童血液肿瘤的9，与儿童AML发病率相近15。基本可依FAB标准分型，但RAEB，RAEB-t，CMML所占比例高于成人MDS，RAS很少。约1/3儿童MDS继发于有发生MDS/AML倾向的基

11、因异常性疾病，此类儿童MDS发病早，多小于2岁，但异常克隆标志检测阳性率、AML转化率低于原发性儿童MDS15,16。但某些疾病如细胞线粒体病，血液系统病态造血可能是其多系统累及表现之一，而并不存在恶性的MDS克隆16。 幼年型粒-单核细胞白血病(JMML)是一种特殊类型的MDS，主要发生在小于5岁的男孩，有肝、脾肿大，皮肤浸润，外周血白细胞、单核细胞增多，骨髓原始细胞增多，染色体改变以单体7多见，体外培养髓系集落形成细胞可特发性生长，髓系前体细胞对细胞生长刺激因子，尤其是GM-CSF敏感性增高17。1994年国际粒-单核细胞白血病工作组提出了JMML这一名称，诊断标准15如下：白细胞计数13

12、×109/L；单核细胞绝对值1.0×109/L；外周血存在幼稚粒细胞(中幼、早幼、原始粒细胞)；骨髓穿刺原始细胞0.30；除外t(9;22)(q34;q21)或bcr/abl重排。 儿童MDS与成人MDS相比，临床表现区别不大，但染色体改变主要为单体7，其次为占有较小比例的三体8和3号染色体的改变15,16。 8治疗相关性MDS(t-MDS) t-MDS 和治疗相关性AML(t-AML)是抗肿瘤治疗远期并发症之一。70 t-AML由t-MDS进展而来，约占AML的102018,19。一般t-MDS/t-AML中位潜伏期45年18。    

13、60;t-MDS的发生和个体敏感性，烷化剂、DNA拓扑异构酶(Topo)抑制剂使用，化疗强度、持续时间有关；与放疗和原发病的相关性较小。烷化剂中苯丁酸 氮芥、马法兰致白血病作用最强，噻替哌次之，环磷酰胺和treosulfan最弱。放疗的致白血病作用较化疗弱。动物实验和临床观察表明，大剂量放疗组的t-MDS/t-AML发病率低于小剂量放疗组，可能大剂量放疗对骨髓细胞致死的同时也杀死了可能有恶变的细胞，而小剂量放疗却可能产生更多的带有损伤和突变的细胞20。自体骨髓移植(ABMT)的t-MDS/t-AML发病率为918，异基因骨髓移植则很少有t-MDS/t-AML发生，可能是ABMT宿主细胞在移植前

14、放/化疗中有累积性损伤21。 因骨髓病态造血不显著和低增生伴纤维化，仅1/51/2的t-MDS可依FAB标准分型22。t-MDS的骨髓衰竭症状明显。骨髓以三系病态造血为特征，早期主要为红系异常，可见红系高增生、巨幼样变和环形铁粒幼细胞，粒、巨二系形态异常较轻微。骨髓纤维化易见。t-MDS中进展的FAB亚型，复合染色体改变多，转白率高于原发性MDS，生存期短。t-MDS有三个连续发展的时期：全血细胞减少伴病态造血；症状明显的MDS(RAEB或RAEB-t)；AML。但Topo抑制剂所致者可直接进入AML期，与其它DNA损伤剂所致的AML不同，见附表18,19。Topo抑制剂所致t-AML染色体易

15、位多累及11q23或21q22。 附表不同原因所致t-AML的临床特点 潜伏期 表现 病态造血 染色体异常 表型  Topo抑制剂 13年 突然，无先兆 无 易位性多见 M4，M5，ALL  其它DNA损伤剂 46年 有先驱MDS期 有 缺失性(5，7号)多见 M6，M7  t-MDS/t-AML应早期预防和发现。治疗前检查是否为化、放疗高敏性个体，治疗中检查是否有染色体改变和癌基因激活，检查有阳性发现者，应尽量选择非高危方案，并严密随访。 参 考 文 献 1Hamblin t.Minimal diagnostic criteria for the myelody

16、splastic syndrome in clinical practice.Leuk Res,1992,16:3. 2Anttila P,Ihalainen J,Salo A,et al.Idiopathic macrocytic anaemia in the aged:molecular and cytogenetic findings.Br J Haematol,1995,90:797-803. 3Rosati S,Mike R,Xu F,et al.Refractory cytopenia with multilineage dysplasi:further characterizat

17、ion of an “unclassifiable” myelodysplastic syndrome.Leukemia,1996,10：20-26. 4Imbert M,Nguyen D,Sultan c.Myelodysplastic syndromes(MDS) and acute myeloid leukemia(AML) with myelofibrosis.Leuk Res,1992,16:51-54. 5Jane A,Irriguibl e D,Milla F,et al.Abnormal chromatin clumping in leucocytes:a clue to a

18、new subtype of myelodysplastic syndrome.Eur J Haematol,1990,45:209-214. 6Felman P,Bryon PA,Gentilhome O,et al.The syndrome of abnormal chromatin clumping in leucocytes:a myelodysplastic disorder with proliferative features?Br J Haematol,1985,70:49-54. 7Zoumbos NC,Symeonidis a,Kourakli-Symeonidis A.C

19、hronic neutrophilic leukemia with dysplastic features:a new variant of the myelodysplastic syndromes?Acta Haematol,1989,82:156-160. 8Bennet JM,Catovsky D,Daniel MT,et al.The chronic myeloid leukaemia:guidelines for distinguishing chronic granulocytic,atypic chronic myeloid,and chronic myelomonocytic

20、 leukaemia.Proposals by the French-American-British Cooperative Leukaemia group.Br J Haematol,1994,87:746754. 9Oscier DG.Atipical chronic myeloid leukaemia,a distinct clinical enticity related to the myelodysplastic syndrome? br J Haematol,1996,92:582-586. 10Neuwirtova R,Mocikova K,Musilova J,et al.

21、Mixed myelodysplastic and myeloproliferative syndromes.Leuk res,1996,20:717-726. 11Tuzuner N,Cox C,Rowe JM,et al.Bone marrow cellularity in myeloid stem cell disorders:impact of age correction.Leuk res,1994,8:559-564. 12Tuzuner N,Cox C,Rowe JM,et al.Hypocellul ar myelodysplastic syndromes (MDS):new proposals. Br J haematol,1995,91:612-617. 13Maschek H,Kaloutsi V,Rodriguez-Kaiser m,et al.Hypoplas