二维混合机清洁验证方案设计

1、EY H-1500混合机清洁验证方案文件编号：JB-Y Z-078-A方案制定部门签名日期方案审核部门签名日期方案批准批准人批准日期实用标准文案中洲制药EY H-1500混合机清洁验证方案目录1.概述2.验证目的3.验证围4.验证小组成员组成及职责5.风险分析6.验证容精彩文档6.1总混系统清洁验证程序的确认6.2清洁方法6.3确定设备最难清洁部位6.4原理7取样条件及方法 8分析方法 9 接受标准10.时间进度 11.验证项目及评价12再验证周期:1、概述:生产厂家：市创干微波干燥设备1.2型号：EYH-15001.3出厂编号:1.4安装位置：制剂车间总混间1.5主要参数:1.5.1料筒容积

2、1500L最大装料容积750L转动数8.3rpm 摇动数4.7spm 电机总功率4.4kw外形尺寸 3800*1880*2270 总重量 1900kg1.5.2设备表面积：直径 1000mm、长1500mm、进口直径 400mm、斜长600mm设备表面积=7.35 m 2、验证目的:避免产品被残留物通过实验结果证明所制定的清洁程序能使设备的清洁效果达到洁净要求,料和微生物污染。二维运动混合机清洁规程文件编号GB-WS-A3验证围:3.1 EYH-1500 型总混机3.2验证清洗好后，最长停运时间分别于第3 , 7 , 9天取样进行微生物检测。4.验证小组成员组成及职责成员职务职责组长伟质管部负

3、责本次验证工作的组织落实。负责验证方案的起草及验证报告起草。成员崔建英质检主任负责对验证过程的检验、测试及结果报告。成员凯元质量官理员负责对验证全过程实行监控及取样。成员邱美霞质量官理员负责对验证全过程实行监控及取样。成员程晓霞车间主任负责本次验证方案的具体实施。成员忠利车间工艺员负责实施设备清洁。5.风险分析5.1质量风险评估的目的“清洁方法应经过验证，证2010版GMP第七章“确认与验证”的第一百四十三条规定:实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况，所使用的清洁剂和消毒剂，取样方法和位置，残留物的性质和限度，残留物检验方法”本报告的目的，就是运用风险管理的

4、工具，全面评估公司心车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确认清洁验证中的风险及相应CAPA措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染与交叉污染。5.2 .围评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道，物料，控制系统，关键设施，环境控 制和人员操作。据此，围主要是:-生产系统需要清洁的所有工艺设备及管道。物料：包括活性成分，中间体，试剂，辅料，清洁剂等。清洁操作时相关的控制系统，关键设施，环境控制：其他辅助设备，公用工程系统（如空调,制水，压缩空气，纯蒸汽系统）等。-该岗位操作人员的规操作及培训。5.3 .评估方法进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效

5、模式与影响分析），其中FMEA技术包括以5.3.15.3.2下几点。风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、 可能性及可探测性上。5.3.3判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为三级。5.3.3.1严重程度的评定等级表（S）分值严重程度等级1由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽略。低2由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量受到一定影响，导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感

6、到不满意。中3由于清洁不彻底导致发生严重污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者健康受到损害，甚至可能导致死亡。高5.3.3.2发生的可能性的评定等级表（P）分值发生的可能性等级1发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。低2偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。中3极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。高5.3.3.3可探测性的评定等级表（D）分值发生的可能性等级1潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止低2潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止中3潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小高5.334风险优先数量等级判定RPN是事件发生的可能

7、性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施。RPN = Severity（ 严重程度）xpossibility（发生的可能性）xDetection（可探测性）RPN （ max ） =27 , RPN （中）=8 ;根据R值及出现的概率，可规定 RPN < 8时为低风险，可改进；8WRPN <12时为中风险，可在一定时期采取CAPA ; > 12时为高风险。风险优先数量等级评定表测量围RPN :风险优先数量等级判定严重性X发生的可能性X可探测性< 8低8 <RPN <12中> 12高对影响清洁验证效果的工艺参数FME

8、A分析评估见下表。清洁和清洁验证风险评估表序号项目潜在的失效模式可能导致的后果SPDRPN值风险等级现有的控制措施1人员操作人员未经培训或培训 不到位。清洁效果达不到要 求，造成污染或交 叉污染。3216低加强操作人员的 培训和考核，实 行现场监督检 查。操作人员不按SOP清洁。3216低取样人员不按SOP取样。验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。2214低检验人员不按SOP检验。2214低2设备设备选型不合适，结构复 杂，死角多。不易清洁、清洁效果达不到要求，造3216低前期介入了设备选型工作，做好接触辅料的设备表面不光滑，有吸附性，材质不符合要求。活性成分难清洁。辅料难清洁清

9、洁剂选用不合适成污染或交叉污染。设备与确认。残留超标，微生物污染。1、清洁效果差，不能有效清洁，残留超标。2、清洁剂残留超标；3、清洁剂残留无法检测。设备清洁后存放时间太长。清洁部件拆卸不规。设备清洁后未干燥清洁工具选择不合适取样方法未经验证。残留物检验方法及合格标准不合理。二次污染，微生物超标。不能确保清洁效果微生物限度超标。1、不能有效清洁;2、不符合GMP要求，造成二次污染。供试品未能代表取样部位所有残留物，验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。目测无残留，但实际设备表面仍然有清洁SOP中规定了用工艺用水做清洁剂。12清洁后在规定时间使用，超出清洁有效期的则重新清洁。SOP中

10、规定设备12清洁时的拆卸要求。12SOP中规定设备清洁后，用洁净压缩空气吹干。1、根据设备的结构特点选择适宜的清洁工具;2、使用材质符合GMP要求，清洁干净的清洁工具。27验证现行的取样方法。设计合理的检测方法，制定合理一定残留物。的合格标准。微生物检验方法不合理。检验结果合格，但 实际残留超标；或 非人为因素造成的 检验结果不合格， 而实际合格。33327高设计合理的微生物检验方法。5环境空调、空压、纯化水系统 未经验证，日常监控不到 位。空气洁净度不合 格，微生物污染。2124低1、对空调、空压、纯化水系统已经 验证合格；2、加强对以上系 统的日常监控。5.4本次风险评估结论综上所述影响清

11、洁验证的主要风险点存在于原辅料和方法标准两方面，故在清洁验证中将这两方面作为验证容进行验证。主要针对清洁效果， 清洁有效期，加强人员培训， 取样方法,微生物检验这五方面进行验证。6.验证容6.1.1总混系统清洁验证程序的确认6.1.2验证清洗好后，最长停运时间分别于第3，7, 9天取样进行微生物检测。6.1.3选择参照产品：该总混机所用产品中，叶酸片产量最大，产品有效成分叶酸，含有一定的有色成分。所以选取叶酸为验证品种（叶酸是B族维生素的一种。微溶于水，对热、光线、酸性溶液均不稳定，）6.1.4清洁程序：由里及外，自上而下。6.2 清洁方法参见相应设备清洁标准操作规程。二维运动混合机清洁规程文

12、件编号GB-WS-A6.3 确定设备最难清洁部位根据二维运动混合机形状，确定最难清洗部位为直筒与斜筒交界处每个肩部取2点，共4点。6.4原理该验证方法选择最不利清洁情形，即最差条件，首先从考虑活性成分的无显著影响值入手,计算最大允许残留物浓度限度。然后对冲洗水样及取样棉签样品进行化学检验，对棉签取样样品进行化学检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于残留物浓度限度，则可证实清洗程序的有效性和稳定性。根据国外对残留物浓度限度规定为10mg/kg 。从残留物浓度限度可推导出设备表面的单位面积残留物限度（表面残留物限度），单位为mg/cm 2。计算前需假设残留物均匀分布在设备表面上，在下批生产时全部

13、溶解在产品中。设下批产品的生产批量为B （ kg ）（叶酸片批量288kg每克含有效活性物质为3.4mg ）,因残留物浓度为10mg/kg则残留物总量为 Bkg x10mg/kg=10Bmg计算所得残留总量为 2880mg单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总表面积 设设备总表面积为 Sa （cm2）（设备总表面积为 7.35怦）则表面残留物限度L为10B/S A（mg/ cm 2）计算所得0.03918 mg/ cm 2最大允许残留每百平方厘米不得过3.918mg 7取样条件及方法7.1清洗设备及验证取样都必需在D级的环境下进行。7.2最终淋洗水取样100ml以电导率检测。7.3化学残留

14、取样：用镊子取棉签在0.5%的氨溶液25ml中湿润，擦拭设备表面，每个棉签取样面积为 25cm 2,共取100cm 2。将取样后12个棉签放入25ml氨溶液中用超声波洗涤20分钟。7.4微生物棉签擦试法取样：用镊子取4个棉签在无菌生理盐水中湿润，擦拭设备表面位置，每个棉签取样面积为25cm 2，共取100cm 2。将取样后4个棉签放入100ml生理盐水。7.5棉签取样验证:假设表面有最大残留约 4mg/100 cm 2 （一般取最大残留的 5倍做验证）取叶酸制成2mg/ml的溶液100ml ,待测溶液。涂抹平整光洁304L不锈钢板，涂抹面积 100 cm 2，涂抹10ml，涂抹3处，吹干，取2

15、5ml 0.5%的氨溶液,待用，棉签用此溶剂润湿，擦拭，迅速放入100ml的纯化水中，超声 20分钟使溶解，滤过即得要求：回收率不低于50%，吸光度应大于等于与对照溶液1mg/ml的溶液的吸光度用紫外分光光度计测量，以1mg/ml的溶液为对照，3次吸光度的值应大于对照溶液。对照溶液样1样2样3吸光度8分析方法8.1淋洗水化学检验采用紫外分光光度法分析，以纯化水作为冲洗液和空白对照液。按 2015版中国药典四部 0401紫外分光光度法中的对照品比较法进行检测。8.2棉签法取样：化学残留检测，按2015版中国药典四部 0401紫外分光光度法中的对照品比较法进行检测。8.3棉签法取样：微生物限度检测

16、8.4取样:化学取样：最终淋洗水取样100ml化学残留取样：干燥后，用镊子取棉签0.5%的氨溶液中湿润，擦拭设备表面，每棉签取样面积为25cm 2，共取100cm 2。将取样后12个棉签放入100ml纯化水中用超声波洗涤20分钟。微生物取样：干燥后，取样工具及溶剂：无菌药签、镊子、无菌取样瓶；无菌生理盐水、用灭菌棉签蘸少许无菌生理盐水擦拭出料口，先纵向移动，翻转棉签后横向移动，可采用 之字形迂回擦拭（见图 1），擦拭面积为100 cm 2（ 25 cm 2/棉签），将擦拭后的棉签放入 100ml无菌生理盐水中，振摇 1min静置10min后作为供试液。图1:擦拭取样示意图另取未取样的棉签为空白

17、对照。8.5取样时间8.5.1化学取样时间为清洁结束最后一次淋洗水取样。8.5.2化学残留取样为设备干燥后取样。8.5.3微生物取样为设备干燥后，第一次取样，最后一批分别于第3，7, 9天分别取样9 接受标准9.1化学取样可接受标准9.1.1生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。9.1.2最终淋洗水取样100ml，与淋洗水对比测电导率一致（±10% ）合格9.1.3最难清洗部位棉签取样，清洗后，每个取样棉签最大允许残留量，即单位为 卩g/cm2,计算方法如下:根据国外对残留物浓度限度规定为10mg/kg 。从残留物浓度限度可推导出设备表面的单位面积残留物限

18、度（表面残留物限度）单位为 卩g/cm2。计算前需假设残留物均匀分布在设备表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。设下批产品的生产批量为B （kg ）（叶酸片批量288kg每克含有效活性物质为3.4mg），因残留物浓度为10mg/kg则残留物总量为 Bkg x10mg/kg=10Bmg计算所得残留总量为 2880mg单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总表面积设设备总表面积为 Sa （cm2）（设备总表面积为 7.35怦）则表面残留物限度L为10B/S A（mg/ cm 2）计算所得0.03918 mg/ cm 2则100 cm 2取样所得以回收率 50%计算为W 1.959mg用0.01m

19、g/ml的叶酸溶液为对照，用紫外分光光度法检测3批残留取样的吸光度应少于对照溶液160541160542160601吸光度对照溶液精彩文档实用标准文案50CFU/ 棉签。9.2微生物擦试法取样：棉签擦试法棉签最大允许微生物指标为W 10.时间进度根据生产计划安排，这些设备也依计划清洗，三次取样时间如下:生产时间生产品种生产批量取样时间检验结果验证报告（评价）日期评价人11.验证项目及评价（见附表）12再验证周期:12.1.更换关键部件或大修后应重新进行验证。12.2.当产品、设备、清洁条件发生变更，且有可能影响清洁效果时，应重新进行验证。13.附件精彩文档化学检测表1产品名称叶酸片取样日期产品

20、批号160541报告日期项目检验方法取样点编号标准检验结果目检目测、鼻嗅1无可见残留物及残留气味234化 学 检 测淋洗水检测紫外分光光度法与纯化水吸光度一致（±10%）对照样品化学残留与0.01mg/ml 的叶酸溶液为对照对照样品检验依据2015版中国药典结论复核人检验人质管部长化学检测表2产品名称叶酸片取样日期产品批号160541报告日期项目检验方法取样点编号标准检验结果目检目测、鼻嗅1无可见残留物及残留气味234化 学 检 测淋洗水检测紫外分光光度法与纯化水吸光度一致（±10%）对照样品化学残留与0.01mg/ml 的叶酸溶液为对照对照样品检验依据2015版中国药典结论复核人检验人质管部长化学检测表3产品名称叶酸片取样日期产品批号160541报告日期项目检验方法取样点编号标准检验结果目检目测、鼻嗅1无可见残留物及残留气味234化 学 检 测淋洗水检测紫外