中药注射剂安全性再评价质量控制要点审查表

1、企业名称品种名称质量控制要点形式审查标准技术审查结论符合药品GMP关于无菌制剂的有关规疋。 应具备、符合GMP认相应的人员、厂房、设备、设施及各项管理制度总证评定标准并严格实施，应加强原料、辅料及包装材料、生体有没有不符合 GMP产工艺等各环节的质量管理，进行有效的全过程要认证评定标质量控制和检测,保证中药注射剂质量的稳定均求。准合理1、中药注射剂的处方组成及用量与国家标准一有没有合理待完善致，检杳时应对3批以上的批生产记录进行核实不合理(1)多基原的药材，必须按药材合理质量标准的有关规定固定所投料有没有合理待完善、2、固定药材药材的品种，原则上应固定单一不合理原的基原(以药基原。料典为准)(

2、2 )必须用多基原的，必须固定合理投料时各基原的比例有没有合理待完善不合理3、固定药用对于多药用部位的，应按药材质合理部位(以药典量标准中的有关规疋固疋单一药有没有合理待完善为准)用部位不合理4、固定产地(1)必须要固定具体的经纬度范 围，以保证相对一致的生态环境 和自然条件。(2)药材的指纹图 谱的想似度大于 0.9等。(3 )其 具体产地不得大于县。提供收购 合冋，发票或当地药监局证明。有 没有合理合理待完善不合理5、固定米收期应明确生长年限，还应考虑次生 代谢产物等。参照药材质量标准 的相关规定，企业自行制定并提 供制定依据。参照药典。有 没有合理合理待完善不合理6、固定产地加工应按药材

3、质量标准的有关规定明 确加工方法及条件，去除非药用 部分、干燥方法及条件等。以药 典为准有 没有合理合理待完善不合理7、固定贮存条件应与药材质量标准的有关规定一 致，以药典为准。有 没有合理合理待完善不合理8、处方中饮 片(1 )应固定生产企业般得超过3豕有 没有合理合理待完善不合理提供饮片生产企业的药品生产许可证有 没有合理合理待完善和饮片GMP证书不合理（2 ）应固提供所用辅料的标合理定炮制方准有没有合理待完善法和条件不合理（以药提供原辅料的检验合理黄炮制方报告有没有合理待完善法和储存不合理条件为准）提供贮藏包装条件合理及制定的依据有没有合理待完善不合理（3 ）药材要求同原料来源及饮合理片

4、质量应有没有合理待完善具有可追不合理溯性（1 ）企业所用原辅料及提取合理自行提取工艺必须与国家标有没有合理待完善9、处方中含有国家标准收准的有关规定一致不合理（2 ）购买合理载的提取物提取物应固定来源有没有合理待完善不合理提供生产企业资质 证明文件、原料执 行标准、批准文号、 检验报告、购货发 票、供货协议等有没有合理合理待完善不合理(3)企业要么自行提取，要么外购提取物，不能两种行为在同一有没有合理合理待完善品种中冋时存在。不合理10、应建立注必须完善原料质量标准控制项合理射用原料质量目，如指纹图谱、浸出物检查等，有没有合理待完善标准以体现原料的特点与制剂质量控不合理制的相关性1、所用辅料(

5、1 )国家标准中有辅料和用量合理三、的种类及用量的，必须与其-致。有没有合理待完善辅料应与国家标准不合理一致(2)国家标准中没有辅料种类和合理及/或用量的，按现处方如实上报有没有合理待完善包装不合理合理材2、包装材料应与批准的一致有没有合理待完善料不合理3、注射用辅 料、直接接触 药品的包装材 料应固定牛产 企业，严格进 行供应商审计应提供生产企业资质证明文件、 执行标准、批准文号、供应商检 验报告、购货发票、供货协议等有没有合理合理待完善不合理4、注射剂用（1 ）辅料必须全检合理辅料应符合法有没有合理待完善定药用辅料标不合理准（注射用）（2 ）辅料用量较大时应进行精或注射用要求制，并制疋相应

6、的质量标准，在符合药典标准、国标或行业合理标准的基础至少应完善安全性内有没有合理待完善容标准，如热原、细菌内毒素或不合理微生物限度，重金属等。并提供相应研究资料（3）冋一辅料多种质量标准并存合理时，执行标准就咼不就低有没有合理待完善不合理5、注射剂用（1）包材使用者自己能检的项目合理直接接触药品必须检，内控安全性指标至少包有没有合理待完善的包装材料应括微生物限度检查，并应批批检不合理付合相应质里标准的要求验。（2）提供与药品的相应性试验资 料有 没有合理合理待完善不合理（3）提供与药品使用者自己不能 检验的项目应依据供应商检验报 告，*或*的项目应提供供应商或 供应商委托的具有资质的检验部 门

7、的检验报告，连续三年，每年 不少于1批。有 没有合理合理待完善不合理四、生 产工 艺1、药注射剂的生产 工艺不得与法定质 量标准的【制法】相 违背（1）可视为不违背的情形： 滤过与超滤，超滤必须对比 超滤前后药液大类成分的 变化，明确透过透过液与截 留液大类成分的种类。 提取 加水量。工艺参数的细化。 生产设备的更新（不含工作 原理变更的）。即工艺步骤 不发生变更。有 没有合理合理待完善不合理（2）生产工艺以工艺核查 时批准继续生产的工艺为有 没有合理合理待完善准。不合理(3)工艺相违背时，必须提供相关的批准证明文件有 没有合理合理待完善不合理2、中药注射剂应严 格按工艺规程规定 的工艺参数、

8、工艺细 节及相关质量要求 生产，产强化物料平 衡和偏差管理，保证 不冋批次产品质量 的稳定均一。(1 )关键生产设备的原理及主要技术参数必须固定。有 没有合理合理待完善不合理(2)以至少20批批生产记 录为依据进行物料平衡和 偏差的统计分析，提供相应 原研究资料，不足 20批数 据的统计全部批次的数据。有 没有合理合理待完善不合理3、生产工艺过程所 用溶剂、吸附剂、脱 色剂、澄清剂等应固 定来源，并符合药用 要求，用于配液的还 应符合注射用要求。必要时应进行精制，并制定 相应的标准。如活性炭的活 化方法、效果验证等。有 没有合理合理待完善不合理4、法定标准中明确 规定使用吐温80 作为增溶剂的

9、，应规 定用量范围，并进行(1)必须增二氧六环、环 氧乙烷、2 氯乙醇、乙二 醇和二甘醇总量的检查项， 限度分别为1ppm 、有 没有合理合理待完善不合理相应研究和质量控 制。10ppm 、 1Oppm和0.25%。方法可用 GC法。（2 ）必须增加含量测定： 油酸含量限度建议为 60.0%以上，对所含的其他 脂肪酸预以必要的控制，具体限度和项目可参考BP。采用GC法。有 没有合理合理待完善不合理（3 ）必须进行颜色检查、 其限度可参考 JP对颜色的 控制。有 没有合理合理待完善不合理5、生产工艺过程中 应对原辅料、中间体 的热原（或细菌内毒 素）污染情况进行研 究，根据情况设置监 控点（1）

10、应提供重点验证资料。 目录后附有 没有合理合理待完善不合理（2 ）监控占主要包括：投 料前的提取物微生物限度 检测：活性炭活化前后的细 菌内毒素或热源检测； 超滤 后、定溶后、除菌过滤后、 灌装后、灭菌或冻干后的微 生物污染情况等。提供相应 验证数据和综合性的分析、有 没有合理合理待完善不合理评估报告。6、米用超滤等方法 去除注射剂中的高 分子杂质（包括聚合 物等），应不影响药 品有效成分，并明确 相关方法和条件。（1）必须明确滤器、滤材 的技术参数（包换滤材的材 质、孔径有孔径分布、流速、 压力等）等有 没有合理合理待完善不合理（2 ）说明滤膜完整性测试的方法及仪器有 没有合理合理待完善不合

11、理（3 ）提供超滤前后药液的 对比研究资料，含指纹图谱 比较，主要成分比较及大类 成分变化情况等。有 没有合理合理待完善不合理（4）对经过截留分子量 1 万以上超滤的药液进行截 留大分子物质的相应研究。 尽量明确截留物质的成分。 可在不影响药品有效成分 的前提下，去除无效的已知 毒性成分。有 没有合理合理待完善不合理7、注射剂中的整个(1 )应采用可可靠的火菌生产过程中均应严方法和条件，保证制剂的无格执行GMP。关于菌保证水平符合要求(非最工序、主要设备、制终火菌的小容量注射剂及水系统及空气净化粉针剂的微生物存活概率合理系统等必须符合要不得高于；最终灭菌的小容有 没有合理待完善求，并采取措施防

12、止量注射剂及大容量注射剂不合理细菌污染，对原辅的微生物存活概率不得咼料、中间体的微生物于；并提供充分的火菌工艺负何进行有效控制验证资料及相应的SAL值研究资料(2)对灌装前后药液的细菌污染情况进行检测，对细菌进行培养，进行耐热菌分合理离，计算其在药液中的实际有 没有合理待完善D值。分离不出耐热菌的，不合理应以嗜热热脂肪芽孢杆菌进行灭菌的挑战性验证， 通过D值测定，计算SAL值。五、质1、应根据注射剂质量控制的需要，进行大类成分合理有 没有量检分析等基础研究，建立合理的检测项目和检测方合理待完善测法，并对产品质量进行检测。不合理合理2、质控项目的设置应充分考虑注射给药以及药品有没有合理待完善自身

13、的特点，并尽可能全面反映药品的质量状况。不合理合理3、检测方法应具有充分的科学性和可行性，并经有没有合理待完善过方法学验证，符合相应要求。不合理4、检查项除应符合现行版中国药典一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外，还应根据研究结果，建立必要的检查项目，如色泽、PH值、重合理金属、砷盐、炽灼残渣、总固体（不包括铺料）、有没有合理待完善异常毒性检查及刺激、过敏、降压（研究）、溶血不合理与凝聚试验等检查项目，注射用无菌粉末应检查水分。合理5、有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的有没有合理待完善种类及含量进行必要的限量检查。不合理6、对于具体品种的工乙条件下可能存在、而质量合理研究中未检出的大类成

14、份、应建立排除性检查方有没有合理待完善法。不合理7、挥发性成份制成的制剂、应采用挥发性成份总有没有合理量替代总固体检查。合理待完善不合理8、必要时，应建立高分子量物质检查项。有 没有合理合理待完善不合理9、应建立中药注射剂的指纹图谱，并根据与制剂 指纹图谱的相关性建立原料、中间体的指纹图谱。有 没有合理合理待完善不合理10、指纹图谱应尽可能全而反映注射剂所含成份 的信息。有 没有合理合理待完善不合理11、注射剂中含有的大类成份，一般都应在指纹图谱中得到体现，必要时应建立多张指纹图谱， 以适应检出不冋大类成份的要求。有 没有合理合理待完善不合理12、指纹图谱中各色谱峰的归属必须至成分而非 药材。

15、有 没有合理合理待完善不合理13、多成份注射剂应根据情况建立与安全性相关 成份的含量测定或限量检查方法，如毒性成份、 致敏性成份。有 没有合理合理待完善不合理14、多成份注射剂处方药味中含有单一已上市注 射剂成份的，应建立起含量测定方法。有 没有合理合理待完善不合理15、多成份注射剂含有多种大类成分的，一般应 采用具有专属性的方法分别测定各大类成分中至 少一种代表性成份的含量。有没有合理合理待完善不合理有没有合理16、含量测定项应确定合理的含量限度范围（上合理待完善下限）不合理17、以药材或饮片投料的，应制订中间体的质量有没有合理标准，质控项目至少应包括性状、浸出物或总固合理待完善体、含量测定

16、、指纹图谱、微生物限度等指标。不合理1、应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中有没有合理间体等进行稳定性考察，规定贮存条件及贮藏时合理待完善间。不合理2、提取物或中间体的稳定性考察项目必须包括储有没有六、稳存期内微生物滋生情况的研究内容，并应有相应合理定性措施，如投料前的微生物限度检查，超标后的处合理待完善考察理程序及方法。不合理3、应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分有没有合理析研究资料（包括配伍稳定性等）。合理待完善不合理附:重点验证目录1、注射用水系统验证资料，包括系统清洁和灭菌验证。2、空调净化系统验证资料及最近一次高效过滤器更换记录，高效过滤器购买发票。3、工器具、洁净服清洗灭菌验证资料。4、灌装间内人员行为规范及洁净级别动态监测数据。5、灭菌柜的全部验证资料（包括工器具、洁净服用灭菌柜） 。6 pm除菌过滤生产厂家说明书、除菌效果验证资料、亲水性和疏水性除菌过滤 器清洗灭菌验证资料及SOP、完整性测试SOP。7、配液灌装系统清洁灭菌验证资料及 SOP。8、药用炭活化效果验证及浓配脱碳前后除热源相关验证资料。9、灌