大环内酯类抗生素课件

1、1大环内酯类抗生素【目的要求】 n1、掌握大环内酯类抗生素的抗菌谱、抗菌作用及应用、不良反应；n2、掌握红霉素、克拉霉素、阿奇霉素的抗菌特点；n3、熟悉林可霉素类抗菌机制与应用；n4、了解林可霉素、万古霉素的临床应用。2大环内酯类抗生素 疗效肯定，无严重不良反应，常用疗效肯定，无严重不良反应，常用作作G G+ +菌菌、G G- -球菌球菌和厌氧菌等感染的首选和厌氧菌等感染的首选药，及对药，及对- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素过敏患者过敏患者的替代品。的替代品。3 包括包括红霉素红霉素及所有及所有1616元环药物元环药物 难溶于水，胃内溶解慢，对胃酸不稳难溶于水，胃内溶解慢，对胃酸不稳定，生物

2、利用度低，胃肠道反应多。定，生物利用度低，胃肠道反应多。 克拉霉素克拉霉素、罗红霉素罗红霉素、阿奇霉素阿奇霉素等等 提高对酸稳定性，延长半衰期，生提高对酸稳定性，延长半衰期，生物利用度提高；抗菌活性、组织移行性增强，毒物利用度提高；抗菌活性、组织移行性增强，毒性低，不良反应少。性低，不良反应少。（酮内酯抗生素）（酮内酯抗生素） 泰利霉素泰利霉素等等 抗菌谱广，耐药性改善，抗菌活性增强。抗菌谱广，耐药性改善，抗菌活性增强。不引起不引起MLSMLS耐药耐药4大环内酯类抗生素n抗菌谱较广（与青霉素比），为抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药抑菌药，与核蛋白体，与核蛋白体5050s亚基结合，抑制蛋白质合

3、成亚基结合，抑制蛋白质合成n各药间有不完全交叉耐药各药间有不完全交叉耐药n碱性环境碱性环境下抗菌活性较强，治疗尿路感染常需碱化尿液下抗菌活性较强，治疗尿路感染常需碱化尿液n口服不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收率口服不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收率n血药浓度低，组织浓度高，痰、皮下组织、胆汁中浓度血药浓度低，组织浓度高，痰、皮下组织、胆汁中浓度高于血药浓度高于血药浓度n不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障n主要经胆汁排泄，进行肝肠循环主要经胆汁排泄，进行肝肠循环n毒性低微毒性低微5大环内酯类抗生素1.G1.G+ + 金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等2.2.部分部分G G-

4、- 脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌3.3.厌氧球菌厌氧球菌4.4.非典型病原体非典型病原体 军团菌、弯曲菌、支原体、衣原军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分支杆菌体、弓形虫、非典型分支杆菌 对产生对产生内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌有一定的抗菌活性。通常为抑菌药，高浓度杀菌。有一定的抗菌活性。通常为抑菌药，高浓度杀菌。6大环内酯类抗生素作用于细菌核蛋白体作用于细菌核蛋白体50s50s亚基亚基, ,阻断阻断mRNAmRNA位移，从而抑制菌体蛋白合成。位移，从而抑制菌体蛋白合成。 是一种快速抑菌药。是一种快速抑菌药。 自自

5、19521952年红霉素问世以来，已有年红霉素问世以来，已有100100多种，其中进入临床的有多种，其中进入临床的有20203030种，根种，根据其来源和药动学规律可分为三代。据其来源和药动学规律可分为三代。7大环内酯类抗生素1414元大环内酯类阻断肽酰基元大环内酯类阻断肽酰基tRNAtRNA移位；移位；1616元大环内酯类抑制肽酰基的元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应；转移反应；与与50S50S亚基上的亚基上的L L2727、L L2222蛋白质蛋白质结合，促使肽酰基结合，促使肽酰基tRNAtRNA从从核糖体上解离。核糖体上解离。 对哺乳动物核糖体无对哺乳动物核糖体无影响影响 不可逆地结合到细

6、菌核糖体不可逆地结合到细菌核糖体50S50S亚基亚基 的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。作用机制作用机制8大环内酯类抗生素n产生灭活酶产生灭活酶 酯酶、磷酸化酶、葡酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶、核苷转移酶萄糖酶、乙酰转移酶、核苷转移酶n靶位结构改变靶位结构改变 核蛋白体药物结合部位甲核蛋白体药物结合部位甲基化基化n摄入减少、外排增多摄入减少、外排增多 膜成分改变，药膜成分改变，药物进入菌体减少物进入菌体减少；金葡菌通过金葡菌通过PNE24PNE24质粒质粒产生产生能量依赖的主动外排系统，使能量依赖的主动外排系统，使1414、1515元环大元环大环内酯类耐药环内

7、酯类耐药。9大环内酯类抗生素红霉素红霉素erythromycinerythromycinn主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感性。感性。n可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎。及结肠炎。n弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、和军团病和军团病的的首选药首选药。代表药代表药链霉菌培养液中提取获得链霉菌培养液中提取获得10大环内酯类抗生素

8、红霉素红霉素erythromycin11大环内酯类抗生素乳糖酸红霉素乳糖酸红霉素 静脉滴注用，静脉滴注用，5%5%葡萄糖葡萄糖溶液稀释，勿用盐溶液稀释。溶液稀释，勿用盐溶液稀释。依托红霉素依托红霉素 也称无味红霉素，耐酸，口也称无味红霉素，耐酸，口服吸收好，对肝脏损害强于红霉素。服吸收好，对肝脏损害强于红霉素。琥乙红霉素琥乙红霉素 无味，耐酸，能通过胎盘屏无味，耐酸，能通过胎盘屏障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。硬质酸红霉素硬质酸红霉素 耐酸，口服后释放出红霉耐酸，口服后释放出红霉素发挥作用。素发挥作用。12大环内酯类抗生素n克拉霉素（克拉霉素（clarithromy

9、cinclarithromycin） n罗红霉素（罗红霉素（roxithromycinroxithromycin） n阿奇霉素（阿奇霉素（azithromycinazithromycin） n罗他霉素（罗他霉素（rokitamycinrokitamycin）13大环内酯类抗生素特点特点（与第一代大环内酯类相比）（与第一代大环内酯类相比）14大环内酯类抗生素特点：特点：抗菌活性强于红霉素，抗菌活性强于红霉素，抗抗G G+ +、嗜肺军团菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体肺炎衣原体的作用在大环内酯中最强，对酸稳定，的作用在大环内酯中最强，对酸稳定，口服吸收完全且迅速，不受进食影响。分布在组口服吸收完全且迅速

10、，不受进食影响。分布在组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反应轻于红织中的浓度明显高于血中浓度；不良反应轻于红霉素。霉素。首过效应首过效应明显，生物利用度低。明显，生物利用度低。15大环内酯类抗生素抗菌谱抗菌谱 红霉素，增加了对红霉素，增加了对G G- -菌的作用，且菌的作用，且强于红霉素；对某些细菌有快速杀灭作用；强于红霉素；对某些细菌有快速杀灭作用；口服吸收迅速、分布广泛、口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离浓细胞内游离浓度高于同期血浆浓度约度高于同期血浆浓度约1010100100倍倍；半衰期；半衰期是大环内酯类中最长者，每天用药是大环内酯类中最长者，每天用药1 1次即可；次即可；不良反应轻。

11、不良反应轻。唯一唯一15元环元环16大环内酯类抗生素泰利霉素n全球第一个上市的酮内酯类药物是泰利霉素，这也是迄今全球第一个上市的酮内酯类药物是泰利霉素，这也是迄今为止用于临床的惟一酮内酯类药物。为止用于临床的惟一酮内酯类药物。n泰利霉素由赛诺菲安万特公司研制开发，泰利霉素由赛诺菲安万特公司研制开发，20012001年年1010月月1515日日首次在德国上市，商品名首次在德国上市，商品名Ketek(Ketek(肯立克肯立克) )，上市后的第二，上市后的第二年销售额达到了年销售额达到了0.760.76亿美元。亿美元。20042004年，年，FDAFDA批准泰利霉素批准泰利霉素在美国上市，随后在英国

12、、比利时、巴西、法国、爱尔兰在美国上市，随后在英国、比利时、巴西、法国、爱尔兰、意大利、墨西哥、西班牙、加拿大和日本等国上市。、意大利、墨西哥、西班牙、加拿大和日本等国上市。n具有广谱抗菌活性、较低的选择性耐药性和与其他同类抗具有广谱抗菌活性、较低的选择性耐药性和与其他同类抗生素的交叉耐药性。生素的交叉耐药性。 17大环内酯类抗生素 n据美国据美国IMSIMS数据显示，数据显示，20042004年全球肯立克的市场销年全球肯立克的市场销售额为售额为2.742.74亿美元，亿美元，20052005年同比上一年增长了年同比上一年增长了30.29%30.29%，达到，达到3.573.57亿美元。但是，

13、随着临床范围的亿美元。但是，随着临床范围的扩展，发现服用泰利霉素的患者中出现肝功能衰竭扩展，发现服用泰利霉素的患者中出现肝功能衰竭的症状，美国的症状，美国FDAFDA对泰利霉素可能导致的罕见却严对泰利霉素可能导致的罕见却严重的副作用采取了措施，要求生产商更换标签，并重的副作用采取了措施，要求生产商更换标签，并增加了更多警示内容，提醒患者小心服药后可能引增加了更多警示内容，提醒患者小心服药后可能引发肝脏衰竭及其他严重的、甚至是致命的不良反应发肝脏衰竭及其他严重的、甚至是致命的不良反应。从而使泰利霉素市场愿景夭折。从而使泰利霉素市场愿景夭折。n18大环内酯类抗生素喹红霉素n喹红霉素是由在研的大环内

14、酯类抗生素衍生而来的酮内酯类另一个新药。n喹红霉素最初由美国雅培公司研制开发，在日本的开发和市场权则由日本大正公司 (Taisho) 和日本雅培公司Dainabot联合拥有。n喹红霉素的适应症为社区获得性肺炎和呼吸道感染。喹红霉素的新药申请于2007年初提交美国FDA，并于2008年12月获得的上市批准。19大环内酯类抗生素1.1.抗感染治疗抗感染治疗是下列感染的是下列感染的首选药首选药：军团菌肺炎、：军团菌肺炎、支原体肺炎、白喉带菌者、沙眼支原体肺炎、白喉带菌者、沙眼衣原体所致的新生儿结膜炎、婴衣原体所致的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、弯曲杆菌所致的败血症儿肺炎、弯曲杆菌所致的败血症或肠炎。或肠炎

15、。20大环内酯类抗生素2.2.非抗感染治疗非抗感染治疗临床上用于治疗恶性肿瘤、渗出性胸临床上用于治疗恶性肿瘤、渗出性胸膜炎、支气管扩张、哮喘、胃肠动膜炎、支气管扩张、哮喘、胃肠动力障碍等非感染性疾病。力障碍等非感染性疾病。MAMA的应用范围大为拓展的应用范围大为拓展。21大环内酯类抗生素n抗恶性肿瘤抗恶性肿瘤 红霉素红霉素在体内可与在体内可与阿糖胞苷阿糖胞苷、放线放线菌素菌素D、高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱、柔红霉素柔红霉素等竞等竞争与争与P糖蛋白结合，抑制上述药物在肿糖蛋白结合，抑制上述药物在肿瘤细胞的主动排出，使之高浓度聚集于瘤细胞的主动排出，使之高浓度聚集于恶变部位，增强抗癌作用，并逆转某些

16、恶变部位，增强抗癌作用，并逆转某些恶性肿瘤的耐药性。恶性肿瘤的耐药性。化疗化疗+红霉素红霉素0.1g/d ivdrip（化疗前化疗前2h及化疗后及化疗后12d各各1次）治疗晚期乳癌，有次）治疗晚期乳癌，有效率从单纯化疗的效率从单纯化疗的28.6%升升至至67.9%。1998年，年，Durie试用克拉霉素治试用克拉霉素治疗疗30例多发性骨髓瘤，例多发性骨髓瘤，500mg，bid，服用服用1w后，休息后，休息1w，有有15例临床症状改善，其中例临床症状改善，其中7例完例完全有效，病情缓解最长者达全有效，病情缓解最长者达56w。治疗癌性疼痛治疗癌性疼痛 红霉素红霉素250mg加入加入95乙乙醇醇10

17、ml中，于左右两侧腹腔中，于左右两侧腹腔神经从各注射神经从各注射510ml，将癌将癌痛传导神经从破坏，但不影响痛传导神经从破坏，但不影响其他组织，患者生活质量提高。其他组织，患者生活质量提高。22大环内酯类抗生素n化学粘连化学粘连 红霉素局部给药烧灼浆膜，引红霉素局部给药烧灼浆膜，引起组织充血水肿、渗出等无菌性炎起组织充血水肿、渗出等无菌性炎症，进而阻碍各种病理性积液的产症，进而阻碍各种病理性积液的产生，还可促进纤维粘连，导致囊腔生，还可促进纤维粘连，导致囊腔闭塞。闭塞。 作为粘连剂或硬化剂兼具抗炎特性，作为粘连剂或硬化剂兼具抗炎特性，不易引起用药部位感染，因而被广泛应用不易引起用药部位感染，

18、因而被广泛应用于各种恶性肿瘤胸膜转移引起的顽固性恶于各种恶性肿瘤胸膜转移引起的顽固性恶性胸腔积液、难治性乳糜胸、坐骨结节囊性胸腔积液、难治性乳糜胸、坐骨结节囊肿、腱鞘囊肿及甲状腺、肝、肾等脏器囊肿、腱鞘囊肿及甲状腺、肝、肾等脏器囊肿的治疗，还可作为硬化剂联合高浓度乙肿的治疗，还可作为硬化剂联合高浓度乙醇在内窥镜下下注射，治疗肝硬化门脉高醇在内窥镜下下注射，治疗肝硬化门脉高压者食管胃底静脉曲张破裂出血。压者食管胃底静脉曲张破裂出血。用法用法 将乳酸红霉素粉溶解并静将乳酸红霉素粉溶解并静置置68h，加入加入50葡萄糖葡萄糖80ml、利多卡因利多卡因200mg，于抽净胸水于抽净胸水后注入胸膜腔，后注

19、入胸膜腔，qd，连用连用23次，改为次，改为57日一次。日一次。23大环内酯类抗生素n免疫抑制免疫抑制19701970年年MunozMunoz最早发现最早发现红霉素红霉素对免疫系统的影响。对免疫系统的影响。19841984年成功地从链霉菌发酵液中提取出专一性年成功地从链霉菌发酵液中提取出专一性MAMA免免疫抑制剂疫抑制剂 他克莫司他克莫司，此后又开发出一系列，此后又开发出一系列同类药物。同类药物。本类药不但能有效防止器官排异反应，还可逆转对本类药不但能有效防止器官排异反应，还可逆转对环孢素环孢素耐药的排斥反应，已广泛应用于心、肝、耐药的排斥反应，已广泛应用于心、肝、肾、肺的移植中。肾、肺的移植

20、中。24大环内酯类抗生素他克莫司他克莫司n英文名称：tacrolimus;FK506n一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素。对T细胞有选择性抑制作用，主要通过与细胞内免疫嗜素FK结合蛋白(FKBP)结合而抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IFN-并抑制IL-2R表达。临床上主要用于抗移植排斥反应，也可用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫病。25大环内酯类抗生素26安斯泰来（Astellas）今天宣布，FDA已接受他克莫司缓释胶囊（tacrolimus extended release capsules）的新药申请（NDA），该药用于预防成人肾移植受者及成人男性肝移植受者中的器官

21、排斥。安斯泰来于今年9月提交了NDA，该药的处方药用户收费法（PDUFA）审查日期为2013年7月21日)。大环内酯类抗生素Tacrolimus sale27大环内酯类抗生素n促胃肠动力促胃肠动力 红霉素对胃肠平滑肌在离体、红霉素对胃肠平滑肌在离体、空腹、饱餐三种状态下均有明显空腹、饱餐三种状态下均有明显的促动力作用，且与剂量呈正相的促动力作用，且与剂量呈正相关。关。 Catnach1997年对阑尾炎术后患年对阑尾炎术后患者给予红霉素者给予红霉素1mg/(kg d)匀速静滴，匀速静滴，可使肠蠕动提前可使肠蠕动提前1020h恢复，肛门恢复，肛门排气提前排气提前20h，肠粘连等并发症大为肠粘连等并

22、发症大为减少。减少。 Miller应用红霉素应用红霉素3.5mg /(kg d)缓慢静滴治疗慢性缓慢静滴治疗慢性动力性肠梗阻，可诱发患者动力性肠梗阻，可诱发患者肠动力反应，使部分患者免肠动力反应，使部分患者免于手术。于手术。 Sharma等人用红霉素等人用红霉素1.0g/d，分分4次口服，次口服，68d为一疗程，便秘者结为一疗程，便秘者结肠运转时间由平均肠运转时间由平均86.2h缩短为缩短为44.8h，大便次数转为正常。大便次数转为正常。28大环内酯类抗生素 抗纤维化抗纤维化 PMN是机体特异性免疫反应的主要效应是机体特异性免疫反应的主要效应细胞。肺泡炎是肺间质纤维化的早期病变基细胞。肺泡炎是

23、肺间质纤维化的早期病变基础，此期础，此期PMN迁徙、过度激活及在肺泡内聚迁徙、过度激活及在肺泡内聚集是肺泡炎的启动环节。集是肺泡炎的启动环节。 红霉素红霉素可被可被PMN摄入浓集，抑制摄入浓集，抑制PMN对对趋化因子的反应，减少趋化因子的反应，减少PMN在肺泡上皮细胞在肺泡上皮细胞的粘附、聚集和反应性自由基释放，促的粘附、聚集和反应性自由基释放，促PMN凋亡，减轻肺损伤。凋亡，减轻肺损伤。 1998年年,Catnach发现腹腔发现腹腔组织损伤后，大量纤维素渗出，组织损伤后，大量纤维素渗出，3h即可形成粘连组织。应用即可形成粘连组织。应用红红霉素霉素抗纤维化和促胃肠蠕动作抗纤维化和促胃肠蠕动作用

24、，可迅速恢复肠袢蠕动，防用，可迅速恢复肠袢蠕动，防止纤维粘连的发生。止纤维粘连的发生。29大环内酯类抗生素n对呼吸系统的影响对呼吸系统的影响红霉素红霉素抑制淋巴母细胞转化作用强度与抑制淋巴母细胞转化作用强度与氢化可的松相当，同时抑制自身抗体氢化可的松相当，同时抑制自身抗体形成。形成。减少茶碱分解，增强其平喘作用。减少茶碱分解，增强其平喘作用。 杀菌抗感染。杀菌抗感染。30大环内酯类抗生素n抑制粘液分泌抑制粘液分泌 n细胞保护作用细胞保护作用地红霉素地红霉素能减轻脂多糖引起的粘膜破坏，能减轻脂多糖引起的粘膜破坏，他克他克莫司莫司具有肝脏保护作用，且可降血脂、血压，具有肝脏保护作用，且可降血脂、血

25、压，对实质细胞也有保护作用。对实质细胞也有保护作用。n细胞穿透作用细胞穿透作用罗红霉素罗红霉素能使支原体表面产生细小微孔，破坏能使支原体表面产生细小微孔，破坏菌体完整性。菌体完整性。31大环内酯类抗生素n肝毒性肝毒性 表现为胆汁淤积、肝酶升高，一般停表现为胆汁淤积、肝酶升高，一般停药可恢复。药可恢复。n耳鸣和听觉障碍耳鸣和听觉障碍 静脉给药可发生，停药或静脉给药可发生，停药或减量可恢复。减量可恢复。n过敏反应过敏反应 药物热、药疹、荨麻疹药物热、药疹、荨麻疹n局部刺激局部刺激 不宜肌注；可致静脉炎，故浓度不宜肌注；可致静脉炎，故浓度宜低，速度宜缓。宜低，速度宜缓。n可抑制可抑制茶碱茶碱代谢代谢

26、 二药合用应二药合用应监测监测茶碱浓度茶碱浓度。32大环内酯类抗生素林可霉素林可霉素 LincomycinLincomycin克林霉素克林霉素 ClindamycinClindamycin33大环内酯类抗生素林可霉素（洁霉素）林可霉素（洁霉素）克林霉素（氯林可霉素）克林霉素（氯林可霉素）n抗菌谱，作用原理同红霉素。抗菌谱，作用原理同红霉素。n主要用于耐药的金葡菌感染和对主要用于耐药的金葡菌感染和对青霉素过敏的病人青霉素过敏的病人1.1.主要不良反应：胃肠道刺激症状主要不良反应：胃肠道刺激症状34大环内酯类抗生素n万古霉素类万古霉素类 万古霉素万古霉素、去甲万古霉去甲万古霉素素、替考拉宁替考拉宁

27、n多粘菌素类多粘菌素类 多粘菌素多粘菌素B B、多粘菌素多粘菌素E E、多粘菌素多粘菌素M Mn杆菌肽类杆菌肽类 杆菌肽杆菌肽35大环内酯类抗生素 万古霉素与去甲万古霉素万古霉素与去甲万古霉素：n抗菌谱和原理与青霉素相似，但与青霉抗菌谱和原理与青霉素相似，但与青霉素之间无交叉耐药性。素之间无交叉耐药性。n主要用于耐青霉素金葡菌严重感染及青主要用于耐青霉素金葡菌严重感染及青霉素霉素1.1.大剂量可致耳聋，听力大剂量可致耳聋，听力。36大环内酯类抗生素多粘菌素：多粘菌素：n p.o.p.o.不吸收，主要不吸收，主要i.m.i.m.n对对G G- -杆菌强大。尤其是铜绿假单胞菌杆菌强大。尤其是铜绿假

28、单胞菌n影响膜通透性影响膜通透性n毒性大。主要损害肾脏和神经系统毒性大。主要损害肾脏和神经系统1.1.主要用于眼、耳、皮肤粘膜感染及烧主要用于眼、耳、皮肤粘膜感染及烧伤后绿脓杆菌感染（局部应用）。伤后绿脓杆菌感染（局部应用）。 p.o.p.o.可用于肠道术前消毒。可用于肠道术前消毒。37大环内酯类抗生素杆菌肽：杆菌肽： 对于对于G G菌及少数菌及少数G G菌有杀灭作菌有杀灭作用。原理是抑制胞壁合成及改变膜用。原理是抑制胞壁合成及改变膜通透性。全身用要有肾毒性，主要通透性。全身用要有肾毒性，主要局部用药治疗皮肤及伤口感染局部用药治疗皮肤及伤口感染。38大环内酯类抗生素1.1.红霉素在胆汁中浓度最

29、高，主要经胆汁排泄红霉素在胆汁中浓度最高，主要经胆汁排泄 2.2.红霉素抗菌谱的特点：与青霉素相似而略广红霉素抗菌谱的特点：与青霉素相似而略广 “广广”在对某些在对某些G G- -杆菌、军团菌、支原体、衣原杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效体、立克次体、厌氧菌有效 3.3.红霉素的抗菌机理：抑制蛋白质的合成红霉素的抗菌机理：抑制蛋白质的合成 4.4.红霉素首选用于军团菌、弯曲杆菌、支原体、红霉素首选用于军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原衣原 体感染、白喉带菌者体感染、白喉带菌者 5.5.红霉素主要不良反应：胃肠道反应红霉素主要不良反应：胃肠道反应 39大环内酯类抗生素6.6.其他第

30、一代大环内酯类与红霉素比较主要特点是不良反应其他第一代大环内酯类与红霉素比较主要特点是不良反应较红霉素轻较红霉素轻7.7.第第 二二 代代 大大 环环 内内 酯酯 类的特点有哪些？类的特点有哪些？ 8.8.林可霉素类主要作用于林可霉素类主要作用于G G+ +菌对菌对G G- -杆菌无效杆菌无效 9.9.林可霉素类的抗菌机理：与红霉素相同林可霉素类的抗菌机理：与红霉素相同10.10.林可霉素类主要特点：骨组织浓度高林可霉素类主要特点：骨组织浓度高 11.11.林可霉素类首选用于：金葡菌性急、慢性骨髓炎林可霉素类首选用于：金葡菌性急、慢性骨髓炎12.12.林可霉素类主要不良反应：胃肠道反应林可霉素

31、类主要不良反应：胃肠道反应40大环内酯类抗生素13.13.万古霉素类对万古霉素类对G G+ +菌作用强大，对菌作用强大，对G G- -菌无效菌无效 14.14.万古霉素类的抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成万古霉素类的抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成15.15.万古霉素类禁与氨基苷类、高效利尿药合用万古霉素类禁与氨基苷类、高效利尿药合用 16.16.多粘菌素类仅对多粘菌素类仅对G G- -杆菌作用强大，尤其铜绿假单孢菌，杆菌作用强大，尤其铜绿假单孢菌，为窄谱杀菌剂为窄谱杀菌剂 17.17.多粘菌素类的抗菌机理：增加胞浆膜的通透性多粘菌素类的抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 18.18.多粘菌素类的主要不

32、良反应：肾毒性多粘菌素类的主要不良反应：肾毒性19 19 治疗支原体肺炎和军团菌感染治疗支原体肺炎和军团菌感染? ? 大环内酯类大环内酯类41大环内酯类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素42大环内酯类抗生素【目的要求】 n1、掌握氨基苷类抗生素的共性；n2、掌握氨基甙类常用药链霉素、庆大霉素、卡那霉素等的抗菌谱、适应症、体内过程及不良反应；n3、熟悉新型氨基甙类的临床应用。43大环内酯类抗生素n高度极性化合物高度极性化合物n药动学药动学n抗菌谱广抗菌谱广n耐药菌株明显增多耐药菌株明显增多n抗菌作用机制抗菌作用机制n抗菌活性在碱性环抗菌活性在碱性环境中较强境中较强n剂量依赖型抗菌药剂量依赖型

33、抗菌药n与与内酰胺类合用内酰胺类合用常有协同作用常有协同作用n抗生素后效应抗生素后效应n变态反应发生率低变态反应发生率低n耳毒性、肾毒性耳毒性、肾毒性44大环内酯类抗生素n起始阶段起始阶段 aa-tRNA生成，与生成，与mRNA、核糖、核糖体体30s、50s亚基形成亚基形成70s起始复合物。起始复合物。n延长阶段延长阶段 50s亚基有亚基有A位和位和P位，分别接收位，分别接收aa和形成肽链。和形成肽链。n终止阶段终止阶段 当当mRNA上出现终止密码时，肽上出现终止密码时，肽链脱落，链脱落，tRNA、mRNA分离，核糖体解体。分离，核糖体解体。细菌蛋白质合成：细菌蛋白质合成：氨基苷类对蛋白合成的

34、影响氨基苷类对蛋白合成的影响:与细菌与细菌30s亚基结合，抑制亚基结合，抑制30s始动复合物形成始动复合物形成阻止阻止aa-tRNA在在A位的正确定位位的正确定位 干扰功能性干扰功能性核糖体组装核糖体组装 抑制抑制70s始动复合物形成始动复合物形成诱导诱导tRNA与与mRNA密码三联体错误匹配密码三联体错误匹配 异异常、无功能蛋白合成常、无功能蛋白合成阻碍终止密码子与阻碍终止密码子与A位结合，抑制已合成肽链位结合，抑制已合成肽链释放，阻止释放，阻止70s完整核糖体解离完整核糖体解离1. 阻碍多核糖体解聚和组装过程阻碍多核糖体解聚和组装过程 核糖体耗竭核糖体耗竭杀菌特点：杀菌特点：杀菌效果与浓度

35、正相关杀菌效果与浓度正相关仅对需氧菌有效仅对需氧菌有效PAEPAE长，且持续时间与浓度正相关长，且持续时间与浓度正相关有初次接触效应有初次接触效应（first exposure effectfirst exposure effect，FEEFEE）1.1. 在碱性环境中抗菌活性增强在碱性环境中抗菌活性增强45大环内酯类抗生素首次接触效应首次接触效应n首次接触效应（first expose effect） 是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。n氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应

36、。46大环内酯类抗生素 通过离子吸附作用附着于细菌体表面通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损致使造成胞膜缺损致使胞膜的通透性增加胞膜的通透性增加，细，细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏，从而导致细菌死亡。质外漏，从而导致细菌死亡。破坏细菌胞浆膜的完整性破坏细菌胞浆膜的完整性：47大环内酯类抗生素n产生钝化酶，灭活药物产生钝化酶，灭活药物 乙酰化乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶酶、腺苷化酶、磷酸化酶n膜通透性改变膜通透性改变 外膜膜孔蛋白结外膜膜孔蛋白结构改变，对氨基苷类通透性下降。构改变，对氨基苷类通透性下降。n靶位修饰靶位修饰 细菌核糖体细菌

37、核糖体30s30s亚基靶亚基靶蛋白上蛋白上S S1212蛋白质中蛋白质中1aa1aa被替代，对链霉被替代，对链霉素亲和力下降。素亲和力下降。48大环内酯类抗生素n敏感需氧敏感需氧G- 杆菌所致全身感染杆菌所致全身感染n局部感染局部感染n消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷 卡那霉素卡那霉素、庆大霉素庆大霉素、阿米卡阿米卡星星、妥布霉素妥布霉素、奈替米星奈替米星对以上感对以上感染的疗效并无显著差异，但对败血染的疗效并无显著差异，但对败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，单症、肺炎、脑膜炎等严重感染，单独用药可能失败，需联合应用其他独用药可能失败，需联合应用其他抗抗G- 杆菌

38、药物。杆菌药物。 制成外用软膏或眼膏制成外用软膏或眼膏或冲洗液治疗局部感染。或冲洗液治疗局部感染。 利用该类药物口服不易吸利用该类药物口服不易吸收的特点。收的特点。49大环内酯类抗生素n耳毒性耳毒性n肾毒性肾毒性n神经肌肉麻痹神经肌肉麻痹n过敏反应过敏反应 前庭神经功能损害：前庭神经功能损害：头昏、视力减退、眼球头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕震颤、眩晕、恶心、呕吐、共济失调吐、共济失调 耳蜗神经功能损害：耳蜗神经功能损害：耳鸣、听力减退、永久耳鸣、听力减退、永久性耳聋性耳聋 氨基苷类是诱发氨基苷类是诱发药药源性肾衰源性肾衰的最常见因素，的最常见因素，主要损害主要损害肾脏近曲小管肾脏近

39、曲小管上皮细胞上皮细胞，一般不影响，一般不影响肾小球肾小球。损害程度与给。损害程度与给药剂量和疗程长短成正药剂量和疗程长短成正比。比。机制：机制：与与Ca2+竞争抑制竞争抑制ACh释放，并降低运动终释放，并降低运动终板对板对ACh的敏感性。的敏感性。与与Ca2+络合，使络合，使Ca2+降低，促进神经肌肉降低，促进神经肌肉接头阻断作用。接头阻断作用。 临床表现：临床表现：1. 心肌抑制、心肌抑制、Bp下下降、呼吸骤停降、呼吸骤停 皮疹、发热、血管皮疹、发热、血管神经性水肿、口周发神经性水肿、口周发麻等常见。麻等常见。 接触性皮炎为局部接触性皮炎为局部应用应用新霉素新霉素最常见的最常见的反应。反应

40、。 链霉素链霉素过敏性休克过敏性休克发生率仅次于发生率仅次于青霉素青霉素。其他不良反应：其他不良反应： 影响胃肠道吸收影响胃肠道吸收 损伤小肠绒毛细胞、抑制肠损伤小肠绒毛细胞、抑制肠道乳糖酶活性，影响肠道对营养物质的吸收，严道乳糖酶活性，影响肠道对营养物质的吸收，严重者可引起脂肪性腹泻、营养不良。重者可引起脂肪性腹泻、营养不良。 与口服剂量成正比与口服剂量成正比！ 面部、肢体麻木、视力模糊、周围神经炎面部、肢体麻木、视力模糊、周围神经炎 大剂量致头痛、共济失调、尿潴留、截瘫，甚大剂量致头痛、共济失调、尿潴留、截瘫，甚至昏迷至昏迷 化验异常：化验异常：嗜酸粒嗜酸粒 、中性粒、中性粒 、贫血、贫血

41、、 转氨酶、转氨酶、碱性磷酸酶碱性磷酸酶 偶见二重感染偶见二重感染50大环内酯类抗生素链霉素链霉素 streptomycin庆大霉素庆大霉素 gentamicin卡那霉素卡那霉素 kanamycin妥布霉素妥布霉素 tobramycin阿米卡星阿米卡星 amikacin奈替米星奈替米星 netilmicin 1944年分离获得。年分离获得。第一个用于临床的氨第一个用于临床的氨基苷类抗生素，也是基苷类抗生素，也是第一个用于结核病治第一个用于结核病治疗的药物。疗的药物。 不良反应重，疗不良反应重，疗效不突出，已为庆大、效不突出，已为庆大、妥布所取代。目前仅妥布所取代。目前仅与其它抗痨药物合用，与其

42、它抗痨药物合用，治疗对一线药物耐药治疗对一线药物耐药的结核病。的结核病。51大环内酯类抗生素每日给药每日给药1 1次的理论依据：次的理论依据： FEEFEE和和PAEPAE 人类细胞无细胞壁，不存在人类细胞无细胞壁，不存在FEEFEE，但与氨，但与氨基苷类持续接触，易引起不良反应基苷类持续接触，易引起不良反应 实验表明，每日剂量相同时，单次给药实验表明，每日剂量相同时，单次给药疗效优于多次给药疗效优于多次给药 每日给药每日给药1 1次更为方便，可提高患者依次更为方便，可提高患者依从性从性52大环内酯类抗生素 水溶性好，性质稳定，但水溶性好，性质稳定，但不易溶于脂肪。不易溶于脂肪。 在胃肠道内很

43、少吸收（在胃肠道内很少吸收（ 给给药量的药量的1 1）。）。53大环内酯类抗生素n im后吸收迅速而完全，其吸收符合后吸收迅速而完全，其吸收符合一级动力学过程。一级动力学过程。n 血浆蛋白结合率低：除链霉素为血浆蛋白结合率低：除链霉素为30外，其余均低于外，其余均低于10。n 氨基苷类很少进入脂肪组织，因此氨基苷类很少进入脂肪组织，因此给药剂量应按去除脂肪后的体重（或标给药剂量应按去除脂肪后的体重（或标准体重）准体重）+ 超重部分超重部分40计算。计算。例如例如 某患者体重某患者体重100kg，其标准体，其标准体重为重为60kg，给药剂量计算的体重应，给药剂量计算的体重应为：为：60（10060）40%76kg54大环内酯类抗生素 对多