dd肝纤维化无创性综合指标诊断模型的研究进展

1、肝纤维化无创性综合指标诊断模型的研究进展陈茂伟,吴继周(广西医科大学第一附属医院感染性疾病科,南宁530021收稿日期:2009-05-19资金项目:广西科学基金项目(桂科青0832033,广西医科大学博士启动基金项目(308050作者简介:陈茂伟(1971-,男,瑶族,医学博士,副教授,主要从事慢性肝病诊治的相关研究。通讯作者:吴继周,Email:chenmaowei2008 。【中图分类号】R57512【文献标识码】A 【文章编号】1001-5256(200906-0464-04肝纤维化是反复长期肝损伤过程中细胞外基质过量沉积及异常分布的结果,最终可导致肝硬化的发生,如得到及时治疗,肝纤维

2、化及部份早期肝硬化可得到逆转。因此,及时准确地评估肝纤维化程度,对慢性肝病的治疗及预后有重要意义。在肝纤维化的发生与发展过程中,机体中许多血清学指标的变化可用于肝纤维化的诊断,但目前仍未发现用于肝纤维化诊断的理想血清学单项指标。近年来,联合应用多项指标诊断与评价肝纤维化,建立肝纤维化无创性综合指标诊断模型成为当前肝纤维化诊断的研究热点。为更好地理解和应用这些诊断模型,本文对目前报道的主要诊断模型的建模基础、计算方法等做一系统介绍。无创性综合指标诊断模型是通过测定多种临床相关指标,然后计算肝纤维化分数的一种诊断肝纤维化的方法。在迄今建立的各种综合指标诊断模型中,根据其应用的临床指标可分为包含与不

3、包含血清肝纤维化指标的两类模型,分别介绍如下:1包含血清肝纤维化指标的无创性综合指标诊断模型目前应用较多的血清肝纤维化指标包括血清透明质酸、层连素、型前胶原肽、型胶原等,这些指标可反映肝脏胶原的产生或降解情况,可单独作为肝纤维化的血清学诊断指标。包含这些指标的诊断模型不易受合并的肝外疾病的影响,因而特异性相对较好。111PG A 、PG AA 指数模型1991年由法国学者Poynard 等建立1,建模基础为624例慢性酒精性肝病(ALD ,常用于评估或诊断酒精性肝纤维化。模型包括凝血酶原时间(PT 、-谷氨酰转肽酶(GGT 、载脂蛋白A1(ApoA1等3项指标。计算公式:PG A =PT 计分

4、+GGT 计分+ApoA1计分,分值在012间。PG A 2,肝硬化的机率0%,肝功能正常或轻微改变的机率为83%;PG A 9,肝硬化的机率为86%;PG A 3,肝纤维化诊断准确率为90%。当PG A 指数与透明质酸(HA 、层连素(LN 、型前胶原肽(P P 等结合应用,诊断肝纤维化的准确性显著提高。此后Naveau 等2在PG A 的基础上增加2-巨球蛋白(2-MG 即为PG AA 指数,PG AA 模型较PG A 模型在肝纤维化诊断方面的特异性及敏感性进一步提高。112Fibr o I ndex 模型2004年由北京学者张文胜等建立3,建模基础是270例CHB 。包括Age 、P L

5、T 、-GT 和透明质酸(HA 等4项指标,公式为:Fibr o 2I ndex =10×e D /(1+e D,其中D =-6129+11678×ln (Age -11786×ln (P LT +11177×ln (GGT +11019×ln (HA ,分值在0l0间。判别不同肝纤维化分期(S2、S3、s4的AUC 均在0188左右,根据3个界值212、310、514分别设定不同程度肝纤维化的排除标准,可使81%的无肝纤维化患者通过模型筛选出来而避免肝组织检查,并使75%以上的无重度肝纤维化或早期肝硬化患者得到鉴别,且后两个界值的阴性预测值高

6、达90%以上。而如果以>310确定重度肝纤维化诊断,敏感性可达9012%,准确性为82%。113Fibr oSpect 模型2004年由美国Patel 等4建立,建模基础是696例CHC 。包括HA,TI M P -1、2-MG 等3项指标,计算公式未公布。此模型诊断中度、重度肝纤维化(Metavir 病理分期F2-F4的AUC 为01831,Fibr oSpect >0136时,其敏感性和特异性,在建模组为01826和01662,在验证组为01769和01732。Za man 等人5应用Fibr oSpect 模型对108名CHC 患者进行研究,发现AUC 为01826,敏感性为

7、7118%,特异性为7319%,PP V6019%,NP V 8213%。114欧洲肝纤维化组(Eur opean L iver Fibr osis Gr oup ,E LFG 模型2004年由欧洲肝纤维化组通过多中心合作建立6,建模基础是包括CHC (496例、CHB (61例、NASH (61例、ALD (64例、P BC /PSC (53例、自身免疫性肝病(45例等共1021例慢性肝病患者。模型由组织金属蛋白酶抑制剂-1(TI M P -1、P P 、HA 与Age 等4项指标构成,分为Scheuer公式与Ishak公式两个公式, Scheuer公式:D=-0114Ln(Age+0161

8、6Ln(HA +01586Ln(PNP+01472Ln(TI M P-1-6138; Ishak公式:D=-0108-Ln(Age+01608Ln(HA +01601Ln(PNP+01511Ln(TI M P-1-6126。对CHC、非酒精性脂肪性肝炎(NASH及ALD的AUC分别为0177、0187及0194。对CHC的PP V及NP V分别为8915%及8313%;对NASH的PP V及NP V分别为87%和96%;对ALD的PP V及NP V分别为100%和8517%。ELFG模型的特点是建模基础包括的疾病范围较全面,因而其可应用范围较广。115SHAST A index2005年由美国

9、学者Kelleher 等7建立,建模基础是137例H I V/HCV联合感染患者。包括HA,白蛋白(A lb,AST等3项指标,公式为:-3184+1170(if HA4185ng/m l,0oth2 er wise+3128(1if HA>85ng/m l,0other wise+ 1158(1A lb<315g/dl,0other wise+1178(1if AST<60I U/l,0other wise。诊断患者显著肝纤维化(IshakF3的AUC为01878,临界值为012或013时,其敏感性和特异性分别为0188和0172。116上海肝纤维化组(S LFG模型200

10、5年由上海肝纤维组建立8,建模基础是372例HBe Ag(+的CHB。包括2-MG、Age、GGT、HA等4项指标,公式:S LFG=-131995+31220Log(2-MG+ 31096Log(Age+21254Log(GGT+21437Log (HA分值在010间。在建模组和验证组AUC分别为0184和0177,S LFG<310时其排除肝纤维化(Ishak F2-F4的NP V为8611%,S LFG>817时其PP V为9111%,用此模型可避免3915%的患者进行肝活检。117Fibr ometer模型2005年由法国学者Cales等建立9,建模基础是337例CHC、1

11、46例CHB、95例ALD患者。包含两个计算公式:一个是由7项指标组成的评估慢性病毒性肝病患者肝纤维化的公式-01007P LT-01049凝血酶原指数(P I+ 01012AST(U I/L+010052-MG(mg/dl+ 0121HA(mg/l-01270尿素(mmol/L+01027Age (y+31718,建模组和验证组的AUC为01883, 01892,对CSF(MetavirF2-4的诊断准确性为8211%,PP V为8613%,NP V为7716%;另一个是由4项指标组成的评估ALD患者肝纤维化的公式: -01169P I(%+010152-MG(mg/dl+ 01032HA(

12、mg/l-01140年龄(年+161541,其AUC为01962,对CSF(MetavirF2-4的诊断准确性为9210%。118Hepascore模型2005年由澳大利亚学者Ad2 a m s等建立10,建模基础为117例CHC患者。包括T B il、-GT、2-MG、HA、sex及Age等6项指标,公式:Hepascore=y/(1+y,y=ex p41185818-(010249×age+(017464×sex+(110039×2-MG+010302×HA+(010691×T B il-(010012×GGT,sex男=1,女=

13、0,分值在01之间。其诊断CSF(MET AV I R F2-4、早期肝硬化(MET A2 V I R F3-F4及肝硬化(MET AV I R F4的AUC在建模组与验证组分别为0185,0196,0194与0182, 0190,0189。Hepascore015,诊断CSF的特异性为92%敏感性为67%,Hepascore<015提示无或轻微纤维化(MET AV I R F0-F1,Hepascore>0184提示84%为肝硬化。2不包含血清肝纤维化指标的无创性综合指标诊断模型肝纤维化或肝硬化除反映肝脏胶原的产生或降解情况的血清学指标会发生相应的变化外,机体的很多临床指标也会发

14、生相应的变化,如血小板减少、PT延长、清蛋白合成减少、球蛋白增加等。这些指标不可能单独做为肝纤维化的血清学诊断指标。由这些指标的构成诊断模型易受合并的肝外疾病的影响,但其诊断价值不一定低于由与纤维化直接相关指标构成的诊断模型,因为从某种程度上说,这些模型包含了反映临床病程、血细胞生成、肝功能变化、细胞外基质代谢等参数,可能更能反映肝纤维化发展过程的复杂信息。211Fibr oTest-ActiTest模型(FT-AT2001年由法国MULTI V I RC研究小组建立11。建模基础是339例CHC,包含2-MG、肝珠蛋白(HPT、apo A1、总胆红素(T B il、-GGT和ALT等指标。计

15、算出分值在01之间的FT及AT两个值,其中FT数值反映肝纤维化程度(MET AV I R F1F4,FT>0125为F1、FT>0150为F2、FT01500175为F3、FT>0175为F4;AT数值反映肝组织炎症程度(MET AV I R A1 A3,AT>0125为A1、AT>0150为A2、A3。ROC曲线下面积(A rea Under Curve,AUC达到0187,FT011时,阴性预测值(NP V为100%,FT=016110,阳性预测值(PP V大于90%。目前FT-AT模型的具体计算方法尚未公开,但在www.bi op redictive.co

16、m 网站上提供计算服务,因而该模型迅速得以进一步验证及推广应用,许多学者将其应用于其它病因所致的肝纤维化研究,均取得了良好的诊断效果。循证医学证据证明此模型可应用于慢乙肝(CHB,ALD及非酒精性脂肪性肝病(NAF LD等所致的肝纤维化诊断,且其在诊断中等程度肝纤维化的价值与诊断显著肝纤维化的价值相似12。FT-AT模型是目前应用较多的模型之一。212Forns指数模型(Forns I ndex2002年由西班牙Forns等13建立,建模基础为476例CHC。包括Age、GGT、P LT和胆固醇(CHO等4项指标,计算公式为:Forns=71811-31131×Ln(P LT+017

17、81×Ln (GGT+31467×Ln(Age-01014×(CHO,分值在010之间。对建模组和验证组AUC分别为0186和0181。Forns<412排除Scheuer F2-4的NP V为96%,Forns>619的PP V为79%。Forns I n2 dex模型对轻微或显著的肝纤维化有良好的预测能力,不足之处是对处于S2-S4期的纤维化无法鉴别。213AST/P LT模型(AST t o Platelet Rati o I ndex, APR I2003年由美国W ai等14建立,建模基础579例的CHC。包括AST与P LT两项指标,计算公

18、式为APR I=AST/P LT(109/L×100。诊断显著肝纤维化(IshakF3及肝硬化的(Ishak=F6AUC均大于0180。APR I<015者85%无显著纤维化(CSF,>115者88%有CSF;APR I<110者98%无肝硬化,>2者97%有肝硬化。APR I模型包含指标少、计算简单,易于应用。214纤维化可能性指数(fibr osis pr obability index, FPI模型2004年由澳大利亚学者Sud等15建立,建模基础是302例CHC。模型从患者35项临床指标筛选出包括Age、AST、CH、胰岛素抵抗(I R、饮酒史等5项指

19、标,公式为:FPI=y/(1+y,其中y=ex p-101929+(11827×Ln AST+(01081×Age+(01768×饮酒史02+(01385×I R-(01447×Ch;I R= (胰岛素(mu/m l×血糖(mmol/L/2215。预测发生显著肝纤维化的AUC为0184。FPI012诊断无CSF的敏感性为96%,NP V为93%;FPI018为诊断有CSF 的其敏感性为94%,PP V为87%。215Goteborg University Cirrhosis I ndex(G UC I2005年由瑞典Isla m等16

20、建立,建模基础是179例CHC。包含AST、PT、I N R、P LT等4项指标,公式为: G UC I=校正的AST×PT-I N R×100/P LT(×109/L。以110为界值,诊断肝硬化的敏感性及特异性分别为80%,78%,NP V与PP V分别为97%,31%。W estin 等17应用G UC I模型对269例应用干扰素-2a联合利巴韦林抗病毒治疗的CHC患者肝纤维的情况进行评估,发现G UC I模型不仅可反映CHC患者肝纤维的情况,并与干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗后的病毒学应答相关,可用于发现无应答患者。216Huis模型2005年由香港Hui等1

21、8建立,建模基础为235例CHB患者。包括患者体重指数(BM I,P LT,A lb及T B il等4项指标,其中一个公式为:PP=exp(31148+01167×BM I+01088×T B ilM -01151×A lbg/l-01019×P LT109/l/(1+exp (31148+01167×BM I+01088×T B ilM-01151×A lbg/l-01019×P LT109/l。诊断肝纤维化及肝硬化(Ishakstage3-6的AUC在建模组和验证组分别为01803,01765,<0115

22、时PP V为0192。217ASPR I模型2007由年韩国学者19建立,建模基础是346例CHB。包括Age、脾脏径线(greatest l ongitudinal di m ensi on和P LT等3项指标,公式为: ASPR I=Age计分+SPR I,其中SPR I=Sp leen size (c m/P LT(109/L×100,Age(years:<30=0;3039=1;4049=2;5059=3;6069=4;> 70=5。诊断显著肝纤维化的AUC为01893,ASPR I >12时诊断肝硬化的PP V9613%,ASPR I<5分时诊断肝硬

23、化的NP V100%。218S指数模型2008年上海学者建立20,建模基础是386例CHB患者。包括GGT、P LT、A lb等3项指标,公式为:S=1000×GGT/(P LT×A lb2。判断有无明显肝纤维化和有无早期肝硬化时的AUC分别达到01686和01762。S<011预测MET AV I RF0-F1的灵敏度为9014%,S015预测MET AV I RF2-F3的特异度为8612%;S<013预测无早期肝硬化(MET AV I RF3-F4的灵敏度为8418%,S115预测存在早期肝硬化的特异度为9717%。219其它模型1997年由美国学者Bon

24、acini等21建立的Bonacinis cirrhosisdiscri m inant score(CDS诊断模型,其建模基础是慢性丙型病毒性肝炎(CHC。同年法国学者Poynard等应用非甲非乙型病毒性肝炎病例建立的AP I模型22。另外,还有AAR模型23(ALT/AST比值、Pohls score24(AAR 1,P LT<150×109/L为阳性及AST/P LT及GGT/P LT25等模型,对评估肝纤维化均有一定价值。3无创性综合指标诊断模型的特点及局限性无创性肝纤维化综合指标诊断模型通过测定多个临床相关指标诊断肝纤维化及肝硬化,充分利用了肝纤维化及肝硬化发生发展过

25、程中的各种临床信息,大大提高了肝维化及肝硬化的诊断效率。同时,无创性综合指标诊断模型具有非创伤性、计算方便、利于动态监测、费用较低等优点,对肝纤维化的诊断具有重要价值,在临床上得到了广泛的应用。但无创性综合指标诊断模型也存在不足之处,如目前建立的诊断模型对肝纤维化(23期的鉴别能力不佳、各模型建模基础不一致应用范围有一定局限性,易受到合并疾病的影响等。因此,在目前阶段,无创性综合指标诊断模型尚不能完全替代肝组织穿刺检查,有待进一步深入研究。无创性综合指标诊断模型今后的发展方向:利用同一标准对各诊断模型进行比较,筛选诊断效率较高的、应用疾病范围较广的诊断模型,目前已有学者26在这方面做了有益的探

26、索;联合或序贯应用多个诊断模型进行肝纤维化诊断,进一步提高诊断效率27;在当前建立的模型基础上,建立高效率的新型诊断模型。参考文献1Poynard T,Aubert A,Bedossa P,et al.A si m p le bi ol ogical indexfor detecti on of alcoholic liver disease in drinkersJ.Gastr oenter ol o2 gy,1991,100(5Pt11397-402.2Naveau S,Poynard T,Benattar C,et al.A l pha-2-macr ogl obulinand hepa

27、tic fibr osis.D iagnostic interestJ.D ig D is Sci,1994,39(112426-32.3张文胜,王宝恩,王泰龄,等.慢性乙型肝炎肝纤维化无创性诊断模型的建立J.中华肝脏病杂志2006,14(3169-173. 4Patel K,Gordon SC,Jacobs on I,et al.Evaluati on of a panel of non-invasive serum markers t o differentiate m ild fr om moderate-t o-advanced liver fibr osis in chr onic

28、hepatitis C patientsJ.J Hepat ol, 2004,41(6935-42.5Za man A,Rosen HR,I ngra m K,et al.A ssess ment of F I B ROSpectII t o detect hepatic fibr osis in chr onic hepatitis C patientsJ.Am J Med,2007,120(3280e9-14.6Rosenberg WM,Voelker M,Thiel R,et al.Serum markers detectthe p resence of liver fibr osis:

29、a cohort studyJ.Gastr oenter ol ogy, 2004,127(61704-13.7Kelleher T B,Mehta SH,Bhaskar R,et al.Predicti on of hepatic fi2br osis in H I V/HCV co-infected patients using serum fibr osis mark2 ers:the SHAST A indexJ.J Hepat ol,2005,43(178-84. 8ZengMD,Lu LG,Mao Y M,et al.Predicti on of significant fibr

30、osisin HBe Ag-positive patients with chr onic hepatitis B by a noninva2 sive modelJ.Hepat ol ogy,2005,42(61437-45.9Cales P,Oberti F,M ichalak S,et al.A novel panel of bl ood mark2ers t o assess the degree of liver fibr osisJ.Hepat ol ogy,2005,42(61373-81.10Ada m s LA,Bulsara M,Rossi E,et al.Hepascor

31、e:an accuratevalidated p redict or of liver fibr osis in chr onic hepatitis C infecti onJ.Clin Che m,2005,51(101867-73.11I m bert-B is mut F,Ratziu V,Pier oni L,et al.B i oche m ical mark2ers of liver fibr osis in patients with hepatitis C virus infecti on:a p r o2 s pective studyJ.Lancet,2001,357(9

32、2621069-75.12Poynard T,Morra R,Halfon P,et al.Meta-analyses of Fibr oTestdiagnostic value in chr onic liver diseaseJ.BMC Gastr oenter ol, 2007,740.13Forns X,Ampurdanes S,L l ovet J M,et al.I dentificati on of chr onichepatitis C patients without hepatic fibr osis by a si m p le p redictive modelJ.He

33、pat ol ogy,2002,36(4Pt1986-92.14W ai CT,Greens on JK,Fontana RJ,et al.A si m p le noninvasive in2dex can p redict both significant fibr osis and cirrhosis in patients with chr onic hepatitis CJ.Hepat ol ogy,2003,38(2518-26. 15Sud A,Hui J M,Farrell GC,et al.I m p r oved p redicti on of fibr osisin ch

34、r onic hepatitis C using measures of insulin resistance in a p r oba2 bility indexJ.Hepat ol ogy,2004,39(51239-47.16Isla m S,Ant onss on L,W estin J,et al.Cirrhosis in hepatitis C vi2rus-infected patients can be excluded using an index of standard bi2 ochem ical serum markersJ.Scand J Gastr oenter o

35、l,2005,40(7867-72.17W estin J,Ydreborg M,Islam S,et al.A non-invasive fibr osisscore p redicts treat m ent outcome in chr onic hepatitis C virus infecti onJ.Scand J Gastr oenter ol,2008,43(173-80.18Hui AY,Chan HL,WongVW,et al.I dentificati on of chr onic hep2atitis B patients without significant liv

36、er fibr osis by a si m p le noninva2 sive p redictive modelJ.Am J Gastr oenter ol,2005,100(3616 -23.19Ki m BK,Ki m S A,Park Y N,et al.Noninvasive models t o p redictliver cirrhosis in patients with chr onic hepatitis BJ.L iver I nt, 2007,27(7969-76.20周琨,郑瑞丹,咸建春,等.从常规指标中建立肝纤维化非创伤性诊断模型J.肝脏,2008,13(5362-367.21BonaciniM,Hadi G,Govindarajan S,et al.U tility of a discri m i2nant score f or diagnosing advanced fibr osis or cirrhosis in patients with chr onic hepatitis C virus infecti onJ.Am J Gastr oenter ol, 1997,92(81302-4.22Poynard T,Be