非无菌药品：实施新版GMP技术性问题答疑

1、非无菌药品：实施新版GMP技术性问题答疑发布时间: 2013-12-30 来源: 中国西部医药信息网 说明： 1、本答疑是本网列出的问题<实施新版GMP技术性问题答疑500题> 的续辑。由于收集的问题已超过500题，所以对题目稍作了调整。本部分问题的解答，由我国知名GMP专家邓海根先生主笔，四川省医药保化品质量管理协会技术部也解答了部分问题，由锺光德先生校订、整理。2、本解答内容，仅可作为解决实际问题时提供的一个参考，不作为实施2010版GMP的依据或判定原则；解答同类问题时尽量与国家食品药品监管部门的解释保持一致，若有不一致之处，均应以法定机关的解释为准。必须指出的是，专家们在无

2、菌药品部分（答疑1-20）所做作的解答中，属于GMP通则的基本内容也适用于非无菌药品采用。任何具体技术性问题的解决，都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法，切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。同时需要指出的是,一些非常实际的具体问题仍需深入进行研究和讨论。由于版权问题、篇幅及时间等因素，答疑在可能条件下引用了美国同行协会或组织的一些要求，也一并供参考。3、凡有援引者，务请注明出处并同时登出本说明。4、联系邮箱：cwmi2012,请注明单位，联系人及联系方式（邮箱）。 605、库房是否必须按照GSP的要求进行管理？实行连续的在线温度监控？答：国际上质量风险管理的二大原则

3、是：保证安全；合理使用资源。制药企业的库房也应按此原则处理。我国2010版药典第二部，范例第二十一条提到了如下储藏温度要求：阴凉处系指不超过20凉暗处系指避光并不超过20冷处系指210常温系指1030范例还指出：除另有规定外，贮藏项下未规定贮藏温度的一般系指常温。制药企业库房的温度控制，要根据产品及被储藏物品的特性来定，脱离被储藏物品的特性笼统地提“连续监控的要求”不是科学的提法。值得注意的是，库房的不同位置，温度情况不同，例如，高温点通常在库房货架的高位，因此，需要对库房温度分布情况进行测试，具体要求请参见ISPE HVAC 2009第17.7节。通常在仓库各个温湿度监测点（不同区域，不同高

4、度）安放现场有纸温湿度记录仪（如毛发温湿度记录仪）。定期查看，更换记录纸，存档备查，例如有周记录的形式，每周更换一次，这种方式也属于连续监控的形式。 606、高效过滤器安装结束经检漏验收后，是否仍需定期检漏？答：国际上的A、B、C、D是针对无菌药品而言的。ISPE HVAC 2009对非无菌药品有CNC的提法（第11页，表1.1 级别标准比较表，这里，CNC = Controlled Not Classified => 控制而不定级别的区域），换言之，不要将无菌药品的D级简单地套用到非无菌药品的生产上，需考虑风险情况。在HVAC的设计上，ISPE HVAC 2009中提到：“非无菌生产区

5、的洁净区级别应该是静态10万级。静态10万级的空调系统设计通常是将高效过滤器（HEPA）安装在组合式空调机组内, 为达到级别及防止污染的要求，将高效过滤器安装在机组的排风侧；将高效过滤器安装在终端也是可以接受的，但通常没有必要”。这一点，与国内企业传统的做法有较大的区别。如果有风险评估的依据，不采用高效过滤器也是可以的，但采用的过滤器级别不应低于F-8（过滤效率不小于95%）。通常可考虑将高效过滤器（HEPA）安装在组合式空调机组内。同时按风险评估的需要在个别关键的区域安装局部的终端高效过滤器。根据以上资料，可以理解我国2010版GMP的要求：非无菌药品的D级只是参考，如设计中采用高效过滤器，

6、在安装结束工程验收时，通常作检漏，但没有定期检漏的要求；不采用高效过滤器的做法也是可以的，此情况下，根本就没有定期检漏可言；口服剂的生产采用“控制而不定级别的区域”的方式，能更好更体现风险管理的思想。此外，ISPE在此指南P54 第3.7节 Oral Solid Dosage (Non-Potent Compounds) 非高活性口服剂HVAC的设计及P57 第3.8节 Oral Solid Dosage (Potent Compounds) 高活性口服剂HVAC的设计中，用图及文字进一步阐述设计要求。非无菌药品的设计，可参考这些要求进行。607、若采用单独的空调系统，单独的人流、物流设置，是

7、否可将普通的口服固体制剂和口服-内酰胺结构类固体药品设计在一栋制剂大楼里（双层）？答：根据2010年修订药品GMP第四十六条（三）规定，“生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；”该条款并没有要求如高致敏性药品（如青霉素类）必须采用专用和独立的厂房。但是，普通的口服固体制剂和口服-内酰胺结构类固体药品放在一栋制剂大楼里，除使用单独的空调系统，单独的人流、物流外，还应考虑如下几方面的风险问题：1）相邻生产车间空气净化系统的新风口和排风口的位置，避免污染和交叉污染。2）-内酰胺结构类固体药品车间的人流、物流缓冲气闸设计，

8、应避免该车间空气外泄。3）同时注意，-内酰胺结构类固体药品车间的人员工作服和物料运输不得对大楼公共区域造成污染。608、颗粒剂、片剂等固体制剂工序剩余的尾料可否加入下一批产品生产？答：先进工业国在设备制造和工艺设计中，考虑了最大限度控制尾料的量，而不采用投入下一批产品的方式。按风险管理原则，如企业有数据证明对产品的加工，安全、有效性无不利影响，应可考虑。609、企业自己进行中药前处理（经过拣选、洗、润、切、破碎等），药材经过洗润切后是否可按一定范围折合后直接投入提取？还是需要经过干燥按干燥后数量投料？当天要投料的可否不干燥？答：企业可按风险管理的原则处理，但需有数据、评估及书面的管理规程。61

9、0、请问药包材的取样量和取样规则有相关规定吗？答：目前可参考GB2828-2012计数抽样检验程序或ZBC10001-89来制定你企业自己的取样规程。企业具体的取样计划，也应遵循质量风险管理的原则，结合实际情况而定。国家局将发布实施新版GMP附录：取样，请予关注。611、技改后部分生产设备更新，生产工艺及控制参数与原工艺及原控制参数不一致，如浸膏相对密度就无法达到原标准中规定的数值，该如何处理？答：应通过试车，摸索更新后设备的运行参数，使其达到原标准中规定的数值。因为原工艺及原控制参数是通过产品生产工艺验证的。生产设备更新后应达到原标准中规定的数值。如果要改变原工艺及原控制参数，就应按照“变更

10、控制”的SOP重新进行产品生产工艺验证和产品稳定性试验。612、药材和成品能否共用一个阴凉库或常温库?答：由企业根据风险分析，按实际情况处理，有可能可以共用一个阴凉库或常温库。613、文件起草、审核、批准人签名时是否可以不体现出职务？答：企业在文件系统中需有明确而统一的要求，在签名栏中应体现出部门和职务。614、标签库的隔断是否可采用栅栏隔断的方式?答：标签库通常应有单独房间，并能上锁，有专人管理。不建议采用栅栏隔断方式处理。615、包装材料如钠钙玻璃输液瓶、丁基胶塞等的某些指标企业无法全检，我们对供方进行了现场审计，提出让供应商每半年或一年提供一次省药检所的检验报告，并对此做风险评估，是否可

11、以用供应商检验报告的结果作为检测依据？（注意：这个问题也适用于无菌药品）答：包装材料如钠钙玻璃输液瓶、丁基胶塞等的某些指标企业无法全检，这是完全可以理解的。由于这类直接接触产品的包装材料对产品质量起着十分重要的作用，简单的审计及对包材的检测报告并不能说明它们与产品的兼容性。因此，除产品研发过程中需要进行系统的产品的兼容性外，对一些特殊品种而言，还有必要在产品长期稳定性考察中，增设与包材相关的项目，例如掉屑、脱片及密封完整性等。616、在生产非无菌原料药的D级洁净区内清洁用水是否可以设置饮用水管? 例如在已建成的D级洁净厂房(非无菌原料药精烘包)内，其一更的洗手用水、洁具清洗用水、洗衣间(包括洁

12、净服清洗)用水、容器具初洗用水都设置了饮用水管道，并在洁具清洗间、洗衣间、容器具清洗间同时设置了纯化水管道；饮用水主要用于洗手、清洁墙面、地面及洗鞋和洁净服初洗等，设备和容器具清洗用水都规定使用纯化水，在设备安装点只设置清洗用的纯化水管道。请问:这种设置是否符合2010年版药品GMP要求，是否需要在申请2010年版药品GMP认证前拆除饮用水管道?答：请注意，国际上非无菌药品采用CNC的设置（参见606题），通常此区的工作服不采用防静电布料，而与外包装区采用相同的材质相同，只是颜色不同。这类区域工作服的关注点是清洗水中的微粒，风险通常是可以接受的。因此，问题中所述的饮用水设置情况不违背GMP，不

13、需拆除饮用水管道。饮用水可用于一更洗手、容器具初洗用水、洁具清洗用水、清洁墙面、地面及洗鞋和洁净服清洗等。617、质量受权人的地位和作用是否可以不在组织机构图中体现？答：组织机构图不可能十分详细，质量受权人的地位和作用可在阐述质量系统及职责范围的文件中加以说明，可以不在组织机构图中体现。618、药品生产企业的产品销售是否必须按照GSP的要求进行管理？采用计算机系统对库存药品的有效期进行自动跟踪和控制及自动锁定的措施？答：药品生产企业的产品销售，应按照GSP的要求进行管理；采用计算机系统管理时，系统的URS应包括数量、品名、鉴别及有效期管理等的内容，确保过有效期的产品不投放市场。619、目前工厂

14、在建立阶段，微生物限度实验室的空调系统尚在进行PQ，但是限度室内部的层流台已经完成PQ并符合要求，请问此时是否可以开展微生物限度方法学的验证工作？答：此问题与无菌药品的生产更为密切。无菌与非无菌药品生产的微生物限度，通常相差一个数量级。目前，无菌药品生产的微生物限度检查应在环境洁净度10 000级下的局部洁净度100级的单向流空气区域内进行。微生物限度检查实验室如已完成PQ，可做方法学验证的预试验，正式的验证应在HVAC的确认完成后进行。620、器具或洁具的清洗、存放可以设在一个功能间内吗？ 答：这要根据企业的具体情况，按风险管理的原则处理。例如，称量间器具用的清洗布，放在同一室内影响不大；但

15、地面清洁用的小车或拖把纱等，不宜和生产用器具的清洗放在同一间内。621、中成药制剂车间除采用真空上料机、设备自带除尘、产尘量大的房间采用直排的方式或使用移动式除尘器外还有更好的有效的除尘方式吗？答：通常产尘量大的生产区除了空气净化的送、排风系统以外，设计有独立的工艺除尘系统。产尘量大的生产点都配有工艺排风系统的吸风口。工艺除尘系统吸风口的风门开关和空气净化系统的排风联锁，相对平衡房间的压差。工艺排风系统的终端一般都安装袋式压缩空气脉冲除尘器。622、水系统的分配系统，工艺用水使用点的温度为自动化控制，对此需要做计算机化系统的验证吗？答：验证是保证药品质量可控的基础性手段，因此，涉及药品生产的各

16、个环节，若采用自动化控制，均应对计算机控制系统进行验证或确认，由于多数情况下，水系统只是部分设置计算机功能的控制，因此，通常只做设备计算机功能的确认。623、一般生产区可否采用除尘罩的方式?答：一般生产区通常没有产品暴露的操作，不涉及排风罩问题。如确实有品种需作此控制，如中药的前处理，则应设计，安装独立的工艺排风系统。624、中药材和中药饮片的取样需设专门的捕尘、排风设施吗？答：（1）空气净化的空调系统满足生产区域空气洁净度的要求。（2）有独立的工艺排风解决粉尘问题。中药材和中药饮片的取样按要求来选择。625、在固体制剂生产中，传送完成内包装后的传送带是否可以在D级/一般区之间穿越？答：非无菌

17、制剂内外包装传送带是否必须断开，在规范中没有明确规定，这是因为其风险与无菌药品之间存在很大区别。若生产中存在该情况，级别高的区域对级别低的区域保持10帕的压差，对区域不会构成大的风险，传送带从一般控制区进入D级区，当然也会造成一些风险，因此，通常情况下，宜根据风险情况，将二段分开设置。626、水提醇沉时会使用乙醇，属于第三类有机溶剂，需要在浸膏或制剂产品中增加残留溶剂限度吗？答：请咨询注册主管部门。627、提取用的管道可否用过滤蒸汽清洁、灭菌？答：可以，但不一定必要。美国PDA 第61号技术报告（2013）即有这方面的说明。然而，灭菌应有专门的管路设计，需要疏水器，通常提取没有必要采取无菌药品

18、同样的方式处理。参见下题的说明。628、提取输送浸膏用的管道（30m长，通到制剂洁净区）用蒸汽冲洗后，再用饮用水洗，行否？答：对627, 628二个问题作如下说明：A）提取用的管道和提取输送浸膏用的管道都是工艺管道。通常非无菌口服制剂的工艺管道是只需要清洗，不需要灭菌。B）CIP清洗一般先采用清洁剂，再采用符合要求的工艺用水来清洗。清洗的SOP要通过清洁验证。C）PDA有一个技术报告，TR 61，SIP涵义可以是降低生物负荷，也可以是灭菌。如果蒸汽有利于清洗管道中粘度较高的残留，可采取提问中的形式（用蒸汽处理，以降低残留物及生物负荷）。D）提取输送浸膏用的管道的最终清洗用水应该和下一步制剂的工

19、艺用水的质量相同。629、采用一次总混的片剂，若分成几锅进行包衣，是否还算做一批？答：规范第312条（二十七）规定：批经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。对于一次总混的片剂分几锅包衣而得的成品，同时要考虑包衣是否具有特殊用途，如果只是一般性包衣，如薄膜衣，具有均一质量特性，可视为一批；如果是功能型包衣，如：肠溶衣，则要考虑具体情况以确定是否需要分批。630、提取输送清膏用的30m长的管道可否中间不用快装连接，放坡度，到制剂车间再用快接？答：提取输送清膏用的30m长的管道可采取快装连接，以方便分段清洁；也可采用贮料罐运输的方式，这完全要看被加工物

20、料/产品的特性来确定。631、2010版GMP第116条规定：配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。这是否意味着操作人员称量或量取物料之后，复核人员必须将该物料再重复称量或量取一次？复核记录是否需要单独记录称量复核的数据吗？答：独立复核的目的在于保证复核操作的可控性，以最大限度降低称量和配料操作过程中可能产生差错的风险。独立复核可以通过不同方式来实现，复核的内容应当包括对称量操作的复核和记录的复核，如：物料是否正确，称量仪器是否经校准合格并在有效期内校验，计算是否正确，称量记录是否准确、完整，打印记录的签字确认等。企业应当结合生产设备和生产管理模式等来确定适合自己的

21、有效的、具有可操作性的独立复核方式，以确保所配制的每一物料及其重量（或体积）能够避免混淆、差错。632、提取输送物料用的压缩空气终端需用0.22um的过滤器处理吗？答：无菌生产对压缩空气有特殊要求，一般会在使用点的终端安装无菌过滤器。非无菌产品对提取输送物料用的压缩空气的洁净标准通常参照下一步生产区的空气洁净度标准。633、直接入药的药材细粉的灭菌可采用湿热加压灭菌或辐照灭菌或微波干燥灭菌的方式吗？需作相应的验证吗？答：这应当在产品研发时解决，不应放到正常生产时才来解决的问题，尤其是辐照灭菌。此外，应当切记“质量风险管理”的原则，看这类工艺对产品的影响。如有经验数据，也可按经验数据进行风险分析

22、。从所提问题看，对验证的概念并不很清楚，例如，你说验证，那验证合格的标准是什么？其实，所提问题是“寻找适当的工艺方式”，这应是确立设计空间的过程，至少它是方法开发的过程，尚不是验证阶段的工作内容。蒸汽灭菌一般不适合于药材细粉，因灭菌过程中会产生冷凝水，如将细粉密封后再灭菌，则蒸汽又难以穿透细粉；微波干燥通常可在药材前处理中使用（清洗后干燥），但微波是不均匀的，还可能造成局部过热，因此，需要设计方案，通过验证，确定适当的工艺条件。634、已进行D级洁净级别改造的口服固体制剂车间，在申报新版GMP认证时，是否需要法定的药品检验部门出具检测报告证明达到D级要求？答：如果企业按照D级区进行设置，则须证

23、明相应洁净区环境达到了D级，但是否需要法定部门出具检测报告并非GMP的强制要求。635、前处理后中药饮片的检验：中药材是经过检验合格的，仅通过洗、润、切制或破碎处理成饮片，还需再按饮片标准检验吗？答：你的产品做什么用处，如作为中药饮片处理，给第三方，当然需要检验；如是自用，则你的工艺过程是否适用于预期目的，也应有数据支持；若工艺通过验证，且你的工艺参数能有效受控，则不一定需要检验。这在欧美是即时放行（Real Time Release Testing）的概念，即不再检验，根据工艺参数作出决定。636、提取1批浸膏、芳香水贮存后可否用于2批制剂的生产？若用于2批制剂的生产需再次搅拌混合后再分成2

24、批吗？答：第一题：应当可以。第二题提得不是十分明确，应从保证产品均一性的目标来设计工艺。637、2010版GMP第114条规定，原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。请问是不是有效期内的原辅料还需要制定复验期定期进行复验吗？例如某个原料已由生产厂家标示有效期为5年，在这5年的有效期内，是否还需要制定复验期定期进行复验？答：原辅料的有效期和复验期均是基于稳定性实验数据而制定，因此在有效期内通常不需要复检。企业基于对原辅料的质量管理，对于已经建立有效期的原辅料，应根据其特点并结合实际在库的贮存、使用等可能对稳定性（吸潮、结块、降解等）有影响的活

25、动来制定相应复验周期，并定期进行复验；完全符合供货商贮存要求的原辅料，在规定有效期内，通常没有必要定期复检。638、由于预处理有损耗，所以制剂中的配料、预处理，是否应在预处理后进行配料？答：企业应对具体品种的预处理损耗进行风险管理；通常应在预处理后配料。639、关于回收：充填、压片后剩余的合格尾料，可以加到下一批的总混中做回收处理。但颗粒剂的头子、细粉可否粉碎后重新制粒，做为回收处理？答：尾料的处理，参见规范总则第134条的原则来处理。要考察尾料对制品影响的风险。在尾料处理上，要特别注意避免2007年6月，上海华联制发生硫酸长春新碱尾料 =>注射用甲氨喋吟及盐酸阿糖胞昔，造成重大质量事故

26、的风险。640、口服固体制剂车间物料进出：（1）进入D级区的物料脱外包装后是否需要消毒后才能进入？（2）物料脱外包装后进入气锁缓冲间是否需要自净一段时间后才能进入D级区，如果需要自净，时间一般多长时间？答：1）GMP没有明确规定物料进入D级区经脱外包装后是否需要消毒，因此“消毒”不是必须的程序，企业可根据自身生产线、产品、物料的具体情况自行规定。2）新设计中，在物料气锁间通常都设置了送、回风，物料脱外包装进入气锁间后，应有一个缓冲时间，具体时间长短，可通过对悬浮粒子的监测予以确定。此外，应注意，ISPE对非无菌药品的要求，国际上CNC（控制而无法定级别）考虑了风险，在物料非暴露时，空气对物料污

27、染的风险是比较小的；直接接触产品的容器或内包材料等的清洁状况才是最重要的。在实施GMP时，应执行质量风险管理的方针。641、待包装产品必须制定质量标准吗？制定了必须等检验报告吗？中间产品结果用于成品检验如何操作？答：通常应根据品种制订一些必要的工艺控制参数，但不一定称“质量标准”。如果工艺参数在规定范围，而且有长期积累的数据支持，不一定要检验，也不要等检验结果。中间产品的结果是否可用于最终产品，这要看情况，例如，片子的硬度，中间控制的取样次数多，结果更有代表性，当然就可以作为成品检验的结果。这种做法，在欧盟的指南中称作“实时放行”。642、原辅料仅采用核对标签的方式可行否？还是必须每件都要进行

28、鉴别？答：这要看物料对产品的影响及来源，如是本企业生产的主药，可采用标签核对的方式。另外，每件鉴别主要是针对注射剂而言的。每件，可以是一个托盘，不一定是每个很小的包装单位，这也需要按质量风险管理的原则去考虑。643、外用液体制剂(聚维酮碘溶液)本身是一种广谱消毒杀菌药,2000版药典微生物限度检查是按剂型要求的,GMP规范对生产厂房空气洁净度级别也是按剂型规定,故在98版GMP背景下其生产厂房设计级别为30万级,但2005版药典微生物限度检查要求按用途进行,规定用于烧烫伤的药物必须满足无菌要求,而GMP规范对空气洁净度的要求按剂型进行,请问,象聚维酮碘溶液这种要求做无菌检查而本身又是消毒杀菌药

29、的外用液体制剂,生产厂房的空气洁净度应如何把握?答：以前的规定已成了历史，应按现行要求来考虑。药品生产厂房洁净级别设置主要依据其相应剂型工艺以及给药途径以确保其质量符合相应的用途要求，该产品的生产亦应遵循此原则，即洁净级别的设置需确保其产品最终符合无菌的要求，其设置是选择B+A或是C+A的方式，应在对洁净系统进行风险评估的基础上确定。644、每件物料和产品都需要粘贴相应的物料信息标识吗？答：标识应以防止混淆和差错的有效性来考虑；在具体操作中，对每个中间环节的小包装通常不一定要有标识，可采用一个大容器或托盘为单位进行标识。645、待验的方式采用围绳活动的方式是否有效？还是需要有栅栏？答：围绳如能

30、做到如机场安检那样的管理水平，也是可以的，不一定用栅栏。646、按GMP的通行要求，中药材的前处理、提取、浓缩和动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作应与其制剂生产严格分开。请问：这里的“严格分开”如何理解？中药材前处理的拣选，清洗，烘干，粉碎等步骤，是否可以和制剂车间在同一建筑物的不同楼层布局？答：可以在同一建筑的不同楼层布局，但前处理步骤的产尘、以及蒸汽所产生的高温高湿等，不能影响制剂车间。647、实验室使用的化学试剂需要进行质量确认吗？可否至采用核对标签的方式？答：通常采用核对标签的形式，进口试剂通常有article No，这个编号的内涵包括质量标准，作为一个企业来说，一般不可能有能力对试

31、剂全检，也说不上质量确认。如果因为检验结果不符合要求，出现OOT的情况，则应进行偏差调查。648、物料有效期或贮存期：化学原料及辅料均有有效期，中药材在规定的贮存期内使用，是否必须制定复验期？答：由企业根据质量风险管理的结果来确定，通常不需要制订复检期。649、验证涉及工艺验证、系统验证、清洁验证、设备验证等。没有发生任何变更的情况下，哪些可以做回顾性验证哪些又可以不做呢？答：在没有发生任何变更的情况下，在生产一定周期后，应进行再验证，再验证的方式不一定与初期验证完全相同，许多系统可采取回顾性验证的方式。无菌药品生产中的灭菌工艺及培养基灌装试验，因其重要性而不得采用回顾的方式。回顾性验证所用的

32、批次是连续生产的批次，并不局限稳定性试验的批次，持续性时间可以是一年，也可以是半年。650、对于持续稳定性考察的条件，药典上只有温度25±2、相对湿度60%±10%或温度30±2、相对湿度65%±5%，那么阴凉储存的药品选哪个条件进行考察呢？答：药典提出的要求是原则要求，它可以提供产品贮存稳定性方面的信息，但最终还是要按标签规定的条件来证明贮存条件的合理性。651、持续稳定性考察条件是按药品标签所标示的贮存条件（阴凉库与常温库之分）还是一律按长期稳定性考察条件（温度25±2，RH：60±5%）进行考察？答：同上。652、2010版GM

33、P附录：中药制剂第四章第11条中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。是不是中药提取过程的物料收集、转移、中间产品投料等都不能暴露在一般生产区？答：按照药品GMP的原则生产过程应当尽可能的防止污染和交叉污染，对于中药制剂来讲，条款本身要求中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，企业应根据实际的生产工艺情况并结合质量风险管理的原则进行设计。653、2010版GMP规定，应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）

34、进行动态监测。那么D级区必须检测浮游菌吗（成本较高）？答：D级区动态和静态监测的项目是一样的，静态给出大体能力，动态给出生产条件下的实际数据。非无菌药品的生产，通常不做沉降菌和接触产品的表面监测。请特别注意无菌药品及非无菌药品间风险的差异，与产品直接接触的容器和器具对产品的污染风险大，而环境对非无菌药品的微生物污染风险要小得多；因此，非无菌药品检验项目中，通常有“杂菌总数及控制菌”要求，此外，监测频率通常不需要与无菌药品相同。654、风险评估：是否设备、设施（共用厂房）、产品、操作、均需要做，还有其他更好的方式吗？如何将风险评估应用到实际工作中，如何接轨？答：设备、设施（共用厂房）、产品、操作

35、、均需注意质量风险管理的原则，尽可能降低风险，但需同时兼顾资源的合理利用。请参见ICH的质量风险管理（ICH Q9）并同时参见FDA的工艺验证指南及专著。655、口服固体制剂产品一个批号，分装成每板10粒和每板12粒可以吗？如果可以是不是每个规格都要取样检验？答：这种情况是允许的。但如果分装成两个包装规格，则最终两个包装规格的产品批号应予以区别。包装前，每一个最小制剂单元应是均一的（在规定的范围以内），则某些不会受到包装过程影响的化学或物理检验项目，可引用分装之前的检验结果。656、企业生产品种较多，认证时可否每种剂型选代表性品种进行现场动态操作？如果没有生产线是否不能再注册了？答：这种情况是

36、允许的，但通常应选较难生产且有代表性的品种，国际上称之谓统筹法-Bracketing approach。第二个小问题，请向注册主管部门咨询。657、原料药是一品种一条生产线认证，如两个品种的生产线有共用的部分，那认证时可以同时申请吗？还是只能分开申请认证？答：有共用部分的情况确实存在，不能一概而论，按共用部分对产品质量的影响来定。658、口服固体制剂车间的地面处置是否一定要采用环氧树脂或PVC材质？采用水磨石能否通过生产许可证检查和GMP认证？答：药品GMP没有要求洁净区一定要采用环氧树脂或PVC材质。采用水磨石地面，首先应考虑每水磨石板块之间接缝的维护和清洁问题；其次，根据口服固体制剂车间的

37、生产特点，还应考虑承载一定重量的车轮的反复碾压，水磨石地面是否会产生粉屑。如存在上述问题，则应对洁净区水磨石地面进行特殊处理（例如涂加保护层），以降低污染或交叉污染的风险。659、多产品共用厂房中，各产尘操作间进行了产尘控制，设立了前室，前室的气流应如何设置？采用陷阱式还是挤压式？进出人员在前室如何处理洁净服？答：方案（一）1）. 有污染性的产品（包括青霉素，-内酰胺结构类药品，激素，抗肿瘤药）生产区和走廊都对前室保持正压，生产区和走廊的传递风量都通过前室（陷阱式，又称负压式）；2）无污染性的产品生产区对前室保持正压，前室对走廊保持正压（挤压式）。方案（二）国外设计一般不设前室。走廊为净化走廊

38、。即走廊和生产区的净化级别相同，但走廊洁净度更高。走廊对生产区保持正压，传递窗中的风从走廊进入生产区；生产操作区对外部又呈正压。生产区内除空气净化系统的通风系统外还有独立的工艺排风系统。ISPE HVAC 2009 P253对此有相应的论述，可供参考。660、我公司有薄膜衣片生产线，在2011年生产三批用于认证检查，2012年未生产，现2014年准备进行GMP认证，问2013年是否需生产三批进行工艺验证？答：当生产线没有任何改变时，通常不需要。不过要注意人员的培训，如果此过程中，人员变动比较大，应有必要的培训，保证工艺的正常运行。661、设备验证中，如果厂家在FAT或SAT验证时进行了相关的验

39、证试验，如金属元素检测、表面粗糙度检测、烤箱及湿热灭菌柜的热分布试验。那么药品生产企业在进行安装或性能确认时，还要再进行一次相关的试验吗？相关试验用厂家的验证设备进行测试是否可以？对有些不常用的验证设备企业是否必须配置？答：这个问题已涉及无菌药品的生产设备了。大型设备的确认通常分为几个阶段，每个阶段都要按URS定出相应的验收标准，如在前面的测试中已经完成，且此项功能在后期安装调试中也不会发生变化的，可不必重复测定。在遵循GEP（工程设计规范）时，前期工作的许多资料可供后期使用。由于FAT或SAT实际存在着安装、运输及公用系统连接等问题，因此，FAT的结果并不能完全替代SAT的测试。不常用的验证

40、设备/仪器，企业不一定必须配置，可采用委托外单位的方法。662、回收乙醇如何评估套用时限？如无法进行回收乙醇的杂质鉴定和定量检测，经验证（回顾分析）使用回收乙醇生产的产品质量符合规定且与使用新乙醇无明显区别，可否直接规定循环次数？答：首先要考虑风险，如同一产品或同类产品情况，可以考虑规定循环次数，但应有适当的含量测试项目，例如比重法，即有数据来证明循环次数的合理性；如是完全不同类型或活性不同的产品，则不应采用同一回收设备来回收乙醇。663、以胶囊剂为例，批次划分确定后的中间产品要按照成品标准进行全项检验，合格后进行胶囊充填、铝塑压板、外包，成品仅进行微生物限度、水分等检测，不再进行薄层鉴别、含

41、量检测（成品含量数据用中间品含量数据折算），是否可行？答：按国际上一般的做法，这是可以认可的。664、在做口服固体制剂车间空调验证时，对于2010版GMP D级洁净区的微生物（浮游菌、沉降菌）检测等的静态有标准吗？还是必须对浮游菌和沉降菌及表面接触都做动态的检测？答：2010版GMP中没有规定微生物的静态标准，药品生产质量管理规范（2010年修订）附录1：无菌药品 第十一条规定了洁净区微生物监测的动态标准。注意D和C级不要求测试手套微生物。在做空调系统验证时，微生物监测标准可参照动态标准进行。应当注意的是，对于D级区而言，重要的是监控趋势的变化，应当进行微生物监测的趋势分析并制定警戒限度和纠偏

42、限度以及达到相应限度时应采取的措施。在实际生产过程中，非无菌药品不要完全按无菌药品的要求去处理。665、偏差处理、风险评估后采取的纠正与预防措施是否还需按照纠正与预防管理规定进入CAPA？答：这本来就是一个循环改善的过程，CAPA所表述的，就是当出现偏差时，要调查，找出原因，然后再采取适当的措施。666、中药口服制剂品种的风险评估应细化到何种程度？可否前处理、提取、制粒这几个工艺段分品种进行风险评估，其他后续工序按剂型进行？是否每个管理系统均需进行风险评估（如供应商管理系统、设备管理系统等）？答：企业可根据市场反馈的信息，找出重点，进行风险管理。当不清楚风险时，即你回答不了风险管理的三大问题时

43、，可利用外部资源来协助企业做好此工作。667、2010版GMP第131条：不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。其中“每个包装容器”如何理解，如某成品整箱不合格，那么是不是大箱上贴不合格证即可，而不需在每瓶都贴不合格证？答：药品GMP的仓储原则是：标识清晰，不易混淆。在接收后，建议贴上待验签，放入待验区，检验后，以签压签的方式贴上合格签或不合格签，待验签贴在什么包装上，合格与不合格签就贴在什么包装上，至于贴在小包装、中包装还是大包装上由生产企业依据风险评估决定。在仓储管理过程中，关键在于存放和发放环节，能确保防止差错和混淆。668

44、、2010版GMP第通则第198条规定：应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性，如何评估？答：这个题目比较宽，但并不是很难做到。你可将产品、环境、介质等的年度总结系统回顾一下，以风险管理的三大问题为中心，找出什么是风险(可能会出现什么样的故障?)；其概率/可能性有多大？以及有什么后果（严重性），如没有这方面的数据资料，说明原来的管理相当薄弱。669、2010版GMP第通则第214条规定，因包装过程产生异常情况需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准，重新包装应当有详细记录。实际生产中，正常包装过程中会出现疵品（如铝塑过程中产生缺粒板），我们在生产时，从铝塑板

45、中剔出当批的胶囊，重新进行铝塑包装。岗位SOP中进行了剔出方法等有明确规定，未再进行专门检查、调查和指定人员批准，上述处理在生产记录中有说明，是否可行？答：从铝塑板中剔出胶囊的操作一般是人员手工操作，胶囊有可能出现松动或损坏的风险，企业应当对这类操作有很明确的SOP规程，并对人员进行培训，在这类操作不影响产品质量条件下，也许是可以接受的。如果没有书面规程，人员的随意操作会带来不确定性，这种松散的管理情况是难以接受的。670、根据GMP要求不同级别间压差大于10Pa，目前我公司有一些跨级别的传递窗，请问是否必须在传递窗旁安装压差表？答：药品GMP无菌药品附录第三十四条规定“应当在压差十分重要的相

46、邻级别区之间安装压差表”。一般情况下，洁净区与非洁净区、不同洁净级别之间有气流流动的位置，例如传送带开口的位置，应安装压差指示装置；但也不是必须在每个传递窗旁边安装压差指示装置，例如，在洗衣房的进、出设了二个小的传递窗，只装一个压差指示装置也是可以接受的。671、颗粒分装过程中有时会出现分装袋漏气或击穿现象，此时需对该阶段的分装产品进行重新包装。岗位SOP中规定了具体处理方法，并规定在批生产记录中进行记录。规定一批分装中出现两次及以上此种情况需按偏差处理程序进行偏差处理，是否可行？答：参见上669的说明，如有严格规定，应是可接受的。672、中药生产时个别时候会出现提取率略高于规定范围的情况，经

47、过调查各环节均未发现有异常，该批是否可以继续进行下工序生产？答：提取率本来就是一个范围，超出范围，说明标准的制订可能不合理；如果有证据证明它不造成质量风险时（风险可忽略），则应调整提取率的范围，使限度标准更加合理。673、请教中药生产中的几个问题：1）丸剂的生产过程中蜜丸的合坨及水丸的制软材选用槽型混合机是否符合2010版GMP的要求？如果符合要求，槽混机是否可以与制丸机及糖衣机摆放在同一个操作间内？2）口服液灌装后所用的灭菌设备是否必须采用水浴灭菌柜？还是蒸汽灭菌也可以？3）处方中含有毒性药材的中成药制剂设备是否必须专用？4）麻黄、细辛是否可以放入毒性药材库存储？5）制粒工序是否必须放在制剂

48、车间，是否允许放在提取车间？答：1）新修订药品GMP并未规定选用何种设备，应根据自身工艺适用性考虑是否放在一个房间，同时还应考虑是否会导致交叉污染等。2）应根据注册申报批准生产工艺来进行设备的选择，需要变更的应进行相应的研究并报补充申请批准。3）没有强制要求必须专用，需注意交叉污染的风险及清洁验证资料是否充分。4）麻黄、细辛不在28种毒性药材名单中，根据药材特性及成药处方合理规划储存区。5）具体情况应具体分析，放一个车间，还是放一个房间？空调系统如何设置？要根据产品工艺特点来设计。674、在产品质量回顾分析中进行了该品种相关物料的质量回顾分析，是否还需按第256条进行定期供应商质量回顾分析？答

49、：供应商是外部资源，存在不确定因素，如果质量回顾分析中发现偏差与供应商相关，则应对供货商作回顾，必要时强化现场审计。通常情况下，建议定期对供应商作质量回顾分析。675、注册标准中规定收膏温度为70，实际生产中现场浸膏检测温度低于70，经三批验证后，工艺规程规定50时的比重范围，是否可行？答：这个问题需要与主管部门沟通，因为工艺规程应与注册标准相一致，如果有数据证明这种做法的合理性，则可写成书面报告，报主管部门备案或修订注册标准的文字内容。676、设备清洁验证问题：1）设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限如何验证？这样操作是否符合要求：（A）待清洁设备放置到达一定时间后（比如规定8小时，生产

50、结束后放置8小时开始清洁），按清洁SOP清洁，清洁后进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染合格，就可确定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限为8小时。（B）待清洁设备放置2小时8小时16小时24小时擦拭取样作微生物，如果微生物在一定时间内不变化（比如16小时），即可确定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限为16小时。2）设备连续生产同一品种最长时间如何验证？是否可做以下操作：连续生产5批（5天）再作清洁，清洁后应进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染合格，即可确定设备连续生产最长间隔时限为5批（5天），到期后清洁。3）上面有关时间验证做一批还是需作三批？答：1）

51、设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限如何验证的问题，企业需要先生产结束至清洁前可能存放的时间，通常需要使用最差条件的假设来设计方案，如周五结束工作后来不及清洁，放置到下周一上班开始清洁，可假定72小时作为可能的最差条件。实际验证工作时，生产结束后放置72小时，按照清洁程序进行清洁后取样检验，判断是否符合标准，如果符合，则可采用72小时作为最大放置时间进行日常的清洁管理程序；如不符合要求，则需缩短放置时间或修订清洁程序后重新开展验证工作。2）设备连续生产同一品种最长时间如何验证的问题，企业需要根据生产计划采用阶段性生产方式组织生产，例如连续生产6批，批与批之间只进行简单清洁（如移除表面残粉等

52、操作），连续生产6批后进行全面清洁，清洁后应进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染合格，即可确定设备连续生产最长间隔时限；如果不合格则需重新确定连续生产的批次或修订清洁程序后重新开展验证工作。3）上面有关的验证工作需要在生产固定批次并放置最长时间后，按照清洁SOP完成清洁后取样检验，连续重复三次且结果都符合要求。677、待清洁设备放置时间如何验证？以下两种方法是否可行？1）预设一个能够接受的最长的待清洁设备放置时间，比如24小时，当天生产结束后到达放置时间24小时后，按清洁SOP清洁，清洁后应进行目测检查、活性成分残留、清洁剂残留、微生物污染，如合格即可规定待清洁设备放置时间24小

53、时。2)生产结束后不清洗，在2、6、12、24小时擦拭取样作微生物检查，如无上升趋势，可规定24小时内任一时间，如12小时。答：待清洁设备保留时间应作为清洁验证中设备确认的重要内容之一。生产结束至开始清洁的时间会对残留物的物理、化学、微生物特性造成影响。如上述时间延长，可能会造成既定的清洁程序无法实现设备清洁目的，导致清洁失败，故应对残留物的物理、化学、微生物随时间变化的情况进行风险评估。企业应根据常规生产状态并综合考虑最差因素，经研究分析确定待清洁设备保留时间。在进行清洁验证时，应对确定的时间进行挑战，按照清洁程序完成清洁工作，考察残留物物理、化学、微生物等方面是否为清洁验证可接受限度。理论

54、上，日常实际生产中，设备自生产结束至开始清洁的时间应在挑战时间内。678、工艺规程中规定了参数范围，是否需对参数上限和下限均进行验证？答：这还是要看参数的重要性，例如中间产品在常温下贮存，你就没有必要对10和30分别进行考察，因为产品高温时容易降解，而低温时则稳定，没有必要在低温条件下去考察。679、怎样在洁净区进行活性炭投料？答：有的设计考虑先将活性碳在负压的小室内配制成糊状，防止洁净区内活性碳的污染。680、氢氧化钠清洗液可以在药液配制室配制吗？答：（1）如果是CIP使用的氢氧化钠清洗液，可以在CIP清洗液配制区的CIP配制罐内配制，通过CIP清洗管路用泵打到药液配制室的配制罐。（2）如果

55、现场清洗，可在配制区内的消毒液配制室（用于环境清洁的消毒液）内配制。681、2010版GMP225条规定物料留样“1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；”有两个问题需要咨询：1）包材只有检验合格才能用于成品包装，既然成品留样包材可以不留，那包材取样检测还需要取出留样的用量吗？2）“2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；”指生产用所有物料吗？答：制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可

56、不必单独留样；你企业生产口服制剂应按规定进行留样，不属于不必单独留样范围，只有体积较大的输液瓶可以不单独留样。（物料的留样量满足鉴别需要是指最低要求，即应当留出足够的能够满足质量追溯和检验的量。物料指的是对产品质量有影响的物料，无论其是否在最终产品中出现。682、进入洁净区物料外包装使用纯化水或饮用水清洁可否？答：对非无菌药品而言，使用饮用水（自来水）或纯化水清洁物料的外包均是可以接受的；但饮用水不适用于内包材料的最终清洗。683、洁净区最大容纳人员的验证应该包含哪些内容？洁净鞋怎样清洗、烘干、消毒？答：对非无菌药品而言，没有对人员数控制的特殊要求，人员数是根据设备、产品、产量及工艺要求来定的

57、，人员经培训，严格遵循SOP即可。无菌操作区的人员数应严格控制，但也必须与生产工艺相适应，如果人员过少，人员的活动量就会加大，同样会给产品带来风险。需避免机械地理解GMP科学管理的要求。鞋清洁、消毒问题，也要看产品工艺，如是非无菌药品的生产，可在一般控制区洗鞋，烘干或凉干均可；如是无菌药品的生产，则清洗后应用消毒剂处理，使其至少达到相应级别环境微生物控制的标准。684、中药提取车间和口服固体制剂车间若分别设置单独的人流、物流通道，是否可以布置在同一建筑内？答：药品GMP没有明确中药提取车间必须是独立建筑物。但考虑到中药提取车间的温度、湿度、噪音和可能涉及到防爆的要求，以及制剂车间空调系统新风口

58、布置等因素，从质量风险管理角度来理解，建议中药提取不与口服固体制剂车间布置在同一建筑内。685、物料平衡：包装材料(非PVC膜、口管、大小塞)这些如何来计数？答：在讨论物料平衡时，应当十分清楚它的目的。此目的简单说来，就是避免混淆和差错，在容易出现这类问题的环节，就要强化物料平衡的管理，例如包装过程中的标签。对于一般包装材料(非PVC膜、口管、大小塞)而言，有一个大体的范围即可，因为它不可能造成产品的混批。企业可按自己的实际情况决定如何处理。应努力避免物料平衡没有重点的误区。686、对2010版GMP中第102条的理解：“药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准”，其中，对于直接接触药品的包装材料，是否必须要按照标准进行全项检验？企业可否根据自身情况和对产品的影响程度自行制定相关的检测项目？答：2010版GMP第223条：“物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。”这里物料指的是原料、辅料和包装