高尿酸血症与心血管疾病关系的研究进展

1、高尿酸血症与心血管疾病关系的研究进展         【关键词】  高尿酸血症随着人民生活水平的提高及饮食结构的改变，高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)的患病率逐年上升。越来越多的研究表明，HUA可与高血压、胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症、糖耐量异常(IGT)等因素协同作用1，加重动脉硬化，促进心脑血管疾病的发生。由于HUA极常见，且常伴有多种危险因素或心血管病(CVD)，对如何处理缺乏共识。本文就近年来HUA与心血管疾病关系的研究进展做一介绍。1  尿酸代谢尿酸大多经肝尿酸盐氧化酶(

2、尿酸酶)分解形成尿囊素由尿中排出，人类尿酸为内源性嘌呤，经黄嘌呤氧化酶在肝、肠作用形成最终降解产物。外源性嘌呤亦为尿酸重要来源，人类尿酸库约有1.2g并迅速转化，其中2/3经尿排除。影响尿酸水平的因素很多，如嘌呤代谢和尿酸合成的酶活性，肾脏滤过及主动转运功能，药物(如长期服用利尿剂)，饮食结构(如酗酒、嘌呤类物质摄入过多)及全身性疾病(如高血压病、全身紫绀性心脏病、慢性阻塞性肺气肿)尿酸的生成增加或排泄不足可导致HUA血症。尿酸是人体嘌呤核苷酸分解代谢的终产物,黄嘌呤氧化酶是其分解代谢的限速酶。次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下最后生成尿酸并有氧自由基的产生。心肌组织缺血、缺氧,启动黄嘌呤氧化酶等

3、产生大量超氧阴离子自由基、羟自由基等氧自由基;因此,尿酸测定可间接反映氧自由基的水平。2  HUA的诊断标准正常参考值：男210420mol/L，女150370mol/L。以1980年全国正常人血尿酸调查均值，男420mol/L，女360mol/L为HUA。目前尚无统一标准，2000年调查成都人群7288例，血尿酸男性平均373.9mol/L，女性286.6mol/L，若以428mol/L为分割点，男19，女5，总计13有HUA。3  HUA的危险因素3.1  肥胖  肥胖常伴随HUA、2型糖尿病、血脂异常出现。有研究表明，肥胖是HUA及痛风的重要原因，

4、HUA与肥胖各项指标均呈正相关，降低体重及尿酸水平对防治心脑血管疾病可能有重要意义。3.2  高血压  高血压与HUA存在密切联系，但机制尚不确定。动物实验提示，大鼠轻度HUA可导致高血压和肾脏损害，其发生机制可能与同时伴随的肾素血管紧张素系统兴奋和神经型一氧化氮合成酶表达下调有关。原发性高血压人群中约30伴发HUA，Olivetti心脏研究提示，基础尿酸水平是高血压发病的最强的独立预报因子。HUA可能是高血压病患者发生动脉粥样硬化的独立危险因素。3.3  糖尿病  有调查表明，高血糖合并HUA多于50岁以后，血糖与HUA的相关性与高龄有关。血尿酸升高与

5、血糖升高之间并无直接因果关系，有学者认为，血尿酸有可能会沉积在胰岛B细胞，影响胰岛素分泌而引发糖尿病，但人工HUA动物模型并不证实这一点。痛风易患糖尿病的原因仍以遗传缺陷为基础，其他一些并存因素如肥胖、高脂血症及高血压、高热量饮食、饮酒等不良生活习惯均为促进糖代谢紊乱发生的相关因素。3.4  高脂血症  刘玲等研究发现血尿酸与甘油三酯、总胆固醇呈正相关。痛风患者高脂血症皆为原发性，非HUA所致的继发性血脂升高，因为急性HUA动物模型并不导致血脂紊乱。原发性HUA及痛风患者伴血脂代谢紊乱在合并肥胖、超重及糖尿病的患者尤为常见。3.5  代谢异常  代谢综合

6、征是一组代谢异常的临床综合征，随着人们的营养改善及寿命延长，其发病率日趋升高。流行病学资料发现，HUA是动脉硬化的重要危险因素，这一危险因素可能归咎与HUA和胰岛素抵抗综合征之间的密切联系。目前已不能将HUA作为完全独立的疾病来看待，HUA和糖尿病一样是危害人类健康的一种严重的代谢性疾病。4  HUA的发病机制迄今，至少有20个大规模实验，进行尿酸与心血管疾病关系的研究，其中多数支持HUA可以作为动脉硬化、心脑血管病的重要独立预测因素2，3。但是，HUA在高血压病、动脉硬化性心脑血管病发生发展过程中确切的病理机制尚不明了，实验研究提示有以下可能46:(1)HUA促进血小板活化、黏附，

7、尿酸盐晶体可使血小板快速释放ATP、ADP、5-HT，继以较慢释放全部内含物及启动血凝级联，促进血凝；(2)内皮功能障碍，Waring等报道，健康人输入尿酸可使血管舒张障碍，降低内皮NO释放；(3)促炎症作用，尿酸刺激单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)合成，并激活吞噬细胞。尿酸盐晶体可活化补体，刺激中性细胞释放蛋白酶及氧化剂；(4)促氧化作用，尿酸有抗氧化作用，但在某些情况如VitC水平低下时(常可见于中风)，可产生促氧化作用，导致预后不良。HUA可促进LDL氧化，增加脂质过氧化、氧自由基生成等；(5)平滑肌细胞增生，尿酸进入细胞后可激活特异的促细胞分裂活化蛋白激酶(Erkl/2)与环氧化酶2

8、(COX-2)，产生局部血栓烷，并诱导血小板形成生长因子等；(6)刺激RAS，诱导盐敏感。4.1  HUA与冠心病  冠心病是一种多因素致病性疾病，其发病与高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟及家族史等有极为密切的关系。近年发现血尿酸水平同冠心病发病率之间存在某些复杂的相关性，并同其他一些冠心病危险因子相关，如高血压、血脂异常及糖尿病等。血尿酸水平升高促进动脉硬化的机制尿酸可通过以下机制直接对动脉硬化形成和心血管疾病临床过程发挥效应：首先，升高的尿酸水平可促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化和脂质的过氧化；其次，升高的尿酸水平随氧自由基生成增加并参与炎症反应，后者在动脉硬化形成过程中起关

9、键作用；同时，升高的尿酸水平可促进血小板聚集，导致急性冠状动脉综合征患者冠状动脉内形成血栓。病理学证明，动脉硬化斑块中含有较多的尿酸结晶，它可与脂蛋白结合沉积于血管内膜引起血管炎症反应而促进血栓形成。血尿酸升高尚可刺激远曲肾小管钠的重吸收与增加肾血管阻力，激活肾素分泌而促进高血压的发生，加之其他一些并存因素如肥胖、高脂血症等，更易促进动脉粥样硬化的发生。总之，血尿酸在冠心病患者升高,且随着冠心病病变范围的扩大和病情的加重而逐渐增加,是反映冠心病患者病情严重程度的一个重要指标7,其作为冠心病的一个危险因子已逐渐被人们所接受,在治疗冠心病的同时应注意尿酸水平变化及药物对尿酸的干预。4.2 

10、; HUA与高血压  大量研究证明HUA与高血压发生、发展及患者心血管事件相关813。有学者认为血高UA水平可刺激肾素分泌，引起肾素血管紧张素系统(RAS)激活而导致高血压。高血压患者的血尿酸增高与血清乳酸水平升高、肾脏的尿酸清除率下降有关,高血压除引起大血管病变,同样造成微血管损害,这已通过高血压患者的肌肉、甲床和肾脏的毛细血管稀少获得证实。微血管病变导致组织缺氧,不仅使血乳酸水平增高致肾脏清除尿酸下降,而且使尿酸形成过程的底物如腺嘌呤、次黄嘌呤以及酶升高。肾脏微血管病变造成肾脏内缺血和肾损害,从而影响压力排钠机制导致盐依赖高血压,肾脏内缺血不仅损害血压调节机制,而且因局部组织缺氧

11、,通过乳酸的作用下降尿酸盐的清除,增加尿酸的形成。因此，血UA浓度升高是高血压患者肾脏受损的早期表现。4.3  HUA与心力衰竭  近年发现心力衰竭患者常伴HUA，慢性CHF常有内皮功能障碍及氧化应激增加，不同HUA水平与心力衰竭死亡有等级关系，尿酸较临床状态、运动功能与肾功等，可能更准确提供心力衰竭的预后信息14。慢性心力衰竭患者最大氧摄取量降低，且与心功能分级有关。心力衰竭越重，最大氧摄取量降低程度越明显，存在氧代谢受损，可直接导致组织缺血缺氧，使机体发生两类病理改变：(1)增加腺苷酸降解和尿酸过度生成。(2)增加氧自由基对组织损害。心力衰竭患者心脏收缩力减弱，顺应性降

12、低，心搏出量和心排血量下降均可使机体出现低氧血症。缺氧致无氧代谢增加，糖酵解增加，ATP的耗竭促使腺嘌呤降解为肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤和尿酸。(3)心力衰竭患者均应用硝酸甘油等药物，在扩张冠状动脉的同时扩张外周小静脉、小动脉，加重通气血流比例失调并加重低氧血症造成肾脏缺血、缺氧致肾血流量减少，肾小管酸性增高，可引起尿酸的排泄减少，导致HUA。总之，慢性心力衰竭患者血清尿酸水平明显升高，尿酸升高可能是心血管疾病危险程度的一个标志。         4.4  HUA与脑卒中  国内外大量临床资料证实，

13、HUA可能是急性脑梗死危险因子之一15，16，测定血尿酸含量有利于判断病情及评估预后。有研究发现急性脑血管病患者脑脊液脑脊液尿酸改变程度明显高于对照组，认为脑脊液尿酸改变可能反映脑血管病变时脑组织损伤的严重程度。由于心脑血管病的发病率仍在上升，因此，迫切需要在患这类疾病的人群中确定高度流行且易干预的新的危险因素，HUA可能是这样一种危险因素，对其基础和临床研究具有重要意义。5  小结血尿酸水平增高与高血压、冠心病等心血管疾病密切相关的事实已引起人们的普遍关注,而且血尿酸的检测方便易行,结果直观、可靠,便于临床普遍开展,因而具有重要的指导意义和应用价值。目前存在的主要问题是：如何取得对

14、HUA利弊的初步共识；如何合理界定合适尿酸范围；如何进一步确定尿酸在人体的作用；目前对HUA应如何处理；影响尿酸的心血管药物(如利尿剂、氯沙坦)对患者确切影响；降尿酸药物对心脑血管病有无效益等。参考文献1  Chu NF,Wang DJ,Lion SH,et al.Relationship between hyperuricemia and other cardiovascular disease risk factors among adult males in Taiwan.Eur J Epidemiol,2000,16(1):13.3  Niskanen LK,Laa

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