乙酰辅酶A羧化酶在能量平衡和运动减肥中的作用研究进展

1、近年来,在肥胖的发病机制、预防和治疗的研究中,乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC的作用越来越受到重视。体脂过多堆积是肥胖病的基本病理特征。在脂肪合成过程中,不仅ACC是限速酶,而且其催化产物丙二酸单酰辅酶A(malonyl-CoA,MA在一定程度上控制着脂肪酸的代谢。本文就近年来ACC在能量平衡和肥胖病方面的研究进展做一综述。1ACC的生物学特性1.1ACC的亚型、分子结构和分布ACC有两种亚型,即ACC1(或ACC和ACC2(或ACC,分子量分别为265kD和275kD。ACC1被ACACA 基因编码。小鼠、鸡和人的ACC1的氨基酸序列非常接近,约有90%

2、的相似性。ACC2被基因ACACB编码。ACC1和ACC2基因都主要转录于两个启动子P、P1。ACC1与ACC2具有高度的相似性,主要区别在第一个功能区的N末端2。哺乳动物的ACC2比ACC1多约140个氨基酸,在下游两者呈现约75%的相似性3。ACC存在于细胞胞液中。ACC1主要分布于脂肪合成活跃的组织,如肝脏、脂肪组织和乳腺;ACC2主要分布于脂肪分解活跃的组织,如骨骼肌和心肌。但新近有研究发现,在人体中,不管是脂肪合成还是分解活跃的组织中,ACC2均为优势亚型4。1.2ACC的一般功能作用ACC作为脂肪合成的限速酶,催化脂肪酸合成的第一步反应,生成MA,然后进一步形成长链脂肪酸,最后合成

3、三酰甘油和磷脂。在此限速反应中,ACC作为催化酶起着重要作用。产物MA作为脂肪酸合成的重要调控物质调节能量代谢。ACC1催化产生的MA可促进脂肪合成和储存组织中脂肪酸的合成。ACC2催化产生的MA 可通过抑制肉碱脂酰转移酶1(CPT1,减弱骨骼肌和心肌脂肪酸的氧化分解供能5。Abu-Elheiga等1报道,缺失ACC1基因的小鼠在胚胎时期就死亡,不能正常发育,说明ACC1是不可或缺的。肝脏中缺乏ACC1的小鼠,肝脏从头合成脂肪酸和甘油三酯数量明显减少6。有研究显示,尽管ACC2缺陷鼠比野生鼠饲料吃得多,但体重却轻于野生鼠,表明由于MA减少,使CPT1活性增加,促进了脂肪酸在骨骼肌和心肌的氧化。

4、该研究提示,ACC2活性降低或缺失,有可能抵抗摄食较多引起的肥胖7。这些研究结果为肥胖的防治提供了新的目标靶点。2ACC在体内的调节研究表明,ACC受磷酸化和去磷酸化的调节。磷酸化是其失活状态,而去磷酸化是其激活状态。磷酸化和去磷酸化是ACC的快速调节方式,仅需数分钟就可实现。5-磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK是调节ACC活性的主要物质,它可使ACC磷酸化而抑制其活性8。当机体处于饥饿或能量消耗的情况下,AMPK含量升高,使ACC磷酸化增加而活性下降,从而减少脂肪酸合成,增加脂肪酸的氧化,以满足能量需求。ACC1和ACC2含有多达8个磷酸化位点。AMPK通过磷酸化ACC1的ser79、120

5、0、1215等位点,抑制ACC1的活性。Dzamko等9发现,AMPK的激活剂5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸(AICAR和肌肉收缩不仅引起野生鼠AMPK2和AMPK1活性增加,ACC2磷酸化增强,MA 水平降低,脂肪酸氧化率增加,而且还在缺失AMPK2的转基因鼠中引起类似现象。此外在跑台运动中,这两种小鼠呼吸率也相同。这些结果提示,机体还存在使ACC2磷酸化的可替代性激酶,AMPK并不是唯一的激酶。有研究发现蛋白磷酸酶2也可使ACC去磷酸化而将其激活10。胰岛素等则通过将AMPK磷酸化的位点去磷酸化,激活ACC111,这一过程必须有葡萄糖的参与。这提示随着ACC的激活,葡萄糖开始了转变为脂肪的

6、过程。ACC还受其产物MA的正反馈调节。ACC1催化合成的MA,是刺激胰岛素分泌的重要协同因子,可以增加胰岛素的分泌,进而通过抑制AMPK活性而激活ACC112。反之,MA水平降低,葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少, ACC1活性受AMPK磷酸化其ser位点而失活13。ATP减少(或增加,可通过刺激AMPK活性增加(或降低来下调(或上调ACC1的活性。一些激素如胰高血糖素、甲状腺素、肾上腺素、瘦素,某些化学物质如柠檬酸、异柠檬酸、辅基生物素、芳香烃类物质等,均对ACC表达和活性有程度不同的影响或调节作用。3ACC在调节能量平衡方面的作用3.1调节脂肪和碳水化合物能量平衡ACC在体内对脂肪和碳水化合物

7、这两种主要能量营养素代谢均有重要的调节功能。作为脂肪合成的起始酶和限速酶,ACC在脂肪合成中的作用显而易见。不仅如此,ACC还调节骨骼肌、心肌等组织脂肪酸的氧化分解供能。另外,尽管ACC是脂肪合成的限速酶,但对糖代谢仍起重要作用。ACC可调节碳水化合物向脂肪的转谢岚艾华北京大学第三医院运动医学研究所(北京100191乙酰辅酶A羧化酶在能量平衡和运动减肥中的作用研究进展基金项目:国家自然科学基金资助项目(30270636和30671015通信作者:谢岚,Email:shiryxie;Tel:010-*化,将碳水化合物能量以脂肪能量的形式在体内加以储存14,15。因此,ACC在过多摄入脂肪和碳水化

8、合物导致的肥胖中的作用不可小觑。此外,ACC还可通过其催化产物MA实现能量调节,形成所谓的ACC-MA途径16。MA在外周组织包括脂肪组织、肝脏、肌肉等的脂肪代谢中是一个关键的调控点,调节能量物质脂肪的合成、储存或分解、利用17。3.2对摄食的影响摄食是能量平衡的一个重要环节。长期摄食过多引起的能量摄入多于能量消耗,是肥胖发生的主要原因之一。控制食欲和食量是防治肥胖病的基本措施。ACC-MA 信号通路在食欲和摄食量调控方面所显示的重要作用引起较大的关注。研究发现,外周组织和中枢组织对进餐后ACC激活的反应有所不同:进餐后外周组织ACC活性增加,有利于机体脂肪的合成,或将糖类转变为脂肪进行能量储

9、存,使餐后血脂和血糖恢复至基础水平;而进餐引起的中枢系统ACC活性增加,可抑制摄食行为18,19。由于ACC亚型不同,不同的外周组织在进餐后的能量代谢略有不同。摄入的碳水化合物或脂肪等能量营养素可通过刺激胰岛素分泌,激活ACC1,增加MA,促进碳水化合物在脂肪组织和肝脏转化为脂肪,或促进脂类的合成。而在骨骼肌,ACC2被激活,增加的MA负反馈抑制CPT1,从而抑制骨骼肌线粒体脂肪酸的氧化分解,增加骨骼肌脂肪的合成和储存20。空腹状态下血糖较低,胰岛素水平降低,胰高血糖素水平升高,抑制脂肪组织和肝脏ACC1,MA减少,脂肪合成减弱,分解增强,血清游离脂肪酸升高。骨骼肌ACC2也受到抑制,减少的M

10、A对CPT1的抑制减弱,脂肪酸氧化分解供能增加。ACC-MA途径还可通过中枢神经影响摄食量和调节能量平衡。研究发现,瘦鼠和胖鼠全身或脑室内给予脂肪酸合成酶抑制剂,可增加下丘脑MA水平,导致摄食抑制。相反,通过ACC抑制剂降低下丘脑MA水平,或在下丘脑通过异位表达MA脱羧酶,减少MA,可增加摄食18。最近研究表明,下丘脑MA含量在摄食和饥饿循环中广泛波动,其原因与下丘脑AMPK活性以及ACC磷酸化和去磷酸化有关15,21。AMPK激动剂AICAR可下调下丘脑ACC酶蛋白表达,并增强ACC磷酸化而抑制ACC的酶活性,使MA降低,刺激摄食22。3.3中枢神经系统ACC-MA通路作用机制的研究大脑AC

11、C-MA通路的下游或作用位点目前还不完全清楚。在能量代谢调控中,ACC或MA可能作用于中枢神经系统特别是下丘脑核群中的一些因子,直接改变食欲和全身能量代谢。研究证实,中枢神经系统中ACC 的酶促产物MA可能作为一个能量饱和信号传感器,调节促食欲因子如神经肽Y或减食欲因子如阿黑皮素等神经激素的产生,从而从中枢水平控制摄食行为19,23。研究表明CPT1是MA调节摄食的靶点位24-26。CPT1在脑内的专一表达形式是CPT1c27,其结构DNA和氨基酸序列与CPTla(70%和CPTlb(66%高度相似。下丘脑核群中的弓状核对能量稳态起主要的调节作用28。MA可能通过下丘脑弓状核中的CPTlc来发

12、挥作用,但具体作用机制还不清楚。脑组织的CPTlc不具有外周组织的CPT1的功能作用,其激活机制可能较为独特。3.4通过ACC影响能量代谢的其它物质自从发现ACC是能量代谢的中心通道之一后,人们一直在努力发掘寻找可以影响ACC代谢、表达和活性的物质,试图开启防治肥胖病的又一扇大门。研究显示TRB3蛋白(tribbles3可能与ACC的降解有关。Qi等29发现,TRB3蛋白通过与组成性光致形态发生蛋白1(constitutive photomorphogenicprotein1,COP1、泛素连接酶E3组分相互作用,诱发对其他蛋白质的泛素化和随后的降解。而在TRB3缺少的脂肪细胞中,ACC大量堆

13、积,影响能量代谢平衡。解偶联蛋白(UCP有多种亚型,UCP1在体内发挥生热作用,其同源物UCP2、UCP3等在线粒体质子流中起着关键作用。Abu-Elheiga等30发现,ACC2基因缺陷性小鼠骨骼肌和心脏UCP2和UCP3mRNA表达降低了1/22/3。这一结果部分解释了ACC2基因缺失导致的脂肪酸过高氧化产生能量的去路问题。瘦素(一种食欲减退激素可以在下丘脑弓状核和室旁核降低AMPK活性,增强ACC活性,提高MA浓度,进而引起食欲减退,摄食减少31。Ghrelin(一种食欲促进激素可使下丘脑AMPK和ACC磷酸化增加22。瘦素和ghrelin这两种激素可能都是通过AMPK-ACC-MA通道

14、,在食欲中枢发挥作用。另外,Nogalska等32发现,大鼠脂肪组织中瘦素对ACC mRNA表达起抑制作用,从而减弱脂肪的合成。这提示在外周组织瘦素也是通过影响ACC 而发挥作用的。ACC非选择性抑制剂是近来研究ACC与能量代谢的热点,如CP610431和CP641086等。Corbett和Harwood33发现这两种物质能同时抑制ACC1和ACC2的活性,降低脂肪酸合成,增加脂肪氧化。4ACC在运动减肥中的作用运动是能量消耗的过程,是防治肥胖病最主要的措施之一。维持较高程度的脂肪酸氧化和较低程度的脂肪堆积,是人们试图通过运动达到的一种理想的减肥或控制体重的能量代谢状态。不难想象,运动必然对作

15、为脂肪和碳水化合物能量营养素代谢的重要通道之一的ACC-MA途径产生影响,从而影响体脂和体重。有氧运动可以通过调节ACC活性或表达增加脂肪酸氧化,减少体脂,降低体重。运动通过激活骨骼肌AMPK,使ACC磷酸化而抑制其活性,引起MA含量减少,减轻对CPT1的抑制,使脂肪酸氧化分解、提供能量的代谢过程增强8,34。Koh等观察到,一次性跑台运动或6周连续跑台训练均可使大鼠脂肪细胞AMPK活性增加,进而导致ACC 活性下降,脂肪合成受到抑制35。Lee-Young等观察到,进行60分钟中等强度(63% VO2max的一次性蹬车运动后即刻,AMPK2活性和AMPK2Thr172磷酸化以及ACC2Ser

16、222磷酸化增强36。但这些升高的指标在运动后324小时内又回到了基础水平。而且运动后24小时内,AMPK2和ACC2蛋白表达没有改变。可见,一次性急性运动可引起ACC活性降低,能够增强脂肪酸氧化分解,起到一定的减脂作用,但持续效果不佳。长期运动锻炼对ACC的影响较为明显。OLETF肥胖大鼠自主性车轮运动16周后,与非运动对照组相比,体重、血糖、血胰岛素、血自由脂肪酸均显著下降;肝脏甘油三酯水平和脂滴含量均显著减少,脂肪酸合成酶及ACC表达含量明显降低,磷酸化ACC和细胞色素C含量明显升高37。另一项研究也观察到,肥胖性胰岛素抵抗Zucker大鼠骨骼肌磷酸化ACC表达比消瘦性Zucker大鼠下

17、降50%,而7周跑台训练又使其升高近50%38。以上结果提示,长期、中等强度的有氧运动可通过降低ACC表达和活性,达到减弱脂肪合成,增加脂肪氧化,降脂减控体重的目的,效果较好。但是,每天进行运动的肥胖大鼠突然停止运动,可引起肝脏ACC蛋白表达增加,而ACC磷酸化减弱,即ACC 活性增强,MA含量升高,表明肝脏脂肪合成增强39。这提示进行长期、持续的运动锻炼有利于减脂。5研究展望肥胖病的防治是一项极其艰难、复杂的课题。ACC-MA信号通道的研究也许为完成这项使命提供了新的途径。ACC-MA在下丘脑调控摄食和能量平衡中起着关键作用,但下丘脑脂肪酸的原始来源并不清楚,也就是说ACC-MA在下丘脑的起

18、始调节信号来源不详。而且, ACC-MS在下丘脑的下游作用和调控过程、作用部位、神经核团、神经元也不清楚。由于当前主要的研究成果来源于实验动物,人体实验很少,必须考虑人类与动物的种属差异,比如ACC亚型的分布和功能上,下丘脑ACC-MA 信号通道对食欲和能量的作用和调控机制等。寻找更加有效、无害的ACC抑制剂(外周组织和激动剂(中枢组织依然是研究工作的重点之一。6参考文献1Abu-Elheiga L,Matzuk MM,Kordari P,et al.Mutant mice la-cking acetyl-CoA carboxylase1are embryonically lethal.Pro

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