《毕业论文生物信息学的现状与展望》

1、生物信息学的现状与展望中国科学院院士 张春霆(天津大学生命科学与工程研究院 , 天津 300072摘 要 :本文阐述了生物信息学产生的背景 , 生物学数据库 , 生物信息学的主要研究内容 , 与生物信 息学关系密切的数学和计算机科学技术领域 , 生物信息学产业等内容 , 展望了其未来并提出了若干 在我国发展生物信息学的建议 。 着重指出 , 理解大量生物学数据所包括的生物学意义已成为后基 因组时代极其重要的课题 。 生物信息学的作用将日益重要 。 有理由认为 , 今日生物学数据的巨大 积累将导致重大生物学规律的发现 。 生物信息学的发展在国内 、 外基本上都处在起步阶段 。 因此 , 这是我国

2、生物学赶超世界先进水平的一个百年一遇的极好机会 。关键词 :人类基因组计划 生物信息学一 、 生物信息学产生的背景有人说 , 基 于 序列 的 生 物 学时 代 已 经 到来 , 尽管对 序列生物学 这一 提法可能有 所争议 , 但是今日像潮水般涌现的 序列信息却 是无可争辩的事实。自从 1990年美国启 动人类 基因组计划以来 , 人与模式生物 基因组的测 序工作进展极为迅速。迄今已完成 了约 40多 种生物的全基因组测序工作 , 人基因组约 3 109碱基对的测序工作也 接近完 成。至 2000年 6月26日 , 被誉为生命 阿波罗计划 的人类基因组计划 , 经过美、 英、 日、 法、 德

3、 和中国 科学 家的 艰苦 努力 , 终 于 完成了工作 草 图 , 这是 人 类科 学 史上 又一 个 里程 碑式 的 事 件。它预示着完成人 类基 因组 计划已 经指 日可待。 截止 日 前为止 , 仅登录在美国 GenBank 数据库中的 DNA 序列总量 已 超过 70亿碱基对。在人类基因组 计划进行 过程中 所积累 起 来的技术和经验 , 使得其它生物基因 组的测序工 作可以完 成 得更为 快捷。可 以预 计 , 今后 DNA 序列 数据 的增长 将更 为 惊人。生 物学数 据的 积累并 不仅 仅表 现在 DNA 序列 方面 , 与其同步的 还有蛋白 质的 一级结 构 , 即氨 基酸

4、序 列的 增长。 此外 , 迄今为止 , 已有一 万多 种蛋白 质的 空间 结构以 不同 的 分辨率被测定。基于 cDNA 序列测序所建 立起来的 ES T 数据库其记录已 达数 百万 条。在 这些 数据 的基 础 上派生、 整理出来的数 据库已 达 500余个 。这 一切构成了 一个 生物 学数 据的 海洋。 可以 打 一个比方来说明这些 数据的规模。 有人估计 , 人类 (包括已 经去世 的和 仍然在 世的 所说 过 的话的信息 总量约为 5唉 字节 (1唉字 节等 于 1018字节 。而如今 生物 学数 据信 息总 量已 经 接近甚至超 过此 数量 级。这 种科 学数 据的 急 速和海量

5、积 累 , 在人类的科学研 究历史中是 空 前的。数据并不等于信 息和知识 , 但却是信息 和 知识的源泉 , 关键在于如何从中 挖掘它们。与 正在以指数 方 式增 长的生物学数据相 比 , 人类 相关知 识的 增长 (粗 略地 用 每年所发表的 生物、 医 学论 文数 来代 表 却十 分缓 慢。一 方 面是巨量的数据 ; 另一方面是我们 在医学、 药物、 农业和环 保 等方面对新知识的渴求 , 这些新知识 将帮助人 们改善其生 存 环境 和提高其生 活质 量。这就 构成了 一个 极大的 矛盾。 这 个矛 盾就催生了一门 新兴 的交叉 学科 , 这 就是 生物信 息学。 美国人类基因组计划实施

6、五年后的总结 报告中 , 对生物信 息 学作了以下的 定义 :生物 信息 学是一 门交 叉学科 , 它 包含 了 生物信息 的获取、 处理、 储 存、 分 发、 分析和 解释等在 内的 所 有方面 , 它综合运用数学、 计算机科学和 生物学的 各种工具 , 院士论坛张春霆 (Z HANG Chunting, 1936. 9. 19 , 男 , 山东省烟台市人 , 中国科学院院士 , 生 物信息学家。 1961年毕业于 复旦大学物理 系 , 1965年在该校 研究生 毕 业。现任天津大学教授 , 博士生导师。张春霆院士是我国生物信息学的学术带头人之一 , 有较强的数学、 物理和计算 机基础 ,

7、以此为背景专 门从事生物 信 息学研究。开拓了 DNA 序列分析中的几何学研究途径 , 建立了 DNA 序列的 Z 曲线理论 , 在基因识别、 基因组注释等 DNA 序列分析中得到越来越广泛的 应 用。提出了一系列球蛋白质结构类预测的新 算法 , 对国际上的有关研究产生了推动作用。在国外发表影响因子大于 1的 SCI 的计算生物学 和生物信息 学 论文 60余篇 , 被他人引用二百余次。 1996年和 1997年分别获国家教委科技进步一等奖和国家自然科学二等奖各一项 , 均为唯一完成人。22卷 6期 17来阐明和理解大量 数据所 包含 的生物 学意 义。生物 信息 学 这一名词的出现仅仅是几年

8、前的事情 , 但是计算 生物学这 一 名词的出现则要早 得多。鉴 于这两 门学 科之 间并没 有或 难 以界定严格的分界线 , 在这里统称为生物信息 学。二 、 生物学数据库Nucliec Acid s Research 杂志 连续 七年 在 其每 年的 第 一 期中详细介绍最新版本 的各种 数据库。在 2000年 1月 1日 出版的 28卷第 1期中详 细地介绍 了 115种通用 和专用数 据 库 , 包括其详尽 描述和 访问 网址。迄 今为止 , 生 物学 数据 库 总数已达 500个以上。在 DNA 序列方面有 GenBank 、 E M B L 和 DDBJ 等。在蛋 白质 一 级 结

9、 构方 面 有 SWISS-PROT 、 PIR 和 MIPS 等。在 蛋 白 质和 其 他 生 物大 分 子 的 结 构方 面 有 PDB 等。在蛋白 质 结 构分 类 方 面有 SC OP 和 CATH 等。应 该 指 出 , 几乎所有这些数据库对学术研究 部门或人员 来说都是 免 费的 , 可以免费下载或提供免费服 务。但是鉴于 相当多的 数 据库的经营者们面临着财务紧缺的境地 , 这种免 费的局面 还 能维持多久就不得而 知了。有的 数据库 , 如 SWISS-PROT, 已开始向商业用户每年收取数千至数万 美元不等的 使用费。 其它数据库暂时还是免费的 , 但不 知是否永 远免费。如

10、果 一 些重要的数据库对学术研究部门开始收费 , 这对 于我国生 物 信息学的发展是非 常不利 的。中国 是一 个基 因信息 资源 大 国 , 我们应当抓紧建 设我 国自有 的数 据库 , 在 世界上 做出 我 们自己的贡献 , 在平等的基础上与国外共享生 物信息资源。三 、 生物信息学的主要研究内容生物信息学主要包括以下几个主要研 究领域 , 但是限 于 篇幅 , 这里仅列出其名称并只做简单介绍。1. 序列比对 (Ali gnment 。基本问题是比较两个或两个 以 上符号序列的相似 性或不 相似 性。序列 比对 是生物 信息 学 的基础 , 非常重要。两个序列的比对 有较成熟的 动态规划

11、算 法 , 以 及在 此 基础 上 编写 的比 对 软件 包 BLAS T 和 FAS TA, 可以免费下载使用。这些软件在数据库查询 和搜索中 有 重要的应用。有时两个序列总体并不很相 似 , 但 某些局部 片 段相似性较高。 S mith-Waterman 算法 是解 决局 部比 对的 好 算法 , 缺点是速度较慢。两个以上序 列的多重序 列比对目 前 还缺乏快速而又十分有效的算法。2. 结构比对 。基 本问题 是比 较两 个或 两个 以上 蛋白 质 分子空间结构的相似性或不相似性。已有一些算法。3. 蛋白质结构预 测 , 包括 2级 和 3级 结构 预测 , 是最 重 要的课题之一 。从

12、方法 学上 来看有 演绎 法和 归纳法 两种 途 径。前者主 要是从一些 基本 原理或 假设 出发 来预测 和研 究 蛋白质的结构和折 叠过程。 分子力 学和 分子 动力学 属于 这 一范畴。后 者主要是从 观察 和总结 已知 结构 的蛋白 质结 构 规律 出 发 来 预 测 未 知 蛋 白 质 的 结 构。 同 源 模 建 和 指 认 (Threading 方法属于这一范畴 。虽然经 过 30余年的 努力 , 蛋 白质结构预测研究现状远远不能满足实际需要。4. 计算机辅 助基因 识别 (仅 指蛋 白质 编码 基因 。基 本 问题是给定基因组序列后 , 正确识别 基因的范 围和在基因 组 序列

13、中的精确位置。这是最重要的课题 之一 , 而且越来越 重 要。经过 20余年的努力 , 提出了数十 种算法 , 有十 种左右 重 要的算法和相应软 件上网 提供 免费 服务。原 核生物 计算 机 辅助基因识别相对容易些 , 结果 好一些。从具 有较多内含 子 的真核生物基因组序列中正确识别出起 始密码子、 剪切位 点 和终 止密码子 , 是个 相当 困难 的问题 , 研 究现 状不能 令人 满 意 , 仍有大量的工作要做。5. 非编码区 分析 和 DNA 语言 研究 , 是 最 重要 的课 题 之 一 。在人类基因组中 , 编 码部分 仅占 总序列 的 35%, 其 它 通常称为 垃圾 DAN

14、, 其实 一点 也不 是 垃圾 , 只 是我 们暂 时 还不知道其重要的功能。分析非 编码区 DNA 序列 需要大 胆 的想象和崭新的研究 思路和 方法。 DNA 序列 作为一 种遗 传 语言 , 不仅体现在编 码序 列之 中 , 而且隐 含在 非编码 序列 之 中。6. 分子进化和比较基因组 学 , 是 最重要的 课题之一 。早 期的 工作主要是利用不 同物 种中 同一种 基因 序列的 异同 来 研究生 物的 进化 , 构建 进化 树。既可 以用 DNA 序列 也可 以 用其编码的氨基酸序列来做 , 甚至于 可通过相 关蛋白质的 结 构比对来研究分子进化。以上研究已经 积累了大 量的工作。

15、近年来由于较多模式生物基因组测序任 务的完成 , 为从整 个 基因组的角度来研究分子进化提供了 条件。可以设 想 , 比 较 两个或多个完整基因组这一工作需要新 的思路和方 法 , 当 然 也可望得到更丰硕的成果。这方面可做的工作是很多的。 7. 序列重叠群 (Contigs 装配 。一 般来 说 , 根据现 行的 测 序技术 , 每次反应 只能 测出 500或 更多 一些 碱基 对的 序列。 这就有一个把大量的较短的序列拼接成 一个较长的、 完整 序 列的 任务。显 然 , 为 了正 确拼接 , 短 的序 列之间 应有 一部 分 重叠 区。所有 相互部分重叠的序 列全体 构成了重 叠群 (C

16、on ti gs 。逐步把它们拼接 起来形 成序列 更长的 重叠群 , 直至 得 到完整序列的过程 称为重 叠群 装配。拼 接 EST 数据 以发 现 全长新基因也有类 似的 问题。已 经证 明 , 这 是一 个 NP-完 备性算法问题。8. 遗传密码 的起 源 。 遗传 密 码 为 什么 是 现 在 这样 的 ? 这一直是一个谜。一种最简单的理论认 为 , 密 码子与氨基 酸 之间的关系是生物进化历史上一次偶然 的事件而造 成的 , 并 被固定在现代生物最后的共同祖先里 , 一直 延续至今。不 同 于这 种 冻结 理论 , 有人 曾分 别提出 过选 择优化、 化 学和 历 史等三种学说来解

17、释遗传 密码。 随着各 种生 物基因 组测 序 任务的完成 , 为研究遗传密码的起源 和检验上 述理论的真 伪 提供了新的素材。9. 基于结构的 药物 设计 。人 类基 因组 计划 的目 的之 一 在于阐明人的 约 10万 种蛋 白质的 编码 序列 , 从 而了 解蛋 白 质的结构、 功能、 相互作用以及与各种人 类疾病之 间的关系 , 寻求各种治疗和预防方法 , 包括 药物治疗。基 于生物大分 子 结构的药物设 计是 生 物信 息 学中 的极 为 重要 的研 究 领域。院士论坛18 世界科技研究与发展为了抑制某些酶或蛋白质的活性 , 在已知其 3级 结构的基 础 上 , 可以利用分子对接算法

18、 , 在计算机上设 计抑制剂 分子 , 作 为候选药物。这种发现新药物的方法有强 大的生命 力 , 也 有 着巨大的经济效益。10. 其他 。如基因表达谱分析 , 代 谢网络 分析 , 基因芯 片 设计和蛋白质组学数据分析等 , 逐渐 成为生物信 息学中新 兴 的重要研究领域。这里不再赘述。四 、 与生物信息学关系密切的数学领域 限于篇幅 , 仅列 出它 们的名 称。统计 学 , 包 括多 元统 计 学 , 是生物信息学的数学基础之一 ; 概率 论与随机过 程理论 , 如近年来兴起的隐马尔科夫链模型 (HMM , 在生 物信息学 中 有重要应用 ; 运筹学 , 如动态规划法是序 列比对的基 本

19、工具 , 最优化理论与算法 , 在蛋白质空间结 构预测和分 子对接研 究 中有重要 应用 ; 拓 扑学 , 这里 指几 何拓扑 , 在 DNA 超 螺旋 研 究中是重要的工具 , 在多肽链折叠 研究中也有 应用 ; 函数论 , 如福里叶变换和小波变换等都是生物信 息学中的常 规工具 ; 信息论 , 在分子进化、 蛋白质结构预测、 序列比对 中有重要 应 用 , 而人工神经网络方法则用途极为 广泛 ; 计算数学 , 如常 微 分方程数值解法 是分 子动 力学的 基本 工具 ; 群论 , 在 研究 遗 传密码和 DNA 序列 的对称性方面 有重要 应用 ; 组合数 学 , 在 分子进化和基因组序列

20、研究中十分有 用。原则上讲 , 各种 数 学理论或多 或少或直接 或间 接都应 该在 生物 学研究 中有 各 种各样的应 用 , 其中 包括 生物信 息学 , 这 种情 况正像 过去 的 一、 两个世纪 , 数学应用 于物理学一样。而且 , 生物信息学 的 发展 , 又为数学的发 展提 供了一 个新 的机 遇 , 可能会 产生 一 些新的分支学科。五 、 与生物信息学密切相关的计算机科学技术首先是网络技术和 数据库 (特别是 关系 型数据 库 管 理 技术 , 包括极为重要的实验 室数据信息 管理系统 (LIMS 。 其 它诸如数据整合和可视化、 数据挖掘 (Data Mining 、 基于

21、Uni x 操作系统的各种软件包以及人工智能 , 和一些重 要算法的 复 杂性研究。六 、 生物信息学工业生物信息学不仅具有重大的科学意义 , 而且 具有巨大 的 经济效益。它既属于基础研究 , 以探 索生物学自 然规律为 己 任 ; 又属于应用研究 , 它 的许 多研究 成果 可以 较快或 立即 产 业化 , 成为价值很高的产品。生物信 息学的这一 特点在现 有 的许多学科中几乎是独一无二的。这里仅举一 个例 子来 说明生 物信 息学工 业的 潜力。 据 报导 , 只有 50名员工的德国 Lion 生物信 息学公司 , 将通过 扫 描公共数据库中的序列来发现 500个 可能的 药物作 用靶点

22、 , 以一亿美元的价格预 售给德 国 Bayer 公 司。又据 报导 , 生 物 信息学产业的市 场在 1998年已 经达到 10亿 美元 , 而 到 2002年估计可增长 到 2000亿美 元以 上。这是 一笔 巨大 的 财富 , 任何 政府的科技 决策 人都 不能 对此 视而 不见。 NIH 已向 美 国国会建议投资 160亿美元在 美国建立 520个将生物学 与 计算结合起来的中心。法国议会科技决 策评估办公 室 , 最 近 评估了基因工程、 生物信息学和组合 化学等学 科的应用前 景 及法国的对策。美国出现了大批的基于 生物信息 学的公司 , 实施了许多生 物信息 学研 究计划 , 主

23、 要与 药物设 计 , 基因 工 程药物 , 生物芯 片 , 代谢工 程与 化学工 程密 切有关。 生物 信 息学工业是知识经济的一个典型 , 潜力 巨大。七 、 展望与建议生物学是生物信息学的核心和灵魂 , 数学 与计算机技 术 则是 它的基本工 具。这一 点必 须着重 指出。预 测生 物信 息 学的 未来主要就是要预 测它 对生 物学的 发展 将带来 什么 样 的根 本性的 突破。 这种 预测 是 十分 困难 的 , 甚 至 几乎 不 可 能。但是人类科学研究史表明 , 科学 数据的大 量积累将导 致 重大的科学规律的发现。例如 :对数 百颗天体 运行数据的 分 析导致了开普勒三大定律和万

24、有引力定 律的发现 ; 数十种 元 素和上万种化合物数据的积累导致了元 素周期表的 发现 ; 氢 原子光谱学数据的积累促成了量子理论 的提出 , 为量子力 学 的建立奠定了基 础。历史 的经验 值得 注意 , 有理 由认 为 , 今 日生物学数据的巨大积累也将导致重大 生物学规 律的发现。 生物信息学的 发展在 国内、 外 基本上 都处 在起步 阶段 , 所 拥 有的条件也大 体相同 , 即 使我 国有关 条件 差一些 , 但 差别 也 不大。因此 , 这是我国生物学赶超国 际先进水 平的一个百 年 一遇的极好机会。机 不可 失 , 时 不再 来 , 鉴于生 物信 息学 在 我国生物学和经济发

25、展中的重要意义和 其发展的紧 迫性 , 因 此 , 由国家出面组织 全国的 力量 , 搞 个类似 两弹 一星 那 样 的 , 但是规模要小的 多的 , 花 钱也 少得多 的生 物信息 学发 展 计划 , 不是不可 以考虑 的。要充 分发 挥中 央与地 方 , 生物 学 科与非生物学科研 究人员 等方 方面 面的积 极性。生 物信 息 学研 究投资少 , 见效 快 , 可充 分发 挥我国 智力 资源丰 富的 长 处 , 是特别适合我国国情的一项 研究领域。要 在大学里建 立 生物信息学专业 , 设立 硕士 点和 博士点 , 培 养专门 人才。 可 以组织一大批数学、 物理、 化学和计算机 科技工

26、作者 , 在自 愿 的基 础上 , 学习有关 的生 物学 知识 , 开展 多方 面的生 物信 息 学研究。经过十几年或更长时间的努力 , 逐渐 使我国成为 生 物信息学研究强国 , 是完全有可能的。The Current Status and The Prospect of Bioinformatics院士论坛 22卷 6期 19Member of The CAS ZHANG Chunting(Institute of Life S cience and Biotechnology, Tianjin University, Tianjin 300072Abstract:In this pape

27、r I present the background, biological databases , main research areas , the relevant mathematics and computer science, the industry and the prospect o f Bioinformatics. Several ideas to develo p Bioin formatics in China have been proposed. I point out that it is extremely im portant to understand t

28、he biological signi f icance o f a variety o f se quence and structure data in the post -genome era. Bioin formatics will play more and more im p o rtant roles. It is believed that the accumulation o f a great amount o f data would lead to the discovery o f im portant biological laws. The develo pment o f Bioin f o rmatics is basically in its early stage both in China and abroad. There fore, it is an excellent o pp o rtunity occur ring only once in a century to attain and surpass advanced world levels for biology i