子宫内膜乳头状浆液性腺癌的研究进展

1、子宫内膜乳头状浆液性腺癌的研究进展         11-05-21 15:43:00     作者：刘红霞，陈必良    编辑：studa20【摘要】  子宫内膜乳头状浆液性腺癌(UPSC)是子宫内膜癌的一种特殊类型，具有独特的生物学行为，恶性程度高，治疗困难，预后差。其临床诊断率低，发病机制尚不清，治疗方案仍在探索之中。目前对于子宫内膜腺体异型增生(EmGD)是UPSC的癌前病变有了相关认识，这对今后早期诊断和防治该疾病起

2、到一定的指导作用。此外，随着研究的深入，越来越多的分子标记将逐渐被人们所认识，分子靶向治疗也将为UPSC的治疗带来希望。现将有关UPSC的病因及病理，分子标记及相关治疗等作一综述。 【关键词】  UPSC;病因;前驱病变;分子标记;靶向治疗子宫内膜乳头状浆液性腺癌(uterine papillay serous carcinoma ,UPSC)是子宫内膜癌的一种特殊病理类型，其发病率占子宫内膜癌的1%10%1，2，发病年龄在6572岁。在子宫内膜癌的分类中，UPSC不表达雌、孕激素受体(ER,PR),常发生于萎缩或静止的内膜，组织学上UPSC与透明细胞癌等均属于型癌。其恶性程度高，高

3、度侵袭性，早期易发生宫外转移，以腹膜扩散最高。由于本病临床上难于收集病例，对此研究不够充分，近年来国内外主要从前驱病变、病因、病理、分子学标记及其基因表达，综合治疗及预后等方面着手展开相关研究3。1 病因及高危因素有不少作者认为肥胖、糖尿病、高血压、不孕不育、绝经迟缓等因素均为雌激素依赖性内膜癌的高危因素，有报道448%的子宫内膜样腺癌患者合并肥胖、糖尿病、高血压，60%有绝经延迟，15%20%有不育史。他们认为UPSC与普通子宫内膜样癌不同，大多数患者的ER、PR为阴性，是非雌激素依赖性内膜癌，其发病与不孕、肥胖、糖尿病及外源性雌激素无明显相关性。但此观点引起争议，Kato报道30例UPSC

4、病例中，30%合并高血压，13%伴有糖尿病，20%有吸烟史，20%是肥胖患者。Goff等报告的36例患者，39%患高血压，27%有吸烟史，11%有糖尿病，5%为肥胖者，约17%有激素替代治疗史。此外，UPSC患者中有个人或家族乳腺癌史分别为12.4%25%和16%44%。Biron shental5和Lave等6发现UPSC患者，32%有个人乳腺癌史，23%有家族乳腺癌史。所以可以认为乳腺癌可能是UPSC的高危因素。近期研究发现，S100A4去甲基化在UPSC形成中起着重要的作用，用RT-PCR方法检测到UPSC的S100A4的mRNA水平升高。在UPSC患者DNA中可以检测到BRCA2和BR

5、CA1的基因突变，突变率达27%7。此外，Bancher Todesca等认为雌激素驱动慢通道引发子宫内膜样腺癌，内膜癌基因的双重模式引起的P53驱动的快通道引发UPSC。2 前驱病变2.1 子宫内膜腺体异型增生(EmGD) 有相关文献报道，浆液性子宫内膜上皮内癌(SEIC)在形态学上等同于浸润性UPSC的高度恶性肿瘤细胞取代良性内膜表面上皮或腺体，从而被称为“假定前驱病变”。但由于其没有肌层和间质侵犯却在早期就有宫外扩散的症候，这种完全的恶性生物学行为不同于其他部位的上皮内癌或者原位癌。SEIC不是真正意义上的前驱病变。目前，在Liang SX等8研究中，子宫内膜腺体异型增生(EmGD)可能

6、是UPSC发生的前驱病变。EmGD 与UPSC无直接的形态过渡，病灶多为灶状，其细胞学非典型性不明显，EmGD与UPSC具有杂合性缺失。2.2 EmGD的诊断 患者的年龄一般大于55岁，多见于绝经期妇女;EmGD 细胞学异型性程度尚不到SEIC，但比伴或不伴化生改变的良性静止腺体异型性大。EmGD显示P53免疫染色阳性，介于UPSC和SEIC之间，Ki指数评分46分以上;光镜下EmGD细胞核呈圆形或椭圆形，比良性静止期内膜核增大23倍，质深，空泡状，核仁不明显，细胞极性紊乱。EmGD可出现于内膜表面上皮或内膜腺体，可表现为内膜息肉，非内膜息肉样，一般发生于萎缩内膜，或轻度增生期内膜，但极少伴内

7、膜具有非典型特征的良性病变，如出血和修复性上皮以及息肉化生等。3 分子标记3.1 CA125 以CA12535ku/L为正常参考值。临床上常以CA125作为评价UPSC治疗反应及肿瘤进展的标记物，对术前了解有无宫外转移，判断预后及肿瘤有无复发均有参考价值。3.2 人组织激肽释放酶-10(hunan kallilrein-10，hk-10) Santin9研究表明，在UPSC细胞组与卵巢乳头状浆液性癌(OPSC)组中hk-10水平明显高于非癌组，且在子宫内膜腺癌细胞中未见hk-10分泌。预测hk-10可能是OPSC新的分子诊断标记物之一。3.3 C-erbB2和HER-2蛋白 C-erbB2扩增

8、参与子宫内膜癌的发生，其蛋白HER-2表达与子宫内膜癌的组织学类型有关10。在UPSC中，C-erbB2高表达而ER、PR受体低表达，这与乳腺癌中C-erbB2与ER负相关性是一致的。C-erbB2可能与UPSC的非激素依赖性肿瘤发生有关。Mallipeddi等发现UPSC中HER-2/neu癌基因扩增及过度表达。所以其表达产物HER-2蛋白可能是一个UPSC的分子标记。3.4 P53 Mallipeddi等还发现在UPSC患者中70%以上有P53过度表达。且P53过度表达者生存率明显低于无P53过度表达者。Zheng等11提出P53改变引起UPSC。3.5 白细胞介素6(IL-6) Bell

9、one等测10例UPSC组织标本和14例EEC标本中IL-6基因表达，发现UPSCA组大于EEC组，体内IL-6水平，UPSC者远远高于EEC者6.1倍(P<0.03)，提示IL-6可能是UPSC新的诊断分子标记物之一12，更多的证据进一步考究。3.6 P27 P27是一个多功能周期蛋白依赖激酶抑制剂，对细胞周期起负调控作用，被称为候选的抑癌基因，研究表明UPSC早期P27表达降低。3.7 HE4和YKL-40 HE(人附睾蛋白4)是一种新的血浆标记分子，具可溶性，是间皮瘤相关性肽类，卵巢癌早期的一种诊断工具。YKL-40(人类软骨糖蛋白)是一种分泌型糖蛋白，在子宫内膜癌组织高表达，在宫

10、颈腺癌中也表达较高。目前有报道HE4和YKL-40可能也参与UPSC的发生过程。3.8 C-myc 最早在1989年Boyd等曾在一种UPSC细胞系SPEC-1中观察到含有与癌基因C-myc扩增有关的双倍微小的染色体,推测与UPSC中有C-myc,最近发现在UPSC原发及转移灶内均有C-myc扩增，而其他内膜癌则无C-myc扩增。3.9 SNCG(Synuclein-r) r突触核蛋白(SNCG)，也称作乳腺癌相关基因，位于染色体10q23，在乳腺癌组织中高表达，与其高侵袭力、转移、耐药性相关。为证实该基因是否在UPSC的发生发展中也扮演重要角色，Jacqueline等14对SNCG对UPSC

11、的预后及耐药性作了相关研究，结果认为SNCG是一种新的生物学标记，在UPSC的高侵袭性，化疗耐药性等方面起着重要作用，是影响UPSC预后的一个标志。3.10 claudin-3 and claudin-4 Konecny等15发现claudin-3和claudin-4在UPSC中的表达远远高于其在透明细胞癌及普通内膜癌细胞的表达,表达水平与其高侵袭力有关，可作为一个诊断性的分子标记和靶向治疗的靶点。4 治疗及预后UPSC恶性程度高，早期发生远处转移，而转移程度与病理分期有关，目前对于肿瘤的治疗方案虽存在一定的差异，但已逐渐形成广泛的统一。根据病人的身体情况、病理分级、临床分期及发展趋势应采取综

12、合治疗及个体化治疗原则相结合的方法。以全面分期手术为首选，辅以辅助性治疗。全面分期手术可以切除肿瘤组织并指导病理分期，手术包括：全子宫切除，双附件切除，大网膜，盆腔腹主动脉旁淋巴结切除，腹水冲洗液细胞学检查，腹膜活检。辅助性治疗包括化学治疗及放射性治疗，很多文献中都将顺铂-紫杉醇作为化疗的首选药物，此外泰素的出现也为其治疗带来前景。对于手术分期IA患者，可考虑术后以顺铂-紫杉醇为基础的治疗方案，根据有无残留病灶，决定是否采取阴道短距离放射治疗16。多数文献报道用顺铂-紫杉醇能有效降低早期UPSC复发率11.2%,在此基础上放疗相比未放疗者复发率26.9%(P=0.021)，化疗-放疗特别是对于

13、IB、IC患者尤为明显，可延长生存时间。对于期患者，通常采取术后以顺铂-紫杉醇为基础化疗，给予阴道短距离照射，或者全腹盆腔照射治疗(WAPI)，放化疗联合治疗可降低复发率11%，较单纯放疗、化疗或无辅助治疗者，P=0.013，经综合治疗无1例复发，其5年生存率可高达86%17。腹膜内化疗也成为一种新的化疗方法，对13名AB期UPSC患者给与腹膜内注射顺铂，同时静脉给予阿霉素和环磷酰胺，3年生存率达24.1%,予静脉同时注入顺铂，阿霉素及环磷酰胺的患者生存率相当。腹膜内32P放射治疗和阴道近距离放射治疗一样，要求患者接受完全手术分期，最大范围切除癌灶，同时腹腔内残存病灶3mm，盆腔和主动脉旁淋巴

14、结被清扫且无转移，术后8周内行腹膜内32P治疗。阴道短距离放射，应用高剂量率，总剂量2100cGy，分成3部分，(每部分700cGy，深度为距阴道表面0.5cm)或应用低剂量率6500cGy分成12部分(作用于阴道表面)。Fakiris A.J等18对21例B期患者研究，2年总生存率、疾病专项生存率和无病生存率分别是89.2%、89.2%、79.7%。结果表明在充分的手术分期后腹膜内32P放射治疗和阴道近距离放射治疗作为UPSC的辅助治疗是可行的。对高分期及复发性UPSC，术后密切临床观察，继而化疗和全腹盆腔照射。目前临床上采用TC(紫杉醇+卡铂)代替TAP(阿霉素+顺铂+紫杉醇)治疗UPSC，对于高分期及复发性UPSC患者放射治疗不能降低复发率及提高生存率。UPSC的预后较差，化疗