2019年弥散性血管内凝血1

1、弥散性血管内凝血 (DIC) 综述 弥散性血管内凝血 (disseminated intravascular coagulation, 简 称 DIC) 是许多疾病发展过程中出现的一种复杂的临床综合征。其发 生是由于某些致病因素如细菌、 毒素、创伤、病理产科、 休克、溶血、 癌转移等 , 进入血循环 , 作用于凝血系统 , 使其激活 , 随之在微血 管内发生血小板聚集及纤维蛋白血栓形成 , 导致血小板数减少及凝 血因子消耗而发生出血症状。 并由于微循环障碍而出现血压下降、 溶 血及微血管栓塞症状。所以说 D IC 是一种弥散性而又隐匿于微血管 内血液凝固现象。 不是系统的独立疾病 , 而是许多

2、疾病发展过程中的 临床综合征。使原发病向恶化方向发展。多数发病突然、进展快、预 后凶险 , 造成了脏器损伤 , 可因重要脏器广泛出血或血栓形成而危 及生命1,2。所以说DIC是急症，要求医务人员要早期发现，及时诊 断 , 有效治疗及抢救。1 DIC 病因及发病机制1.1 病因DIC 的发病因素很复杂 ,几乎遍及临床各科 ,其中以感染性疾病、 严重创伤、恶性肿瘤以及病理产科为最常见 ,约占 DIC 发病总数的 80%-90%。近年来 ,医源性 DIC 日益引起重视 ,国外学者已将其列为 DIC 的重要类型之一。医源性 DIC 包括由药物、大型手术、肿瘤治 疗及医疗过程中的意外等因素。促使 DIC

3、 的发生、发展的因素主要 包括:单核-巨噬细胞系统受抑 (见于重症肝炎、 脾切除、连续大量使用 皮质激素 );纤溶系统活性降低 (主要见于抗纤溶药物使用不当或过量 ); 妊娠等高凝状态 ;可致 DIC “启动阑”下降的因素 （如缺氧、酸中毒、 血流淤滞、脱水、休克 ）等。1.2 发病机制DIC 并非是一种独立的疾病 ,而是多种基础疾病病理过程中的一个 环节。不同疾病的 DIC 发病机制虽不相同 ,但一般认为是在内毒素、 革兰阳性细菌感染、 抗原抗体复合物、 血管炎病变等致病因素作用下 , 激活机体单核-巨噬细胞和血管内皮细胞等表达释放组织因子（TF）,启动外源性凝血系统 ;内皮细胞受损后 ,由

4、活性因子血启动内源性凝血系 统;抗凝调节系统 （抗凝血酶、蛋白 C 系统及组织因子途径抑制物 ）的某 种缺陷 ,三者共同作用导致凝血功能失衡,凝血酶过度形成 ,从而在毛细血管和小血管内形成广泛的微血栓。 若同时存在纤溶系统的某种缺 陷,将进一步导致广泛的血管内纤维蛋白沉积。与此同时,凝血过程消耗大量的凝血因子 （包括纤维蛋白原 ）和血小板 ,并激活纤维蛋白溶解 系统,引起继发性纤维蛋白溶解亢进 ,从而导致广泛出血、微循环障碍 和休克等一系列临床表现。 近年来特别强调 TF 在发病中的主导作用 , 其次是血小板活化在 DIC 发生中的作用 ,另外就是一些炎性细胞因子 的作用，主要包括：白介素1及

5、6（IL l,IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）等。 2 DIC的症状及其特点 除原发病症状外 , DIC 有四组症状 ：（1）低血压或休克：低血压常呈顽固性 , 补充血容量及升压药治疗 , 效果不显著。产生原因I纤维蛋白在血管内广泛沉着，导致微循环障碍.II回心血量下 降，心搏出量减少，致动脉血压下降。皿因子XI a作用，可使激 肤释放酶原转变为激肤释放酶 , 后者可使小动脉舒张而致低血压。 同 时可激活补体，也可使小动脉舒张，而致低血压。W 由于乏氧酸中 毒，可使毛细血管损伤，血流更加缓慢，而加重休克。V 凝血酶作 用于纤维蛋白原产生肤A和肤B ,可使静脉收缩。切FDP可使毛细 血管通透性

6、增高。( 2) 出血 症状特点，首先针刺部位出血-多部位皮肤粘膜出血-内脏出血 ， 子宫出血。止血药物疗效差 , 输血反加重出血。 出血原因I 血小板数及凝血因子被消耗 , 致凝血机制障碍。 I 继发性纤溶活 力上升，不易形成凝块。皿FDP具有抗凝作用。IV由于血小板数减 少及FDP作用，可致毛细血管通透性增强。(3) 血栓栓塞症状： 在微血管内形成纤维蛋白血栓 , 致使组织乏氧 , 代谢能力下降 , 甚至产生坏死或脏器功能低下。由于栓塞脏器不同 , 临床症状也不一。如消化道栓塞可有恶心 , 呕吐、腹痛、腹泻等症状。 肺栓塞可有气短、紫甜、咯血等症状。脑栓塞可有神志模糊、嗜睡、 昏迷、抽搐、惊

7、厥、瘫痪等症状。肝栓塞可有黄疽、肝脏肿大、肝功 障碍等症状。肾脏栓塞可有少尿、无尿、蛋白尿、血尿等症状。总之, 出现与原发病无关的各种症状。( 4) 溶血 溶血的原因是由于纤维蛋白血栓沉着于血管腔内 , 使管 腔变窄 , 当红细胞通过时易受阻变形或破坏所致。 溶血轻者只在显微 镜下可见到红细胞呈刺状、三角形、球形、不完整形或红细胞碎片。 溶血重者可出现黄疽、血红蛋白尿、网织红细胞增多。3 DIC 临床分型由于DI C的四组症状不一定同时出现，主要决定于促凝物质的性 质、入血量、 入血速度及病人状态 , 所以临床表现轻重不一 , 大致可 分三型。(1) 急性型 DIC 多见于广泛外伤、大手术、挤

8、压综合症、羊水栓塞、 前置胎盘、革兰氏阴性杆菌败血症等。 以组织损伤为主 , 数小时至 1-2 天, 可出现典型的大出血、 顽固性休克等典型症状 , 病性凶险, 死亡 率高。但如能及时解除病原 , 好转也快。(2) 亚急性型 DIC 多见于急性早幼粒细胞白血病 (M3) 、癌转移、死 胎滞留、历经数日至数周 , 病情缓和 , 常无休克或不重 , 病程长 , 治 疗缓慢。由于原发病不同 , 预后欠佳。(3) 慢性型DIC临床较少见，可见于血管瘤、狼疮、卵巢肿瘤、慢性 肝病、妊娠中毒症等。 历时数月 , 常以高凝状态为主 , 出血症状不重 或无出血, 常常只见化验结果有变落4 DIC 诊断2.1诊

9、断标准3DIC按病理过程分I型(血栓形成和继发纤溶)、H型(只 有血栓形成)及皿型(只有纤溶);按临床经过又分急性和慢性二型。DIC 诊断主要根据临床表现及实验室检查。般诊断标准 :(l) 存在易于引起 DIC 的基础疾病 ,如感染、恶性肿瘤、病理产科、大 型手术及创伤等。(2) 有下列两项以上临床表现 : 多发性出血倾向 ;不能以原发病解释的 微循环衰竭或休克 ;多发性微血管栓塞症状、体征 ,如皮肤、皮下粘膜 栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全 ;抗凝治疗有效。(3) 实验室检查符合下列标准 (同时有以下 3 项以上异常 ):血小板低于 100X 109/L或进行性下降；纤维蛋白原

10、(Fbg)<1.5g/L或呈进行性下降， 或>4.0g/ L;鱼精蛋白副凝试验(3P)阳性或纤维蛋白降解产物 (FDP)>20mg/L或D-二聚体水平升高(阳性);凝血酶原时间(PT)缩短 或延长3s以上或呈动态变化或活化部分凝血活酶时间(aPTT延长10s以上;疑难或其他特殊患者，可考虑行抗凝血酶、因子忸活性(忸:c) 及凝血、纤溶、血小板活化分子标记物测定。基层医院 DIC 实验室诊断参考标准 (同时有以下 3 项以上异常 ):血小 板vlOOX 109/l或呈进行性下降；血浆Fbg含量<1.5g/L,或进行性下 降 ;3P试验阳性或血浆FDP>20mg/L;

11、盯缩短或延长3s以上或呈动态性 变化;外周血破碎红细胞比例 >10%;血沉低于 10mm/h。5 DIC 治疗及注意事项 3,65.1 治疗原发病和消除诱因(I) 治疗原发病:原发病的治疗是阻断 DIC病理过程的最关键措施。 如严重感染时首先抗炎症治疗 ,休克患者必须抗休克处理等。实践表 明,凡是病因能迅速去除或控制的 DIC 患者,其预后较好。 (2)消除诱因 : 积极消除各种诱因 ,如纠正酸中毒、改善缺氧、保护和恢复单核 -巨噬 细胞系统功能 ,可以预防或阻止 DIC 的发生、发展 ,为人体正常凝血 - 抗凝、凝血 -纤溶平衡的恢复创造条件。5.2 抗凝治疗 抗凝治疗是阻断 DIC

12、病理过程最重要的措施之一 ,其目 的在于抑制广泛性毛细血管内微血栓形成的病理过程,防止血小板和各种凝血因子进一步消耗 ,为恢复其正常血浆水平 ,重建正常凝血与抗 凝平衡创造条件。常用药物如下 :(1) 肝素类药物：肝素类药物是最主要的抗凝治疗药物。目前，临床上使 用的肝素分为沿用已久的标准肝素亦称 “普通肝素” 和近年由酶解法 等获得的低分子量肝素。 低分子量肝素 (LMWH) 为一组由标准肝素裂 解或分离出的低分子碎片 ,分子量在 3-6ku 之间,近年被广泛应用于临 床，有取代标准肝素之趋势。但有学者认为在急性DIC时丄MWH不能 替代普通肝素。无论是普通肝素还是 LMWH, 使用时要注意

13、血凝监测。 用法：普通肝素每日 <I00mg 为宜,确切剂量应根据病情而定。 LMWH 可每日50u/kg分2次皮下注射，用药间隔时间8-12h疗程58d。(2) 抗凝血酶(AT):药用AT目前主要来自血浆浓缩物。常用用量为首剂 120250u/ kg -d_1以维持AT-皿活性至80% 160%为度。AT血中半 衰期长达 50h 以上 ,因此一般每日用药 1 次即已足够 ,疗程 57d。(3) 活化蛋白 C(APC):APC 可以抑制病理凝血反应 ,防止血栓形成 (抑制 因子V、忸功能)，且增强纤溶活性。使用方法:1218m岁kg h-1或24 -30mg/ kg - h-1,持续静滴

14、4d。适用于I和H型DIC,但活动性脏器出 血及血小板低于30 x 109/L时禁用。(4) 水蛙素 :目前使用的主要为基因重组水蛙素 ,该制剂为强力凝血酶 抑制剂。其作用不依赖 AT,抗原性弱，少有过敏反应，不与血小板结合， 极少导致血小板减少 ,且生物学稳定性好 ,不受体内其他因素影响 ,以 原型从肾脏排出，毒性低等是其优。水蛙素主要用于急性 DIC,特别是 其早期，或用于血栓形成为主型 DIC患者。用法：0.005mg/kg h-1持 续静脉滴注 ,疗程 48d。(5) 其他抗凝新药 ：DX90650:为特异性因子Xa抑制物。动物试验表明，对内毒素诱发 DIC有防治作用。参考剂量：1OI

15、OOmg/kg,口服，每日23次。单磷 脂A(MLA):动物实验表明,MLA可显著降低内毒素诱发DIC的发生率 及严重程度。参考剂量 5mg/kg,静脉滴注I 一 2次/d。Nafmestat MesiIate(NM): 为人工合成的蛋白酶抑制剂 ,主要作用为降低因子 VIIa 活性,抑制因子 Xa 活化。5.3替代治疗对DIC患者在充分抗凝治疗的基础上，可及时补充血小板 和凝血因子等替代治疗。(l) 新鲜血浆:新鲜血浆含有多种凝血因子，是DIC患者较理想的凝血因 子和血小板的补充制剂。 血浆输人还有助于纠正休克和微循环。 一次 输人1000ml新鲜血浆，可使血小板升至约 50x I09/l,

16、因子忸浓度由 20%提高至 100%,纤维蛋白原提高至 1.0gL 以上。Fbg:适用于急性DIC有明显低Fbg血症或出血极为严重者。首剂 24g,静脉滴注，以后根据血浆Fbg含量而补充，以使血浆Fbg含量达到 1.0g/L以上为度。由于Fbg半衰期达96144h,在Fbg血浆浓度恢复 到 1.0gL 以上或无明显纤溶亢进的患者 ,24h 后一般不需要重复使 用。(3) 血小板悬液：对血小板计数低于20 X 109/L，疑有颅内出血或临床有 广泛而严重的脏器出血的 DIC 患者 ,需紧急输人血小板悬液。血小板 输注要求足量，首次用量至少在4u以上(每400ml新鲜全血所分离出的 血小板为lu)

17、。欲使血小板达到有效止血水平，24h用量最好在10u以 上。(4) 其他凝血因子制剂：凝血酶原复合物(PCC):剂量为2040u/kg, 每次以 5%葡萄糖液 50ml 稀释,要求在 30min 内静脉滴注完毕。每日 12次；因子忸浓缩剂：剂量为每次2040u/kg,使用时以缓冲液稀 释,20min内静脉输注完毕,1次/ d;维生素K:在急性DIC时的应用 价值有限,但是在亚急性和慢性型 DIC 患者,作为一种辅助性凝血因子 补充剂仍有一定价值。5.4纤溶抑制物在 DIC 实验指标证实有明显继发性纤溶亢进时 ,可以使 用纤溶抑制物。主要制剂有 ：(1) 氨基己酸(EACA): 般用注射剂，每次

18、410g,以5%葡萄糖或生理盐 水100ml稀释，维持剂量1g/h。本品快速静脉注射可引起血压下降， 休克者慎用。(2) 氨甲苯酸 (抗血纤溶芳酸 ,PAMBA): 每次 200500mg 加于葡萄糖液 20ml 中,静脉注射 ,每日 1 一 2 次,或加于液体静脉滴注 ,每小时维持量 100mg。(3) 氨甲环酸 (止血环酸 ):DIC 时多用注射剂。用量为氨基己酸的 1/10,l2次/d,或静脉滴注，每小时维持量0.1g。(4) 抑肤酶:抑肤酶系兼有抑制纤溶酶和因子 X 等激活的作用 ,呈纤溶、 凝血双相阻断。常用剂量每日810万u,分23次使用，或首剂5万u, 随后1万u/h,缓慢静脉注射。5.5 溶栓治疗 溶栓治疗用于 DIC 的治疗尚在试验探索阶段。适用于血栓形成为主型DIC,经前述治疗未能有效纠正者；以及DIC后期，凝血 和纤溶过程已基本终止 ,而脏器功能恢复缓慢或欠佳者 ;有明显血栓栓 塞临床表现者。(1) 尿激酶(UK):因本药不具纤维蛋白选择性，注人体内可致全身性纤溶 激活和纤维蛋白原降解。首剂 4000u/kg,静脉注射，随之以4000u/h, 持续滴注 ,可持续用药 35d。(2) 单链尿激酶(scu-PA):亦称“前尿激酶”，激活纤溶作用依赖于纤维 蛋白的存在 ,特异性较强 ,疗效较强而致纤溶亢进作用较弱。剂量和用 法:80mg加人5